Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 6
1. Сердечная недостаточность: современное состояние проблемы 6
2. Общие данные по эпидемиологии заболевания 6
3. Влияние возраста на заболеваемость ХСН 7
4. Этиологические факторы ХСН 7
5. Прогноз и прогностические факторы течения ХСН 9
II. Патофизиология сердечной недостаточности 11
1. История изучения проблемы 11
2. Современные взгляды на патогенез сердечной недостаточности 13
III. Основные принципы медикаментозного лечения сердечной недостаточности ...25
1. Основные задачи медикаментозного лечения СН и методы их решения 25
2. Р-адреноблокаторы в терапии сердечной недостаточности 27
3. Карведилол как классический представитель группы вазодилатирующих р-адреноблокаторов 32
4. Фармакологические свойства проксодолола как нового представителя вазодилатирующих Р-адреноблокаторов 39
IV Исследование влияния исследуемых препаратов на смертность экспериментальных животных, изменения центральной и периферической гемодинамики, показатели ремоделирования миокарда левого и правого желудочков при развитии сердечной недостаточности 47
2. Изучение влияния проксодолола и карведилола на основные показатели состояния антиоксиндантных систем плазмы крови 56
3. Изучение влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (NO) в различных тканях и органах 60
4. Общие принципы представления результатов исследований 63
5. Результаты и их обсуждение 65
V Исследование влияния исследуемых препаратов на смертность экспериментальных животных, изменения центральной и периферической гемодинамики, показатели ремоделирования миокарда левого и правого желудочков при развитии сердечной недостаточности 65
1. Общие данные по смертности животных в экспериментальных группах 65
2. Результаты исследования морфологии сердца 67
3. Результаты исследования гемодинамики 71
VI Результаты исследования влияния проксодолола и карведилола на основные показатели состояния антиоксиндантных систем плазмы крови 98
1. Результаты исследования содержания в плазме крови продуктов перекисного окисления 98
2. Результаты исследования антиоксидантных свойств плазмы крови по значениям коэффициентов окисляемости 101
3. Результаты исследования антиоксидантных свойств плазмы крови по содержанию коэнзимов Q9 и Qjo 104
4 Изучение влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (NO) в различных тканях и органах 108
Выводы 113
Список литературы 114
- Общие данные по эпидемиологии заболевания
- Карведилол как классический представитель группы вазодилатирующих р-адреноблокаторов
- Изучение влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (NO) в различных тканях и органах
- Результаты исследования антиоксидантных свойств плазмы крови по значениям коэффициентов окисляемости
Введение к работе
Впервые хроническая сердечная недостаточность (ХСН) заявила о себе как серьезная общественная проблема в 1960 г., когда в США был зафиксирован своеобразный рекорд: число больных ХСН превысило 1% от всех госпитализированных в стационары, а частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2 на 1000 всех обращений в год (117). При этом общее по стране число больных ХСН составило 1,4 млн человек.
Согласно расчетам Т. Gibson et al. (1966), число пациентов, страдающих ХСН, к 1980-м годам должно было увеличиться в США до 1,7-1,9 млн человек (42). Однако реальная картина превзошла все ожидания: в 1989 г. число госпитализаций по поводу ХСН увеличилось в 2 раза (достигнув, таким образом, 2% от всех случаев госпитализаций), а число вновь выявленных случаев заболевания возросло до 2,5-2,7 на 1000 (56). В целом сердечной недостаточностью в конце 1980-х годов страдало до 4 млн. американцев (вместо 1,9 млн. расчетных), что составляло примерно 1,5% от численности взрослого населения страны, и их число увеличивалось на 400 тысяч ежегодно (56). Похожая частота распространения ХСН была зарегистрирована в то время в Австралии (42), несколько меньшая (0,4%) - в Англии (122).
Статистические данные по распространенности ХСН в странах Европы и США на настоящее время достаточно разнородны в связи с разными подходами к оценке этого показателя, однако можно сказать, в среднем она составляет порядка 2-2.5% (124). В научной периодике 2005 года число больных ХСН в Европе оценивается в 6.5 миллионов человек, в США - в 5 миллионов человек (124).
