Введение к работе
Актуальность темы. Профилактика и лечение острой ишемии почек является актуальной проблемой. Ишемия почек наблюдается при многих патологических состояниях. Полное или частичное внклп-чение кровотока может быть и в хирургической практике при операциях на аорте, на почечных сосудах, во время трансплантации почки, когда острая тотальная ишемия органа возникает после удаления его у донора и переноса реципиенту и оказывает существенное влияние на результаты и исход трансплантации.Ииемия почек возникает при массивном гемолизе эритроцитов, при синдроме длительного раздавливания мышц, при обширных ожогах, при септических, аллергических и иммунологических реакциях С Лебедев А.А., Дубищев ft. В. ,1976; Струков А.П.. Серов В.В., 1985). В свете вышеизложенного становится очевидной необходимость разработки эффективных методов, препятствующих повреждению почек при нарушении почечной гемодинамики. В последнее время в клинической практике для купирования посгишемической острой почечной недостаточности стали широко применяться диуретики. Лаборатория Самарского медицинского института им. Л.И. Ульянова одной из первых в стране стала заниматься проблемой зачиты почек при ипгемическом поражении. В результате длительной экспериментальной работы были, изучены возмохнмс механизмы профилактического действия диуретических препаратов. Однако, некоторые вопросы, связанные с выяснением всех аспектов проти-воиаемического лечебного действия диуретиков, остаются пока еще не выясненными.
Одним из направлений, по которому ведется изучение механизма защитного действия диуретических средств, является выявление их эффектов на биохимические процессы в почках. Фуросекид относится к группе диуретиков, вызывающих максимальный диурез (Лебедев А.Д., 1984). Изучению его клеточных и молекулярных механизмов действия посвящено много работ. Интерес к этому препарату обусловлен тем, что до настоящего времени фуросекид остается одним из самых эффективных диуретических средств, иироко применяющихся в клинике. В частности, исследование влияния препарата на лизосомы и их ферменты может привести к вн-
явлению "мишеней" для лекарственного воздействия, а изучение воздействия фуросеиида на процессы переписного окисления липи-дов позволит более обоснованно назначать его при патологических состояниях, связанных с активацией свободнорадикального окисления.
В качестве показателей для оценки степени и характера оказываемого препаратом влияния на процессы свободнорадикального окисления мы использовали характеристики "медленной вспышки" железоиндуцированной хемилюминисценции (Владимиров В.А.,Арчаков А.И., 1972; Владимиров Ю.А. и соавт., 1981) и динамику накопления вторичного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида. Из литературы известно, что практически во всех случаях изменение содержания МДА коррелирует с кинетикой образования перекисей липидов и поглощением кислорода (Панкин В.З, и соавт,, 1975; Козлов Ю,П, и соавт,, 1983), Углубленное изучение механизма защитного действия фуросеиида при ишемическом повреждении почек является весьма актуальным, поскольку эффекты препаратов на процессы перекисного окисления липидов не просто отражаются на их терапевтических и токсических эффектах, но и могут служить основой фармакологического действия лекарственных средств при тех или иных патологических процессах. Способность же фармакологических препаратов оказывать влияние на стабильность мембран и активность ферментов лизосом приобретает очень важное значение в свете представлений о резко повреждающем действии на клетку лизосомальных гидролаз, лабилизация и выход которых в цитозоль наблюдается при иіемическом повреждении.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось исследование некоторых возможных механизмов противоишеми-ческого действия фуросеиида, а именно, возможность влияния его на стабильность лизосомальной мембраны и на процессы перекисного окисления липидов при острой ишемии почек. Для достижения этой цели решались следующие задачи;
1. Изучался эффект фуросеиида на лизосомальнуи мембрану в условиях ивеиического поражения почек в опытах in vivo;
-
Исследовалось влияние фуросемида на температурную чувствительность лизосомальных мембран почечной ткани крнс, при этом определялась свободная и общая активность лизосомальных ферментов;
-
Определялась принципиальная возможность влияния Фуросемида на процесс перекисного окисления липидов в модельных экспериментах;
-
Изучался эффект препарата на протекание свободноради-кальных процессов при острой иаемии почки.
