Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время активно разрабатываются различные аспекты экспериментальной психофармакологии и, в том числе, связанные с поиском оптимальных фармакологических средств, регулирующих агрессию и тревогу. С позиций нового, фармакоэтологического подхода проблема коррекции агрессивного и тревожного поведения изучается на основе принципиально новых методов оценки изменений внутривидового поведения. В последние годы в результате таких"исследований получены новые данные об антиагрессивном, анксиолиткческом действии и влиянии на структуру внутривидовых взаимодействий опиатов, производных ГАМК и-бензодиазепинов (Вальдман А.В., Александровский Ю.А., 1987; Пошивалов В.П., 1986; Benton В., 19В5; Brain P. et al., 1985; Tonoue Т. et а., 1987).
Известно, что каидый вид агрессивного и тревожного поведения имеет собственные механизмы запуска и контроля, отличающиеся у животных с разным гормональным состоянием ( Albert d. et al., 1987; Fraile I. et al., 1987; Miozek K., DeBold J., 1983). Особый гормональный фон периода лактации существенно отличает материнскую агрессию от других видов 'агрессивного поведения. Однако фармакоэтология агрессии и тревоги лактирующих животных до настоящего времени практически не исследована. Чрезвычайную важность представляет также комплексное изучение взаимодействий мать-детеныш. С позиций этого подхода при изучении изменений материнской агрессии, тревоги существенной является оценка влияния нейротропных средств на поведение детенышей и, в частности, прогнозирование просоциабельных эффектов препаратов. Однако такие эффекты некоторых нейротропных средств исследованы преимущественно у половозрелых ЯИВОЇ-ных (Пошивалов В.П., 1986; Panksepp j., 1986). Поэтому разработка этологических моделей агрессии и тревоги лактирующих крыс и. общительности их детенышей, а также изучение антиагрессивных, анксиолитических свойств опиатов, ГАМК-производ-ных, бензодиазепинов у лактирующих крыс и их прососиабельных свойств у детенышей является весьма актуальной.
Другой весьма важной проблемой современной психофармакологии является исследование поведения детенышей в условиях
пре- и постнатального воздействия фармакологических средств. Однако данные по этому вопросу появились лишь в последние годы, они весьма фрагментарны и ограничены исследованием изменения ТОЛЬКО ИНДИВИДУаЛЬНОГО ПОВедеНИЯ ( Leonard в., 1983;
Vorhees с,, 1987). Несомненно, что для дальнейшей разработки этого направления, необходимо применение этологических методов изучения последствий фармакологических воздействий на самок-матерей для внутривидового поведения детенышей.
Настоящее исследование является частью комплексных научно-исследовательских работ I ЛШ им. акад. Й.П.Павлова и Ленинградского педиатрического медицинского института (J5 гос. регистрации 01.85.0083585) и выполнено в рамках Всесоюзной программы ^Разработать и внедрить методы профилактики, лечения и реабилитации больных психическими заболеваниями" Госкомитета по науке и технике СССР.
Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение влияния ГАМК-производных, бенэодиазепинов и опиатов на агрессию, тревогу, общительность лактируюцих самок и общительность детенышей. В связи с этим были поставлены следующие за-г. дачи:
-
Разработать методики этологического изучения агрессии и тревоги лактирующих крыс. Разработать методы анализа внутривидового поведения детенышей.
-
Изучить антиагрессивные и анксиолитические свойства опиатов и опиоидов у лактирующих самок и исследовать влияние препаратов на общительность детенышей.
-
Изучить влияние ШЖ-производных и бензодиазешшов на' агрессию, тревог;' лактирующих самок и общительность детенышей.
-
Изучить влияние морфина, фенибута, ЛГПИ-ІІ5, вводимых самкам-матерям, на поведение потомства.
Положения, выносимые на зашиту
-
Разработанные компьютерные методы оценки"агрессии, тревоги лактирующих самок и общительности детенышей позволяют выявить этологические профили действия веществ, не выявляемые на других моделях.
-
Этологическая характеристика поведения агрессивных и тревожных лактирующих самок отличается от таковой самцов тем,
что включает показатели материнской заботы о детенышах. Зтоло-гическая характеристика игровой активности различна у крысят-самцов и крысят-самок.
-
Нарушения ассоциации элементов агрессивного поведения, отображаемые на графах и дендрограшах, являются отологическими маркерами антиагрвссивного действия веществ. Критериями ан-ксиолитическкх свойств препаратов служат изменения гиперреак-тивности лактирушцих самок. Показателями просоциабельных свойств веществ у детенышей является облегчение игровой активности.