В нашей стране распространенность ХСН изучалась менее детально, однако отдельные сообщения свидетельствовали о том, что в конце XX века она в целом соответствовала наблюдаемой в США (142). Проведенное уже в первом десятилетии XXI века исследование ЭПОХА-ХСН показало, что сейчас распространенность ХСН (диагностированной по данным эхокардиографии) в Европейской части России достигает 5.5-12.3%, а распространенность тяжелых форм этого заболевания составляет 2.3% (153). Однако следует отметить, что сравнение этих цифр с приведенными выше данными по другим странам не вполне корректно из-за уже упоминавшихся различий в критериях диагностики ХСН и оценки ее распространенности.
Таким образом, по масштабам и скорости распространения ХСН как минимум сопоставима с самыми опасными инфекционными эпидемическими заболеваниями.
Общие данные по эпидемиологии заболевания
Впервые хроническая сердечная недостаточность (ХСН) заявила о себе как серьезная общественная проблема в 1960 г., когда в США был зафиксирован своеобразный рекорд: число больных ХСН превысило 1% от всех госпитализированных в стационары, а частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2 на 1000 всех обращений в год (117). При этом общее по стране число больных ХСН составило 1,4 млн человек. Согласно расчетам Т. Gibson et al. (1966), число пациентов, страдающих ХСН, к 1980-м годам должно было увеличиться в США до 1,7-1,9 млн человек (42). Однако реальная картина превзошла все ожидания: в 1989 г. число госпитализаций по поводу ХСН увеличилось в 2 раза (достигнув, таким образом, 2% от всех случаев госпитализаций), а число вновь выявленных случаев заболевания возросло до 2,5-2,7 на 1000 (56). В целом сердечной недостаточностью в конце 1980-х годов страдало до 4 млн. американцев (вместо 1,9 млн. расчетных), что составляло примерно 1,5% от численности взрослого населения страны, и их число увеличивалось на 400 тысяч ежегодно (56). Похожая частота распространения ХСН была зарегистрирована в то время в Австралии (42), несколько меньшая (0,4%) - в Англии (122).
Статистические данные по распространенности ХСН в странах Европы и США на настоящее время достаточно разнородны в связи с разными подходами к оценке этого показателя, однако можно сказать, в среднем она составляет порядка 2-2.5% (124). В научной периодике 2005 года число больных ХСН в Европе оценивается в 6.5 миллионов человек, в США - в 5 миллионов человек (124). В нашей стране распространенность ХСН изучалась менее детально, однако отдельные сообщения свидетельствовали о том, что в конце XX века она в целом соответствовала наблюдаемой в США (142). Проведенное уже в первом десятилетии XXI века исследование ЭПОХА-ХСН показало, что сейчас распространенность ХСН (диагностированной по данным эхокардиографии) в Европейской части России достигает 5.5-12.3%, а распространенность тяжелых форм этого заболевания составляет 2.3% (153). Однако следует отметить, что сравнение этих цифр с приведенными выше данными по другим странам не вполне корректно из-за уже упоминавшихся различий в критериях диагностики ХСН и оценки ее распространенности. Таким образом, по масштабам и скорости распространения ХСН как минимум сопоставима с самыми опасными инфекционными эпидемическими заболеваниями. 2. Влияние возраста на заболеваемость ХСН Общим для всех эпидемиологических исследований, посвященных СН, является вывод о резком повышении заболеваемости сердечной недостаточностью с увеличением возраста больных, что ведет к "постарению" контингента пациентов с ХСН в целом. Так, если среднее число впервые госпитализированных в стационары по поводу ХСН с 1968 по 1989 г. возросло с 2,0 до 2,5-2,7 на 1000, то аналогичный показатель в старшей возрастной группе (старше 65 лет) увеличился с 7,5 до 16,3 на 1000 (56). В Лондонском эпидемиологическом исследовании 1990 г. (122) число госпитализированных пациентов с ХСН до 65 лет составило 0,06%, в то время как доля больных старше 65 лет составила 2,8%. Наиболее очевидно эта связь была показана во Фрамингемском исследовании (1993 г.): частота случаев ХСН в группе мужчин 50-59 лет была в 9 раз меньше, чем у пациентов 80 - 89 лет (56). 3. Этиологические факторы ХСН "Вклад" различных нозологии в структуру заболеваемости ХСН значительно отличается в зависимости от типа исследования.