Научная новизна. Изучение эффектов Фуросемида на процессы перекисного окисления липидов, а также исследование препарата на наличие у него лизосокотропных свойств позволило дополнить новыми сведениями уае имеющуюся концепции механизма защитного действия фуросемида при экспериментальной острой почечной недостаточности (Лебедев A.ft., Дубищев ft.В., 1985). Впервые было изучено влияние Фуросемида на степень сохранности лизосомаль-них мембран при инемии почек, что определялось по соотнозению свободной и общей активности маркерных ферментов лизосом. Была обнаружена способность препарата вызывать, снижение исходной активности кислой фосфатази и р -галактозидазы. а также оказывать стабилизирующее влияние на почечные лизосомы в процессе члг.чвпй ишемии. Последнее выражалось п сохранении активности кислой фосфатазы практически на исходной уровне и снижении по отношению к контролю абсолютних значений свободной активности б-галактозидазы через час после переаатия почечной ножки. 8 настоящей работе впервые показана способность фуросемида снижать относительное увеличение как свободной, так и общей активности кислой фосфатазы в течение первого часа при постановке теста температурной чувствительности лизосомальных мембран. Получены приоритетные данные по изучению влияния фуросемида на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах, которые позволяют заключить,, что препарат может угнетать яеле-зоиндуцированную хемилюминисценцию, вызванную усилением ПО/І в биологических мембранах. Впервые показана способность фуросемида ингибировать ПОЛ в условиях тотальной ишемии почки in vitro, а такяе обнаружено нивелирование этого эффекта при и«е-
иии в условиях целого организма.
Научно-практическая значимость. В результате выполненных исследований уточнены и дополнены новыми сведениями отдельные стороны механизма профилактического действия фуросемида при ишемическом поракении почек. Так, изучение влияния диуретика на активность лизосоыальных ферментов в процессе ииемии позволило сделать закличение о способности фуросемида стабилизировать мембрану лизосом. Полученные данные о влиянии препарата на процессы перекисного окисления при ишемическом воздействии свидетельствуют о возмоеноы ингибировании фуросемидом сво-боднорадикального окисления, усиливающегося при воздействии на почку ишемического фактора.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в педагогический процесс и используются на кафедре фармакологии Самарского медицинского института при изучении раздела "Мочегонные средства".
Апробация работы. Материалы исследования были долонены на третьей Всероссийской" научной конференции по фармакологии почек (Барнаул, І990), на второй Всесоюзной конференции по фармакологической коррекции гипоксических состояний. По теме диссертации опубликовано 4 работы в центральной печати.
Структура диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов; введение, обзор литературы, описание методов исследования, данные собственных исследований, обсуждение результатов, выводы. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, II рисунками. Список литературы включает 94 источника отечественной и 84 источника зарубеяной литературы.
Работа выполнена по плану НИР Самарского медицинского института в рамках проблемы '"Механизм действия диуретиков и поиск новых диуретических средств", номер госрегистрации 01.91.0044907.
![Влияние растительных сборов с противовоспалительной активностью на процессы свободно-радикального окисления [Электронный ресурс]](/i/i/4506/196564.png "Влияние растительных сборов с противовоспалительной активностью на процессы свободно-радикального окисления [Электронный ресурс] Замятина Светлана Владимировна")
![Влияние гепатопротекторов и регуляторов энергетического обмена на биоэнергетику головного мозга при нарушении [В]-окисления жирных кислот](/i/i/4422/313245.png "Влияние гепатопротекторов и регуляторов энергетического обмена на биоэнергетику головного мозга при нарушении [В]-окисления жирных кислот Слепичев Владимир Анатольевич")