-
Опиаты различаются по выраженности и избирательности антиагрессивного действия и способности изменять стратегию поведения лактирующкх самок в условиях внутривидового конфликта
и противоположно действуют на их тревожное поведение. Просоциа-бельный эффект, оказываемый мю-агонисташ, отличается у детенышей разного пола.
-
ГАМКд-агонист мусцимол и IAMKg-агонист фвішбут с разной селективностью подавляют материнскую агрессию. Анксиолитическое действие ГАМКд- и ГА!Жг-агонистов сопровождается в разной степени выраженным облегчением материнского поведения. Новые ГАМК-производные различаются по селективности антиагрессивного действия, способности активировать общительность с самцом, материнское поведение, а также по эффективности антитревожного действия. У детенышей в отличие от половозрелых животных ГАМК-про-изводные подавляют общительность.
-
Морфин, фенибут, ЖЇШ-ІІ5, вводимые самкам-матерям, изменяют поведение потомства и нарушают разные этапы игровой активности детенышей.
Научная новизна. Впервые разработана отологическая модель тревожного поведения лактирушцих самок и проведен компьютерный отологический анализ агрессивного и тревожного их поведения и общительности детенышей. Разработаны этологические маркеры антиагрессивных, анксиолитических и просоциабельных свойств веществ. Впервые показано изменение агрессии, тревоги лакткрув-щих крыс, игровой активности детенышей под влиянием ГАШ-по-зитивных средств. Выявлено селективное антиагрессивкое действие мусцимола, флуцразина, морфина и облегчеіше материнской
_ 4 -
заботы под влиянием мусщшола, фенибута, диазепама. Впервые разработаны этологические модели и критерии оценки последствий введения препаратов самкам-матерям для поведения детенышей. Показаны нарушения в -поведении детенышей, подвергавшихся действию морфина, фенибута, ЛПШ-ІІ5 в вре- и постнаталышй период.
Научно-практическое значение работы. Модели материнской агрессии и тревоги могут быть использованы для углубленного изучения антиагрессивных, анкснолитичесглх свойств веществ и их способности нормализовать внутривидовую общительность. Модель игрового поведения детенышей необходимо использовать для оценки просоциабельных свойств веществ на одном из этапов онтогенеза. Предлагаемые маркеры антиагрессивных, анксиолитичес-ких, просоциабельных свойств веществ повышают точность данных при углубленном скрининге психотропных средств. Выявлена роль опиатных и ГАІЖ-ергических систем в регуляции агреоски, тревоги, общительности лахтирующих крыс и установлены антиагрессивные и анксиолитическке свойства новых ГАМК-производных и опиатов. Разработанные методы идентификации нарушений в поведении детенышей, подвергавшихся действию препаратов в пра- и постна-тальный период, могут быть использованы для определения функциональных изменений в ЦНС, что открывает возможности для выявления психотропных средств с потенциальной способностью нарушать поведение потомства.
Реализация результатов псолеяовантгя. Методы изучения агрессии лавирующих самок и игрового поведения детенышей внедрены в практику исследовательской работы в ЛШ.Ш и в научно-исследовательскую работу отдела фармакологии I ЛМИ (рацпредложение J5 1231, й 1232, Й 1233). Материалы диссертации внедрены в преподавание разделов „Психотропные средства" и „Средства, влияющие на центральную нервную систему" на кафедре фармакологии І ЛМИ, а такае в лекционный курс „Биология развития" на кафедре биологии ЛПМИ.
Апробация работы. Материалы исследований доложены на ІУ и У съездах Всесоюзного териологического общества (Москва, 1986, 1990), Л Всесоюзном съезде Фармакологов чФармакология и научно-технический прогресс" (Ташкент, 1288), Всесоюзной
конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология болеутоляющих средстз" (Ленинград, 1986), Всесоюзном симпозиуме «Химия, фармакология и клиника нейролептиков" (Тарту, 1986), ЛІ Съезде Международного общества по изучению агрессии (КОМ) (Чикаго, США, 1986), Всесоюзном совещаіши „Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 1988), Заседаниях общества физиологов и фармакологов (Ленинград, 1987, 1988), Заседании проблемной комиссии Ш1И'(Ленинград, 1987), совместных заседаниях отдела и кафедры фармакологии I Л?,М (1985-1990).
По результатам исследования опубликовано II работ.
Объем работы. Диссертация изложена на '-^ страницах машинописного текста, состоит из введения, Л глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Работа проиллюстрирована 30 рисунками, 40 таблицами. Список цитируемой литературы включает 241 работ, из них 22 отечественных и 219 зарубеглых авторов.