В популяционных работах самой частой причиной ХСН является артериальная гипертензия (АГ). Так, например, по данным Фрамингемского исследования, АГ в "чистом" виде или в комбинации с ИБС составляет 70% всех причин ХСН у мужчин и 78% у женщин (56). В то же время при исследовании пациентов, находящихся на стационарном лечении, основной причиной декомпенсации является ИБС и некоронарогенные поражения миокарда (ДКМП, миокардиты). Так, в исследовании G. Sutton et al. (122), на долю ИБС приходится 41% всех случаев ХСН, на долю кардиомиопатий - 37%, на пороки сердца - 9%, а на гипертонию - всего 6%. Несмотря на такой разброс данных, очевидно, что ИБС в настоящее время является основной причиной ХСН и встречается у 50-70% декомпенсированных пациентов (табл. 1.1). 4. Прогноз и прогностические факторы течения ХСН Прогноз больных с сердечной недостаточностью по-прежнему остается одним из самых плохих. По данным Фрамингемского исследования 1993 г., средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных с ХСН остается недопустимо высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин.
По более поздним данным средняя 4-летняя смертность при ХСН составляет около 50% (124). Среди больных с тяжелыми стадиями ХСН смертность оказывается еще выше и колеблется в пределах 35 - 50% для одного года, 2-летняя составляет 50 - 70%, а 3-летняя превышает 70% (56). В последнее десятилетие отмечена тенденция к снижению смертности и улучшению выживаемости больных с ХСН, что связывается с внедрением в практику лечения новых групп лекарственных средств - ингибиторов АСЕ, р-блокаторов и амиодарона (142). Тем не менее, даже сейчас пятилетняя выживаемость при ХСН остается ниже, чем при инфаркте миокарда и наиболее распространенных видах злокачественных опухолей, за исключением распространенного рака легких (124). Результаты исследований взаимосвязи этиологии и выживаемости больных с ХСН показывают, что смертность при этом заболевании в значительной степени определяется его первопричиной. Так, например, известно, что даже при равной тяжести декомпенсации больные с ревматическими пороками сердца имеют лучший прогноз, чем пациенты, у которых ХСН развилась на фоне ИБС или ДКМП. Причем если 10 лет назад наихудший прогноз имели пациенты с ДКМП, то в 90-е годы - с ИБС. Изменение прогноза при этих двух заболеваниях связывается с тем, что эффективность терапии сердечной недостаточности при ДКМП на данный момент выше, чем при ИБС.
Карведилол как классический представитель группы вазодилатирующих р-адреноблокаторов
Как уже упоминалось выше, вазодилатирующим эффектом, основанным на блокаде аі-адренорецепторов, обладают несколько представителей р-адреноблокаторов, например карведилол, лабеталол, небивилол и бусиндолол. Однако в клинической практике из данной группы в настоящее время применяется в основном карведилол. Карведилол (химическое название — (±)-1-карбазол-4-лилокси)-3-[[(о-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанол) представляет собой модифицированный карбазолсодержащий аналог р-адреноблокаторов. Его основные фармакологические свойства можно представить следующим образом: 1. Связывание с различными видами адренорецепторов. Согласно результатам экспериментов, проведенных с использованием изолированных адренорецепторов различных видов животных, а также рекомбинантных человеческих адренорецепторов, константа связывания карведилол а с рі адренорецепторами практически соответствует аналогичному показателю для «классического» неселективного р-адреноблокатора пропранолола. Константы связывания карведилола с Pi и Рг-адренорецепторами исчисляются значениями близких порядков, что позволяет говорить о неселективном р-блокирующем эффекте данного препарата (120). Что касается связывания карведилола с си -адренорецепторов, то здесь экспериментальные данные значительно варьируют в зависимости от объекта, на котором производилось исследование. Также значительно различаются соотношения констант связывания карведилола с рг и си-адренорецепторами (табл. 1.5). Для оценки Р-блокирующей активности карведилола чаще всего использовалась степень смещения вправо кривой «доза-эффект» для изопреналина (118; 119). При оценке степени блокады Рі-адренорецепторов регистрировался эффект изопреналина на частоту сердечных сокращений и сократимость левого желудочка, р2-адренорецепторов - вызываемая изопреналином релаксация препаратов трахеи. Воздействие карведилола на постсинаптические ai-адренорецепторы изучалось на препаратах аорты по смещению вправо кривой «доза-эффект» для норадреналина, на аг-адренорецепторы — с помощью селективного ai-агониста В-НТ 933.
