Введение к работе
Актуальность проблемы.В поелодано годы достигнуты определенные успехи в области медикаментозного обезболивания. Благодаря интенсивному изучению нейрофизиологических и нейрохимических мохашізмов опиоидергическоа регуляции боли созданы апалгетики нового поколения, обладающие смешанным агопист-антагонистичоским влиянием на статные рецепторы и вследствие этого незначительно угнетающие дыхание. D то га время, и для этих препаратов характерны другие основные негативные эффекты опиатов и опиоидов - высокий наркогенпыя потепциал и отсутствие вогетонормализующего действия при болевых синдромах. к сожалению, эти нежелательные эффекты предо пре де лены фундаментальными механизмами действия опиатных аналготиков, в частности, их рецепторной госелективностьга (Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., 1987; A. Prey. 1937).
Недостатки опиатноа аналгезии и трудности, стоящие на пути их преодоления, требуют поиска альтернативных нойромедиаторных механизмов регуляции болевой чувствительности и лекарственных пролзратов, воздействующие па эта механизмы. Исследование полинеарохимизма боли позволило выявить неоплатные механизмы болевой регуляции. Так, изучение ГЛМК-ергичоских процессов в ЩЮ показало, ' что они принимают участие в регуляции болевой увствительности (Андреев B.B.,I990;De Feudis D., 1933), а ГАМК-позитивяые соединения нашли применение в клинике в качестве компонентов медикаментозной аналгезии, дополняющих действие наркотических аналгетиков. Клинико-эксгорикэнтальными исследованиями последних лет установлено, что в регуляции болевой чувствительности -важную роль играют адренергичеекке нойромедиаторные процессы, и адренопозитивныо средства могут рассматриваться в качестве нового класса неоплатных аналгетиков, лишенных основных недостатков опиатов и опиоидов. Доказано, что клофелин и его аналога проявляют выраженный болеутоляющий эффект, не обладают наркогоншетью и одновременно оказывают вегетонормализующее действие.(Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., 1886; 1990; Кузнецова О.Ю., 1990; Осипова Н.А., 1989; Страшнов В.И. С соавт., 1989; C.Bonnot ot al.e 1990; P.Uaze, 1991).
Несмотря на длительную история изучения серотонинергичоской системы, ее роль в формировании боли и аналгезии все оше недостаточно определена. Использованиэ серотонина и неселективных антагонистов серотониновых рецепторов показало, что состояние
серотонинергической нейромедиаторной системы является важным компонентом регуляции болевой чувствительности и болеутоляющего действия опиатных аналгетиков. Данные исследований последних лет, свидетельствующие о морфофункциональной гетерогенности рецепторов серотонина(В1 Mestikawy et ai.. 1991; A.Frazer et al.„ 1990), ставит вопрос о степени и селективности участия различных типов рецепторов в механизмах регуляции боли. Практичесіси неизученной остается проблема серотонинергической регуляции артериального давления и его прессорных сдвигов в условиях болевого воздействия. Подход к решению этих вопросов стал возможным только в последние годы благодаря созданию селективных агонистов и антагонистов подтипов и изорецепторов серотонина..
Работа выполнена по Государственной научно-технической программе "Борьба с наиболее распространенными болезнями" (направление "Фундаментальные и прикладные программы создания лекарственных средств").
Цель исследования: Изучить болеутоляющее действие селективных агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов и их влияние на ноцицептивше реакции артериального давления.
Основные задачи исследования:
I.Изучить изменения болевой чувствительности под влиянием агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов при их внутривенном, внутрижелудочковом и интратекальном введении.
-
Изучить влияние селективных агонистов и антагонистов серотониовых рецепторов при разных способах введения на артериальное давленда и его сдвиги . вызванные ноцицептивным воздействием.
-
Изучить влияние селективных агонистов и антагонистов серотонина на болевую чувствительность и ноцицэптивные реакции артериального давления в условиях акгавации "аналгетических" систем мозга.
