Введение к работе
Актуальность проблемы. По современным представлениям эндотели-альная дисфункция (ЭД) является одним из ведущих патогенетических звеньев сердечно-сосудистых заболеваний. Так, роль дисфункции эндотелия доказана в патогенезе ряда наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилятационной кардиомиопатии, ожирении, гиперли-пидемии, сахарном диабете, гипергомоцистеинемии (Laufs U 1998, Белоусов Ю Б., Намсараев Ж Н , 2006)
Основным механизмом, лежащим в основе ЭД, является снижение образования и биодоступности оксида азота (NO) при одновременном повышении уровня супероксид аниона и продукции мощных вазоконстрикторов (Марков Х.М, 2005)
Таким образом, дисфункция эндотелия проявляется дисбалансом между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов (Shimokawa Н 1998, LuscherTF 2001)
Нарушения продукции, взаимодействия, разрушения эндотелиальных ва-зоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания (Хц С, 2001).
NO синтезируется из L-аргинина под влиянием эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота гуанидиновой группы L-аргинина (Casino Р R, Kilcoyne С М, Quyyumi A A, Hoeg J.M, Panza J A , 1994)
Изучение состояния сосудистой стенки и поиск возможностей целенаправленного лечения ЭД является важной клинико-экспериментальной задачей, но вместе с тем, в настоящее время не существует препаратов для специфической коррекции
Одной из важных точек приложения терапевтического воздействия при ЭД является восстановление дефицита NO, которое возможно путем активации фермента eNOS (Бабак О.Я., 2004)
Научные исследования в области изыскания эндотелиотропных средств указывают на активизацию нитроксидергической системы природным веществом резвератролом (3,5,4'-тригидрокси-транс-стильбен), содержащимся в красных сортах виноградных вин (Orallo F, Alvarez Б, Camina M, et all, 2002)
Многочисленные экспериментальные исследования показали, что резве-ратрол наряду с гиполипидемической, антиоксидантной, эстрогенной, антиаг-регационной активностью, обладает также кардиопротективной и эндотелио-тропной активностью в опытах in vitro Эндотелиотропная активность резве-ратрола обусловлена активацией фермента eNOS (Li Н F , Chen S.A , Wu S.N., 2000)
В связи с вышеизложенным являлось актуальным изучение эндотелио-протективных свойств резвератрола и его комбинаций с ингибитором ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ) - эналаприлом и блокатором ангиотензи-
новых рецепторов (АТО - лозартаном при экспериментальном дефиците оксида азота
Номер государственной регистрации темы - 01 22 006 10406 Цель исследования: провести оценку эндотелиопротективного эффекта резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном калия в эксперименте
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:
Изучить эндотелиопротективную активность резвератрола при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO
Изучить эндотелиопротективную активность ингибитора АПФ энала-прила при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO
Изучить эндотелиопротективную активность блокатора АТ1-рецепторов лозартана калия при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO
Изучить эндотелиопротективную активность сочетанного применения резвератрола и ингибитора АПФ эналаприла при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO
Изучить эндотелиопротективную активность сочетанного применения резвератрола и блокатора ATI-рецепторов лозартана калия при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO
Научная новизна исследования. В работе впервые показано, что резве-ратрол 0,15 и 2 мг/кг (однократно внутрибрюшинно в течение 7 суток) оказывает эндотелийпротективное действие на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД Эналаприл 0,5 мг/кг и лозартан калия 6 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) как монотерапия также обладали эндоте-лиопротективными эффектами на выбранной модели патологии Сочетанное использование резвератрола с ингибитором АПФ эналаприлом и блокатором ATI-рецепторов лозартаном калия показало положительное эндотелиопротек-тивное взаимодействие
Практическая значимость. В работе обоснована эффективность сочетанного применения резвератрола с ингибитором АПФ эналаприлом и блокатором ATI-рецепторов лозартаном калия для коррекции L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД в эксперименте. Показано, что их сочетанное использование позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилятация) и нитро-пруссид натрия (эндотелийнезависимая вазодилятация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, предотвратить снижение показателей биохимических маркеров (Total NO, экспрессию NO-синтетазы), а также добиться положительной динамики морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцитов, прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением и адренореактивности, и т д.)
Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания резвератрола при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией
Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся антигипертензивной и эндотелиопротек-тивной активности лозартана калия «Блоктран» и эналаприла малеата «Рени-прил» (производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Курск), включены в состав документов, поданных на регистрацию в МЗ РФ (РУ № 000084/01-2000)
Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения эндо-телиопротективной активности резвератрола, используются и в лекционных курсах кафедры фармхимии и фармакогнозии Белгородского государственного университета
Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КГМУ в 2004, 2005 и 2006 гг. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ
Положения, выносимые на защиту.
1 Резвератрол 0,15 и 2 мг/кг (однократно внутрибрюшинно в течение 7
суток) оказывает дозозависимое эндотелийпротективное действие на модели L-
NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД Эналаприл 0,5 мг/кг и лозартан
калия 6 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток), как монотера
пия, также обладали эндотелиопротективными эффектами на выбранной моде
ли патологии
2 Сочетанное использование резвератрола (2 мг/кг) с энапаприлом
(0,5 мг/кг) оказывает выраженное эндотелиопротективное действие на модели
L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражается в снижении КЭД, а
также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx При этом
достигаются целевые цифры АД, в отличие от монотерапии отдельно резверат-
ролом и энапаприлом Рез}льтаты нагрузочных проб выявили способность
комбинации предотвращать повышения адренореактивности на фоне снижения
реакции на реоксигенацию, Морфологические исследования миокардиоцитов
обнаружили предотвращение под влиянием комбинации резвератрола с энапа
прилом увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов
3 Комбинированное использование резвератрола (2 мг/кг) с лозартаном
калия (6,0 мг/кг) оказывает эндотелиопротективное действие на модели L-
NAME-индуцированного дефицита NO, выражающееся в снижении КЭД, по
ложительной динамике результатов нагрузочных проб и морфологических ис
следований, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов
NOx При этом не отмечается предотвращение развития гипертензии
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литера
туры, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов
и списка используемой литературы, включающего 271 источник, из них 121 -
отечественных И 150 - зарубежных авторов Диссертация изложена на 138 стра
ницах машинописного текста, содержит таблиц - 16, рисунков - 38, схем - 1