Результаты подобных исследований, представленные различными лабораториями, подтверждают эффективность карведилола как неселективного Р-адреноблокатора с ai-блокирующим эффектом, р-блокирующая активность данного препарата незначительно превышает аналогичный показатель для пропранолола. аг-блокирующая активность у карведилола отсутствует (табл. 1.6). 2. In vivo Изучение адреноблокирующей активности in vivo проводилось по той же схеме, что и in vitro (118; 119). Согласно представленным в литературе данным, регистрируемая in vivo адреноблокирующая активность карведилола значительно варьирует в зависимости от объекта эксперимента. Так, при исследованиях с использованием кроликов и собак карведилол более активен, чем пропранолол, тогда как в экспериментах на нормо- и гипертензивных крысах эти различия нивелируются. Для нормотензивных крыс средняя доза препарата, вызывавшая снижение АД на 30 мм рт. ст. (показатель а\-блокирующей активности), составила 724 цг/кг (для лабеталола этот показатель равен 816 иг/кг, для пропранолола - 3000 иг/кг). ЭД50 Р-блокады составила 1001 цг/кг(для лабеталола этот показатель равен 4446 цг/кг, для пропранолола - 266цг/кг)(119). 3. По результатам клинических исследований Результаты изучения адреноблокирующей активности карведилола в ходе клинических исследований практически не отличаются от таковых, полученных in vivo. Так, при пероральном введении эквиэффективные (по велоэргометрическим пробам) дозы карведилола и пропранолола составляют соответственно 50 мг и 40 мг, причем через 2 часа после введения (на пике содержания препаратов в плазме) степень Р-блокады оценивается в 72% для карведилола и 66% для пропранолола (29). При внутривенном введении в дозе 0.5 мг/кг карведилол полностью блокирует Р-адренорецепторы, тогда как степень а-блокады не превышает 50%, что свидетельствует о преобладании в его действии р-адреноблокирующего эффекта (27). 3. Воздействие на плотность Р-адренорецепторов. По данным как клинических, так и экспериментальных исследований карведилол, в отличие от других используемых для лечения сердечной недостаточности Р-адреноблокаторов (метопролола, атенолола), даже при длительном применении не вызывает увеличения плотности Рі-адренорецепторов в миокарде (44). Тем не менее, вызываемое им повышение активности в кардиомиоцитах аденилатциклазы свидетельствует о том, что данный препарат увеличивает активность р-адренергической регуляции функций кардиомиоцитов (39). 4. Дополнительные свойства карведилола. Как уже упоминалось ранее, карведилол благодаря особенностям своей химической структуры обладает выраженными антиоксидантными свойствами (141).
Показано, что данный препарат связывается с липидным бислоем клеточных мембран, стабилизируя его структуру и ингибируя процессы перекисного окисления липидов (19); кроме того, входящий в состав молекулы карведилола карбазольный фрагмент играет роль «ловушки» свободных радикалов, образующихся в ходе этих процессов (139; 140). Карведилол в прямо пропорциональной дозе степени блокирует образование в клеточных мембранах гидропероксидов (LOOH) липидов и продуктов перекисной полимеризации (LOOL) (69). В экспериментах in vivo показано, что карведилол, в отличие от других р-адреноблокаторов, снижает степень повреждения миокарда при моделировании инфаркта по схеме «ишемия-реперфузия» (считается, что в условиях этой модели повреждение миокарда связано именно со свободнорадикальными перекисными процессами) (138). Имеются и другие данные о значительной роли антиоксидантного эффекта карведилола в механизме его кардиопротекторного действия. Одним из дополнительных эффектов карведилола также является его способность воздействовать на состояние потенциал-зависимых Са2+-каналов, проявляющаяся при применении в высоких дозах. Так, в работе Nichols et al. было показано, что при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг препарат полностью блокирует вазопрессорный эффект препарата BAY-K-8644 (94). Аналогичные данные были получены и при испытаниях карведилола in vitro на модели гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, где он предотвращал открытие кальциевых каналов в ответ на воздействие вазопрессина и эндотелина-1 (91). Считается, что этот эффект играет определенную роль в
Изучение влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (NO) в различных тканях и органах
