Введение к работе
Актуальность темы. Поиск и создание местноанестезирующих лекарствен-IX средств является одной из важнейших задач современной фармакологии І.Д.Машковский, 2000; Morgan, Maged, 1998), которая продиктована прежде гго необходимостью более совершенной медикаментозной коррекции болево-синдрома в клинических условиях (И.В.Марусов, В.Е.Иванов, 1998; Howells et ,2000; Gupta etal., 2000).
Известно, что местные анестетики - дикаин. новокаин, тримекаин и другие -ігут вызывать побочные явления, а иногда проявлять и недостаточную обез-ливающую активность (С.Ф.Грицук, 1998; Grouls et al.,1992; Tanhehco et al., 00). Согласно работам В.В.Пономарева (1998), Г.Д.Дмитренко (1999), Б.В.Рыкова (1999), Л.В.Ерохиной (2000), производные имидазобензимидазола спо-бны оказывать высокую местнообезболивающую активность при терминаль-м, инфильтрационном, проводниковом и эпидуральном методах анестезии.
Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным провести ис-:дования местноанестезирующих свойств имеющихся в нашем распоряжении оизводных имидазобензимидазола, что и предопределило выполнение на-зящей работы.
Диссертационная работа выполнялась в соответствии с Всероссийской це-зой комплексной программой «Изыскание и изучение механизмов действия леутоляющих средств» (шифр 01.85.0083588), являясь фрагментом комплекс-й научной темы «Поиск и изучение кардио-, нейро и дерматотропных веществ їди производных ГАМК, янтарной кислоты и гетероциклических соединений» > гос. регистрации 1920016063) кафедры фармакологии Кубанской государст-шой медицинской академии (КГМА).
Цель работы. Выявить местнообезболивающие свойства новых производ-х имидазобензимидазола и сравнить их с таковыми эталонных препаратов алогичного типа действия, разработать научно-практические рекомендации.
Основные задачи исследования. В соответствии с заданной целью преду-атривалось решение следующих задач:
-
Провести сравнительные исследования местноанестезирующих свойств /х новых производных имидазобензимидазола с лабораторными шифрами I и и отобрать вещество, обладающее наибольшей анестезирующей активностью іизкой токсичностью.
-
Изучить местнообезболивающие свойства наиболее активного вещества при различных видах анестезии (терминальной, инфильтрационной, провод-ковой и эпидуральной); сравнить его анестезирующую активность с анало-)ным действием дикаина. новокаина, лидокаина, рихлокаина и маркаина.
-
Исследовать влияние I на трансмембранные ионные токи изолированных фонов.
-
Изучить (в широком диапазоне доз и концентраций) возможное раздра-ющее (или повреждающее) действие I на ткани, а также острую токсичность і при различных путях введения.
-
Исследовать возможное пролонгирование местноанестезирующего дей-ия I адреналина гидрохлоридом и влияние стерилизации и длительного хра-іия на обезболивающую активность I.
-
Изучить влияние I на тонус изолированных сосудов, ЭКГ-показатели, фа-
зовый коронарный кровоток, сократительную деятельность сердца, кардної модинамику и вегетативную иннервацию.
Научная новизна. Впервые исследованы местнообезболивающие свойст новых производных имидазобензимидазола I {дигидрохлорид 1-(2-изопропи аминоэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола} и II {дигидрохлорид 1-( трет-бутиламиноэтил)-2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола}.
Показано, что I и в меньшей мере II обладают выраженным местноанест зирующим действием при терминальном (кролики), инфильтрационш (морские свинки, кролики) и, особенно, проводниковом (мыши, крысы, крол ки) и эпидуральном (кролики) методах обезболивания; по анестезирующей а тивности превосходят новокаин, лидокаин и рихлокаин, близки к маркаину, с нако уступают (при терминальной анестезии) дикаину; по широте терапевта ского действия (ШТД) в условиях терминального обезболивания более значим чем лидокаин, однако менее предпочтительны по сравнению с рихлокаином дикаином, при инфильтрационной анестезии (в опытах на морских свинке близки к лидокаину и уступают рихлокаину.
