Введение к работе
Актуальность проблемы
Одним из важнейших достижений современной медицины является расшифровка механизмов развития воспаления, ключевым моментом которых являются цитокины. Это позволило использовать принципиально новые подходы к лечению – применение белковых антагонистов ряда провоспалительных цитокинов, прежде всего при ревматических заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играет хроническое иммунное воспаление (Агеев Ф.Т. и соавт., 2001; Nabel G.J., 2004; Насонов Е.Л., 2007).
Важное значение в патогенезе ревматоидного артрита придают дисбалансу между про- и противовоспалительными цитокинами, за счет гиперпродукции провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, прежде всего, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-), который может как непосредственно способствовать воспалению, так и индуцировать (регулировать) экспрессию других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ГМ-КСФ (Feldmann M. et al., 1996; Smith J.B., Haynes M.K., 2002; Сучков С.В. и соавт., 2004; Hehlgans T., Pfeffer K., 2005). Также значительную роль провоспалительные цитокины, в первую очередь, ИЛ-1, ФНО-, играют в развитии деструкции хряща при остеоартрозе, стимулируя выработку металлопротеиназ, вызывающих дегенерацию коллагена и протеогликанов хряща, и подавляя синтез протеогликанов в хрящевой ткани (Martel-Pelletier J. et al., 1999; Fernandes J.C. et al., 2002; Цветкова Е.С., 2004).
Изучение роли цитокинов в развитии воспалительных и деструктивных изменений в суставах при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе (ОА) актуально как для понимания патогенеза этих заболеваний, так и для создания новых препаратов для их лечения (Алексеева Л.И., 2003; Olsen N.J., Stein C.M., 2004; Зорин Н.А. и соавт., 2005; Маколкин В.И., Меньшикова И.В., 2005; Клековкина Е.В., Немцов Б.Ф., 2006).
В настоящее время при лечении РА и ОА сформировалась концепция «болезнь-модифицирующей терапии» - применение лекарственных средств, которые позволяют не только контролировать симптомы заболевания, но и приостановить его прогрессирование (Ефимцева Т.К., 2002; Яременко О.В., 2002; Бадокин В.В., 2003; Денисов Л.Н. и соавт., 2007). При ревматоидном артрите в перечень таких препаратов включены биологические агенты, прежде всего, содержащие антитела к ФНО-, которые в сочетании с другими базисными препаратами расширяют возможности терапии заболевания (Scott D.L., Kingsley G.H., 2006; Лукина Г.В. и соавт., 2007; Оловникова Н.И., Митерев Г.Ю., 2007).
В России разработаны и введены в широкую клиническую практику лекарственные препараты на основе сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам (Эпштейн О.И. и соавт., 2005). Их фармакологическая активность, основанная на модификации функций соответствующего регулятора, выявлена в экспериментальных исследованиях, а клиническая эффективность и безопасность доказана в контролируемых клинических испытаниях (Учайкин В.Ф., 2003; Мазо Е.Б., Петров В.И., 2004).
Цель исследования
Изучить механизмы противовоспалительных эффектов артрофоона (сверхмалые дозы антител к ФНО-) в эксперименте и оценить клинико-лабораторную эффективность препарата при лечении ревматоидного артрита и остеоартроза.
Задачи исследования
-
Исследовать анальгетическую активность артрофоона при лечебном и профилактическом введении в эксперименте.
-
Изучить противовоспалительную активность артрофоона на экспериментальных моделях аутоиммунного воспаления.
-
Вскрыть механизмы регуляторного влияния артрофоона на аутоиммунный воспалительный процесс в эксперименте.
-
Оценить клинико-лабораторную эффективность артрофоона при лечебном введении пациентам с ревматоидным артритом и остеоартрозом, в том числе влияние на уровень провоспалительных цитокинов.
Научная новизна
В работе на моделях in vivo впервые выявлены локальные и системные противовоспалительные эффекты, а также анальгетический эффект артрофоона. Показано, что в условиях коллаген-индуцированного артрита при курсовом внутрижелудочном введении артрофоон снижает продукцию ряда провоспалительных цитокинов, при этом его действие однонаправлено с действием преднизолона.
Артрофоон эффективен в качестве средства лечения суставной формы ревматоидного артрита и остеоартроза, причем положительная клиническая динамика на фоне лечения препаратом сопровождается уменьшением системной выработки провоспалительных цитокинов. По фармакодинамическим показателям артрофоон имеет черты болезнь-модифицирующего противоревматического средства.
Практическая значимость работы
Материалы доклинических и клинических исследований артрофоона вошли в комплект документов, представленных в Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации с целью получения разрешения на медицинское применение препарата. Артрофоон разрешен к медицинскому применению на территории РФ (регистрационное удостоверение № 000373/01 от 29.12.2006 г.).
Положения, выносимые на защиту
-
Артрофоон оказывает анальгетическое действие как при курсовом введении на фоне иммунного воспаления, так и при профилактическом введении интактным животным перед болевым раздражением.
-
Курсовое лечебное введение животным артрофоона в условиях коллаген-индуцированного артрита (экспериментальная модель аутоиммунного воспаления) оказывает системное и локальное противовоспалительное действие.
-
В условиях коллаген-индуцированного артрита (КИА) при курсовом введении артрофоон нормализует нарушенный баланс ряда про- и противовоспалительных цитокинов, при этом его действие однонаправлено с действием преднизолона.
-
Применение артрофоона способствует уменьшению клинических и лабораторных проявлений суставной формы ревматоидного артрита и остеоартроза, в т.ч. сопровождается снижением системной выработки провоспалительных цитокинов при этих заболеваниях.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Британском конгрессе ревматологов (Эдинбург, 2004); Европейском ревматологическом конгрессе (Берлин, 2004); 8-ом Международном конгрессе клинической ревматологии и терапии (Брисбейн, 2004); 7-ом Конгрессе Европейской ассоциации по клинической фармакологии и терапии (Познань, 2005); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); IV Международном конгрессе «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2005); X Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006); 15-ом Международном конгрессе фармакологов (Биджинг, 2006); VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007); VI Национальном научно-медицинском конгрессе «Здоровье человека» (Ереван, 2007).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 40 научных работ.
Объем и структура работы: диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 45 рисунками и 26 таблицами. Библиографический указатель включает 290 источников, из них 152 - отечественных и 138 - иностранных.
Похожие диссертации на Механизмы противовоспалительных эффектов артрофона (экспериментально-клиническое исследование)