Исследование влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (NO) в различных тканях и органах проводилось путем определения содержания NO в образцах тканей, полученных у животных из разных экспериментальных групп после моделирования сердечной недостаточности и проведения цикла введения исследуемых препаратов. Содержание NO определялось методом ЭПР с использованием спиновой ловушки. В качестве спиновой ловушки использовался липофильный комплекс ионов железа и диэтилдитиокарбамата /ДЭТК/ (Ре3+-ДЭТК2), переходящий в квазистабильную форму парамагнитного аддукта Ж)-Ре2+-ДЭТК2 в результате взаимодействия с нестабильным радикалом NO (131; 152). Для выполнения данного направления исследований была проведена отдельная серия экспериментов, включавшая в себя 5 основных этапов: 1. Моделирование сердечной недостаточности 2. Распределение по группам, введение лекарственных препаратов. 3. Введение ловушки, взятие образцов тканей различных органов, оценка морфологии миокарда. 4. Исследование содержания N0 в полученных образцах. 5. Обработка и анализ результатов. Моделирование сердечной недостаточности проводилось по той же методике, что и при исследовании влияния лекарственных препаратов на смертность, показатели гемодинамики и ремоделирование миокарда. Распределение по группам и введение лекарственных препаратов производились по той же схеме, что и при исследовании влияния лекарственных препаратов на смертность, показатели гемодинамики и ремоделирование миокарда. Введение ловушки, взятие образцов тканей различных органов и оценка морфологии миокарда проводилось на следующий день после окончания периода введения исследуемых препаратов. Животные наркотизировались внутрибрюшинным введением нембутала в дозе 45 мг/кг в водном растворе. После этого им одномоментно вводились оба компонента ловушки. ДЭТК вводился внутрибрюшинно в дозе 630 мг/кг в виде водного раствора с концентрацией действующего вещества 315 мг/мл.
Сульфат железа (II) и цитрат натрия вводились подкожно в дозах 25 и 125 мг/кг веса животного соответственно в область левой лопатки в виде общего водного раствора. Концентрации действующих веществ в данном растворе составляли 12.5 мг/мл и 62.5 мг/мл соответственно. После введения компонентов ловушки животное оставлялось в наркотизированном состоянии на 30 минут для образования комплекса Fe-ДЭТК и его связи с оксидом азота. По истечении этого срока животное умерщвлялось внутрисердечным введением 1-2 мл воздуха, у него немедленно экстрагировались сердце, печень и почки. Экстрагированные органы промывались в физиологическом растворе, измельчались и помещались в пластиковые трубки с внешним диаметром 5 мм. В случае сердца перед измельчением проводилась краткая визуальная оценка степени ишемического повреждения миокарда. Результаты этой оценки вследствие их в значительной степени субъективного характера использовались только для оценки эффективности проведенной операции по лигированию коронарной артерии, в случае отсутствия значимых ишемических повреждений животное исключалось из дальнейших исследований. Кроме того, для более точного анализа содержания N0 в жизнеспособном миокарде из образца ткани сердца удалялись видимые фрагменты рубцовой ткани. После подготовки образцы замораживались в жидком азоте. Забор образцов проводился таким образом, чтобы время между смертью экспериментального животного и помещением всех образцов в жидкий азот не превышало 10 минут. Спектры ЭПР полученных образцов тканей регистрировались на спектрометре Е-109Е фирмы «Varian» (США). Регистрация проводилась при температуре жидкого азота. Амплитуда модуляции магнитного поля составляла 0,2 мТл при частоте 100 кГц. Частота СВЧ-поля спектрометра была 9,33 ГГц, а его мощность устанавливалась на уровне 10 мВт. Сканирование магнитного поля при регистрации сигналов ЭПР проводилось в области g=2,03. Анализ содержания NO в исследуемых образцах проводился путем оценки амплитуды высокопольной компоненты фрагмента спектра ЭПР, соответствующего комплексу NO-Fe2+-fl3TK2 (рис. 3.3, анализируемый элемент обозначен буквой «j», его амплитуда - її). на массу образца). Амплитуда анализируемого элемента обозначена как Ij. Линии а, Ь, с, d соответствуют сигналам парамагнитных комплексов Си-ДЭТК2, линии е, f, j — сигналам квазистабильных парамагнитных Для увеличения точности получаемых данных после регистрации спектров ЭПР от трубки с образцом отделялась часть, находившаяся в процессе регистрации в активной зоне резонатора. Содержащаяся в ней ткань образца размораживалась, извлекалась из трубки и взвешивалась. Определенное ранее значение її нормировалось на определенную массу.