Поиск новых потенциальных противотромботических средств на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями [Электронный ресурс] Бочарникова Наталья Владимировна

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Бочарникова Наталья Владимировна. Поиск новых потенциальных противотромботических средств на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями [Электронный ресурс] : Диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.25

Введение к работе

Актуальность проблемы. Тромбоэмболия, ишемия и инфаркт миокарда - наиболее распространенные виды заболеваний, в значительной степени определяющие качество и продолжительность жизни людей. Они явжются естественным исходом большинства заболеваний кровеносных сосудов - от атеросклероза и множества диспластических и иммунных патологий, до генетически обусловленных обменных вазопатий и дисфункций системы гемостаза, в том числе ангиодисплазий (З.С.Баркаган 2000). Особое место среди сосудистой патологии занимают диабетические поражения сосудов, явжющиеся ведущей причиной смертности у больных сахарным диабетом типа 2 (Е.И.Соколов, соавт.,1997; М.И.Балаболкин, 1998; АХДавыдов, 2000; FerranimE.,1997).

Сахарный диабет (СД) рассматривается как группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, обусловленной абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, сочетающихся со специфическими микро- и макрососудистыми осложнениями, нейропатиями и другими патологическими изменениями в различных органах и тканях. Дж СД характерны нарушения обмена углеводов, жиров и белков (МИ. Балаболкин и др.,2002; Reaven G.M.,1998). В последние годы существенно пополнились знания о гемокоагужционных и реологических изменениях сердечно-сосудистой системы при СД типа 2. Наряду с нарушениями функции эндотелия сосудов, тромбоцитов, изменениями активности свертывания крови, активацией свободно-радикальных процессов в организме и снижением антиоксидантной активности, выявлено большое число еще недавно совершенно неизвестных факторов высокого риска тромбообразования (гипергомоцистеинемия,

дефицит оксида азота и др.ХБалуда MB.,1996; З.С.Баркаган, 2000; АльтшулерМ.Ю.,2002).

Известно, что значительную роль в развитии сосудистых осложнений у больных СД типа 2 играет повышенная активность тромбоцитов, которые являются связующим звеном между сосудистым и коагуляционным компонентами гемостаза (Балаболкин М.И.1996; Бышевский А.Ш.,1996; Sowers J.R. et al.,2003). Таким образом, для успепшой ликвидации тромботических и ишемических осложнений при СД типа 2 необходимо лекарственное воздействие, направленное на устранение не только гипергликемии и гиперлипидемии, но и повышенной агрегационной активности тромбоцитов.

Такое воздействие способны оказать производные бензимидазола, которые, как известно, являются селективными ингибиторами тромбок-сансинтетазы (TXSyn) и тем самым, угнетают образование мощного эндогенного фактора тромбообразования - тромбоксана А, (ТХА,) (А.Г.Муляр,1995).

Исходя из вышеизложенного, поиск новых лекарственных препаратов среди данного класса химических веществ представляется важнейшей задачей.

Работа выполнена в соответствии с НИР ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет»

федерального агентства по Здравоохранению и Социальному развитию (№ Госрегистрации 01200100390).

Дель исследования.

Изучение новых производных имидазо- и пиримидо[1,2,о]-бенз-имидазолов с последующим отбором наиболее активного и малотоксичного потенциального антиагреганта для лечения сердечно-сосудистой патологии при СД типа 2.

Задачи исследовании.

1. Оценить степень метаболических нарушений у пациентов
контрольной группы и больных, страдающих СД типа 2 в сочетании с
ИБС и у больных СД типа 2 без ИБС (основные группы).

2. Исследовать влияние новых имидазо- и пиримвдо[1,2,а]-бенз-
имидазолов на индуцированную агрегацию тромбоцитов в условиях in
vitro (кровь пациентов из контрольной группы и больных из основных
групп).

Выявить вещества, наиболее эффективно подавляющие агрегацию тромбоцитов и исследовать антиагрегационный эффект отобранных соединений в условиях in vivo (опыты на животных).
Оценить влияние потенциального лекарственного препарата на способность нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода («дыхательный взрыв») и изменение уровня свободного кальция [Ca²⁺]i в цитоплазме форменных элементов крови больных с метаболическими нарушениями (в условиях in vitro).
Определить острую токсичность перспективного противотромбо-тического средства

Научная новизна.

В представленной работе впервые исследована противотромботи-ческая активность новых имидазо- и пиримвдо[1,2,а]-бевэимидазолов. Отобрано перспективное соединение РУ-673 с выраженной способностью угнетать агрегацию тромбоцитов при диабетических нарушениях гемостаза в условиях in vitro. Показано, что перспективное соединение при внутрижелудочном введении дозозависимо подавляет основную функцию данных форменных элементов крови.

Установлено, что потенциальный антиагрегант снижает повышенное содержание уровня свободного кальция [Са²⁺]і в цитоплазме

лимфоцитов человека, подавляет образование реактивных радикалов кислорода.

РУ-673 относится к 4 классу - малотоксичные соединения. Ранее данная группа химических веществ не изучалась. Практическая ценность исследований.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения по параметрам безопасности потенциального лекарственного препарата, угнетающего агрегацию тромбоцитов. Результаты анализа «структура - действие» позволили дать рекомендации химикам-синтетикам по дальнейшему синтезу новых производных бензимидазола с предполагаемым антиагрега-ционным действием. Полученные данные легли в основу пакета документов, предназначенных для получения в Росздраве разрешения на первую фазу клинических испытаний при лечении тромботических и ишемических осложнений при СД типа 2.

Основные положения, выносимые на защиту.

-выявление биохимических маркеров метаболических нарушений (кровь больных СД типа 2 и в сочетании с ИБС);

-изучение антиагрегационной активности новых производных бензимидазола на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями (кровь доноров, больных СД типа 2 в сочетании с ИБС и больных СД типа 2 без патологии сердечно-сосудистой системы);

-изучение способности соединения РУ-673 подавлять агрегацию тромбоцитов в опытах in vivo (наживотных);

-установление некоторых аспектов механизма антиагрегационного действия потенциального противотромботического средства (влияние на образование свободных радикалов кислорода и уровень свободных ионов кальция [Ca²⁺]i);

-констатация низкой острой токсичности перспективного антиаг-реганта.

Апробация работы.

Результаты работы были доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, эндокринологии и диабетологии МГМСУ. Протокол №7 от 11.05.05г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура работы.

Похожие диссертации на Поиск новых потенциальных противотромботических средств на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями [Электронный ресурс]