Установлено, что механизм местноанестезирующего действия I связан блокадой натриевых, кальциевых и калиевых трансмембранных ионных токов
Соединение I способно проявлять выраженное антиаритмическое действиі условиях аконитиновой и адреналиновой моделей нарушений ритма сердд превосходя по активности и ШТД новокаинамид, лидокаин, аймалин и финс тин.
Научно-практическая ценность. По материалам исследований местноаі стезирующих свойств І в Российское агентство по патентам и товарным знак: подана (совместно с НИИ физической и органической химии Ростовского го< дарственного университета и Волгоградской государственной медицинской аъ демией) заявка № 2000106548/14(006840) на выдачу патента, по которой полу1 но положительное решение от 10.07.2000 г.
Анализ собственных исследований и литературных данных (относитель зависимости структура-действие производных имидазобензимидазола) позвол рекомендовать химикам НИИ физической и органической химии Ростовско государственного университета пути направленного поиска (синтеза) новых n стноанестезирующих средств среди данного класса веществ. Это послужило с нованием к синтезу соединений с лабораторными шифрами РУ-717 {лип-рохлорид 2-трет-бутил-1 (3-диэтиламинопропил)имидазо[ 1,2-а]бензимидазола] РУ-1104 (дигидрохлорид 2-трет-бутил-1(3-циклогексиламинопропил)имщ зо[1,2-а]бензимидазола), проявивших высокую обезболивающую активность условиях инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестез [поданы заявки № 2000106545/04(006837) и 2000106546/04(006835) на выдачу г тентов, по которым получены положительные решения от 10.07 и 11.07.2000 г/
Результаты исследований местноанестезирующих свойств І обосновьіваї целесообразность его дальнейшего доклинического изучения (в частности хр нической токсичности) для представления в Фармакологический государствЕ ный комитет МЗ РФ с целью получения разрешения на клинические испытаниз качестве лекарственного средства, предназначенного для инфильтрационной особенно, проводниковой и спинномозговой анестезии.
Данные о местноанестезирующих свойствах I включены в программу о
пия студентов на кафедрах фармакологии Кубанской и Волгоградской госу-рственных медицинских академий.
Основные положения, выносимые на защиту.
Вещества I и II обладают выраженной местноанестезирующей активностью 'словиях терминального, инфильтрационного и в большей мере проводнико-го и эпидурального методов обезболивания.
Соединение I не оказывает существенного отрицательного влияния на сер-чно-сосудистую систему и вегетативную иннервацию, проявляет высокую ан-аритмическую активность при нарушениях ритма сердца, индуцированных онитином и адреналином.
Местнообезболивающая и, по-видимому, антиаритмическая активность I жет быть связана с блокирующим влиянием его на натриевые, кальциевые и лиевые трансмембранные ионные токи.
Апробация работы. Материалы и положения диссертации доложены и об-«дены на расширенных заседаниях (12.09. и 03.10.2000 г.) Краснодарского аевого отделения Российского научного общества фармакологов с приглаше-ем представителей кафедр патологической физиологии, клинической фарма-логии, общей хирургии, хирургии педиатрического и стоматологического фа-гаьтетов, хирургической стоматологии, ортопедической стоматологии, воен-й и экстремальной медицины КГМА.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 работы.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 227 страницах компь-ерного текста и состоит из введения (5 стр.), обзора литературы (33 стр.), опи-іия материалов и методов исследований (12 стр.), 2-х глав с изложением про-іенньїх исследований (64 стр.), обсуждения результатов исследования (5 стр.), водов (4 стр.), научно-практических рекомендаций (1 стр.), списка литерату-: (20 стр.) и приложений (79 стр.).