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью тех же статистических критериев, что и в первой серии экспериментов. Животные исключались из анализа в том случае, если при визуальной оценке состояния миокарда на момент забора образцов тканей подтверждалось отсутствие значимых ишемических изменений (выраженного рубца) или если в ходе забора образцов тканей в грудной полости обнаруживались признаки гнойно-воспалительных процессов. При представлении результатов исследований в виде таблиц в работе использовался формат Мх ± т, где Мх - среднее арифметическое значение показателя для группы, m - среднеквадратическое отклонение (за исключением случаев, когда представляемый показатель не анализировался с помощью методов описательной статистики, например при приведении абсолютных значений). В таблицах также приводилось число измерений описываемого показателя в каждой группе (число животных, у которых было проведено измерение), обозначенное как N. При описании результатов статистического анализа полученных данных использовались следующие обозначения: ps - значение р по сравнению с группой «ложная операция» ро - значение р по сравнению с группой «контроль» рк - значение р по сравнению с группой «карведилол» рп - значение р по сравнению с группой «проксодолол» рстарт - значение р по сравнению с измерением перед началом эксперимента (для показателей, оцениваемых до лигирования коронарной артерии и после окончания введения лекарственных препаратов) При представлении данных в графическом виде также использовался формат Мх ± т, где Мх - среднее арифметическое значение показателя для группы, m — среднеквадратическое отклонение. Границы этого интервала отмечались на гистограммах и графиках знаком "I".
Результаты исследования антиоксидантных свойств плазмы крови по значениям коэффициентов окисляемости
Результаты измерения изменений концентраций MDA в плазме крови экспериментальных животных в ответ на воздействие окислителя (см. методы) до операции и по окончании периода введения лекарственных препаратов представлены в табл. 4.14-4.15 и на рис. 4.25-4.26. Из представленных выше данных следует, что между группами «ложная операция» и «карведилол» с одной стороны и «проксодолол» и «контроль» с другой стороны имеются статистически достоверные различия по величине MDA(0x)2, свидетельствующие о большей выраженности антиоксидантных эффектов компонентов плазмы животных из первых двух групп. Данные результаты соответствуют имеющимся в литературе сведениям об изменении антиоксидантных свойств плазмы крови у экспериментальных животных с моделированной сердечной недостаточностью, а также о наличии у карведилола некоторых антиоксидантных эффектов. Тем не менее, следует обратить внимание на то, что по исходным значениям коэффициентов увеличения концентраций MDA в плазме крови в ответ на введение окислителя экспериментальные группы являлись недостаточно однородными (имели место статистически достоверные различия по величине MDA(ox)i между группами «проксодолол» и «карведилол» с одной стороны и «контроль и «ложная операция» с другой), что потребовало дополнительной математической обработки результатов анализов конечных образцов плазмы крови (нормирования MDA ox)2 по MDA 0x)b т.е. расчета dMDA ox Статистически достоверные различия между экспериментальными группами по величине этого показателя отсутствуют, что не подтверждает приведенные выше выводы. до операции и по окончании периода введения лекарственных препаратов Их представленных выше данных можно сделать следующие выводы: 1. У животных из групп «контроль», «ложная операция» и «проксодолол» имеет место незначительное снижение содержания в плазме крови коэнзима Q9, причем достоверность данных различий подтверждена только в группе «проксодолол». По-видимому, данное снижение следует расценивать как результат хирургического вмешательства, а не как следствие создания модельной сердечной недостаточности, или же как следствие описанных в литературе сезонных/возрастных колебаний концентрации ( в плазме крови животных. 2. У животных, получавших карведилол, снижение концентрации коэнзима ( отсутствует, причем по данному показателю имеется статистически достоверное различие с группой «контроль». Данные результаты подтверждают имеющиеся в литературе сведения о наличии у карведилола определенного антиоксидантного эффекта, способствующего увеличению концентраций естественных антиоксидантов в плазме крови и тканях организма. 3.