Научная новизна: Экспериментально показано, что серотонин при разных путях введения обладает отчетливой аналгетической активностью в тестах боли различной природы и увеличивает прессорные ноцицептивные реакции артериального давления. Установлено, что селективные агонисты От, С2 и С3 рецепторов снижают болевую чувствительность при разных способах .введения и их эффект устраняется серотонинолитиками и налоксоном.Впервые показано, что селективные агонисты CjA рецепторов (8-ОН-ДРАТ и 5-Мо-ОДМТ) одновременно с болеутоляющим действием оказывают
гипотензивный эффект и ослабляют ноцицоптивныо сдвиги артериального давлзния, а агонист С, рецепторов (квипазин), снижая боловую чувствительность, усиливают проссорные реакции арториалыгого давлзния при боли. Соротонин и селективные агонисты серотошшовых роцрпторов усиливают иорфиповую аналгезію и потенцируют аналгетичоския эффект, вызванпьш стимуляцией околоводопроводного сорого вощоства.а селективны антагонисты, напротив, их ослабляют.
Научно-практическое значенио работы: Проведенное исследование болеутоляющей активности серотоншпозитивных средств при разных способах введония в тестах боли различного гоноза выявило роль различных типов соротошшовых рецепторов в регуляции болевой чувствительности па разных уровнях ЩС. Показано, что рецепторныо механизмы регуляции ' болевой чувствительности и ноцицептивных реакция артериального давления разобщены,и опосредуются.соротониновыми рецепторами разного типа. Получены' данные, позволяющие экспериментально обосновать возможность поиска новых неоплатных аналгетиков из группы серотонинпозитивных средств. На основании нейрофармаколопгюского анализа показана перспективность дальнейшего углубленного исследования соротонинергических механизмов регуляции гемодинамики при боли с целью изыскания новых болеутоляющих неоплатных средств с вегетокорригирующими свойствами. Положения, выносимые на защиту:
1. В регуляции болевой чувствительности на сегментарном
уровне ЦНС ведущая роль принадлежит C-j-д рецепторам, а на
сулрасегментарном уровне - CU рецепторам.
2. Регуляция сдвигов артериального давления при боли
опосредуется разными типами серотошшовых рецепторов. С1А
рецепторы реализуют торможение прессорных ноцицэптивных реакций
артериального давления, рецепторы С2 типа опосредуют их усиление.
3. Серотонинергичоскиэ механизмы регуляции болевой
чувствительности тесно связаны с опиоидоргическими
механизмами. Блокада опиатных рецепторов приводит к ослаблении
болеутоляющего эффекта агонистов серотонина. Активация
серотониновых рецепторов, преимущественно С2 типа, усиливает
аналгетическое действие морфина.
4. В условиях стимуляции околоводопроводного серого
вещества сохраняется рецепторная разобщенность
серотонипергической регуляции болевой чувствительности и
- 4 -нощцептивных реакций артериального давления. Реализация результатов исследования: Данные о функциональной неоднозначности 5 ЙС^ рецепторов ЦНС в регуляции болевой чувствительности и ноцицептивных реакций артериального давления внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии и отдела фармакологии НИЦ СШМИ им.акад. И.П.Павлова. Метода анализа серотониновых механизмов боли и аналгезии внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии Карагандинского государственного медицинского института (Казахстан). Данные о рзцепторной организации регуляции ноцицептивных реакций артериального давления внедрены в научно-исследовательскую работу НИИ кардиологии МЗ РФ (Санкт-Петербург).
Апробация работы: Основные положения работы доложены на Всесоюзных конференциях с международным участием "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых болеутоляющих средств" (1991) и "Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий" (1992); 1-ое Российской Ассоциации по изучению боли "Патофизиология и фармакология боли" (1993)? VII Всемирном конгрессе по боли (Париж, 1993); конференции молодых ученых Санкт-Петербурга (1992); заседаниях Санкт-Петербургского общества фармакологов (I99I.I993); заседаниях проблемной комиссии СПМИ им.И.П.Павлова "Фармакология гомеостаза"(1991,1992,1993).
Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Материал изложен на 183 страницах, содержит II таблиц и 17 рисунков. Список цитируемой литературы включает 158 работ, в том числе 39 отечественных и Ц9 иностранных авторов.