Во всех экспериментальных группах обнаружено статистически достоверное (рсгарт 0.05) снижение концентрации коэнзима Qio, причины которого предположительно аналогичны описанным в п.1 причинам снижения содержания в плазме крови коэнзима (. 4. Отмеченное во всех экспериментальных группах, за исключением группы «карведилол», снижение общего содержания коэнзимов Q9 и Qio в плазме крови является следствием вышеописанного снижения содержания коэнзима Q9. Отсутствие статистически достоверного снижения общего содержания коэнзимов в плазме крови животных из группу «карведилол» имеет ту же причину. Изучение влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (N0) в различных тканях и органах При выполнении данного этапа исследований эксперименты были проведены таким образом, чтобы в каждую из четырех экспериментальных групп на момент окончания исследования по лигированию миокарда было включено по 10 животных. В ходе операции по лигированию ЛНКА погибли 8 животных. Случаев гибели животных, которым была выполнена ложная операция, а также случаев гибели животных после завершения операции, отмечено не было. Визуальная оценка степени повреждения миокарда у экспериментальных животных, проводимая перед измельчением его ткани, показала, что у крыс через 28 дней после лигирования коронарной артерии на левом желудочке наблюдалась инфарктная зона площадью до 45% от общей поверхности желудочка, что соответствует результатам других экспериментальных серий. У ложнооперированных животных признаки повреждения миокарда практически отсутствовали. Кроме того, в группе «карведилол» было выявлено 2 животных, у которых степень ишемического повреждения миокарда составила менее 15%. В связи с тем, что по результатам предшествующих экспериментов такая степень повреждения нехарактерна для животных с выраженной хронической сердечной недостаточностью, данные животные были исключены из последующего анализа.
Таким образом, при статистической обработке результатов учитывались данные по 10 животным из групп «ложная операция», «контроль» и «проксодолол» и по 8 животным из группы «карведилол». Результаты измерения содержания NO (параметр N (отн. ед.), см. «Материалы и методы») в различных тканях экспериментальных животных из разных экспериментальных групп представлены в табл. 4.20-4.22 и на рис. 4.31-4.33. Из представленных выше данных по разным органам легко видеть, что для всех групп максимальные значения параметра N, характеризующего содержание NO в ткани, были получены для ткани печени, по сравнению с сердцем и почками. Ранее такой эффект отмечался также и в работах других авторов. Вероятно, что это может быть обусловлено тем, что содержание NO в печени выше, чем в других органах. В то же время, можно также предположить, что в ткани печени содержание образовавшихся комплексов ловушки NO выше, чем в других органах, что также может приводить к увеличению сигнала парамагнитного аддукта NO. При анализе результатов исследования образцов тканей печени было обнаружено, что амплитуда сигналов парамагнитного аддукта NO в них в группе «карведилол» достоверно ниже, чем в других группах. Это наблюдение согласуется с некоторыми имеющимися в литературе данными о том, что хроническое применение карведилола угнетает связанные с выбросом NO метаболические процессы в печени, особенно в условиях патологии этого органа. Однако в целом выраженное влияние карведилола при хроническом применении на фоне ХСН на содержание NO в ткани печени при отсутствии аналогичного эффекта у проксодолола пока не может быть объяснено. Наиболее интересными с учетом поставленной задачи представляются результаты анализа содержания NO в образцах миокарда животных из разных экспериментальных групп. Так, при анализе образцов было обнаружено, что значение показателя N в миокарде животных группы «контроль» статистически достоверно выше, чем в миокарде животных группы «ложная операция». Данный результат соответствует имеющимся в литературе сведениям о повышении на фоне хронической сердечной недостаточности содержания в миокарде NO.
Кроме того, было показано, что на фоне применения обоих исследуемых препаратов - как карведилола, так и проксодолола - содержание N0 в миокарде статистически достоверно снижается как относительно уровня, наблюдаемого как на фоне нелеченой постинфарктной сердечной недостаточности (группа «контроль»), так и на фоне ложной операции. Фактически, это означает, что на фоне применения вазодилатирующих бета-блокаторов наблюдается снижение содержания NO в миокарде. Предположительно, механизм этого эффекта можно объяснить следующим образом. Как известно, на фоне хронической сердечной недостаточности и сопровождающего ее ремоделирования миокарда наблюдается усиление влияния на кардиомиоциты факторов ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовои систем, стимулирующих процесс ремоделирования. Одновременно с этим наблюдается усиление выброса оксида азота, обладающего противоположным эффектом. Применение бета-адреноблокаторов приводит к выраженному угнетению процесса ремоделирования (что подтверждается, например, уменьшением под действием данных препаратов степени гипертрофии миокарда у животных с экспериментальной ХНС), что и приводит к компенсаторному угнетению синтеза NO.
![Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4401/198124.png "Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Смолина Елена Ростиславовна")
