Введение к работе
Актуальность темы.
В настоящее время распространенность инфекций мочевыводящих путей приоі ла эпидемический характер, о чем свидетельствует высокая частота их встречаемо как в амбулаторной, так и в госпитальной практике. Медико - социальное значение определяется не только его большой распространенностью и сохраняющейся тещ цией к дальнейшему увеличению числа больных, имеющих данную патологию, і тем, что на фоне ХП развивается хроническая почечная недостаточность, снижав качество жизни больных (Лопаткин Н.А., Деревянко И.И., 1999 г.).
Заболеваемость инфекциями почек взрослого населения, зарегистрированна ЛПУ РФ составляла: 1996 г. - 954,7; 1997 г. - 993,1; 1998 г. - 1052,2 на 100 000 наа ния. Заболеваемость с диагнозом ХП, установленным впервые в жизни в ЛПУ РФ взрослого населения составляла: 1996 г. - 167,1; 1997 г. - 168,9; 1998 г. - 175,4 на 000 населения. Очевиден рост заболеваемости во всех возрастных группах (матери; информационно-аналитического центра и отдела медицинской статистики МЗ ] 2000 г.; Лоран О., Гвоздев М., Дубов С, 1998 г.).
В структуре заболеваемости почек ХП занимает I место, имеет тенденцию к t пространению среди лиц молодого трудоспособного возраста. В возрасте до 10 заболевают 10 %, 70 % составляют лица от 20 до 40 лет, далее ХП со сравнител: одинаковой частотой встречается во всех возрастных группах (Шулутко Б.И., 1996 і
Женщины составляют 67 % болеющих ХП, а соотношение женщин и мужчин леблется от 1:3 до 1:30. В старших возрастных группах это соотношение сглаживает так как частота ХП среди мужчин нарастает после 40 лет (Борисов И.А., Тареева И 1995 г.; Люлько А.В., Суходольская А.В., 1998 г.).
Одним из грозных осложнений ХП является хроническая почечная недостат ность, развивающаяся по мере его прогрессирования. В 9,8 % случаев причиной х нической почечной недостаточности является ХП. Пиелонефрит обнаруживается в - 22,7 % вскрытий (Люлько А.В., 1989 г.).
Актуальность проблемы ХП обусловлена не только его широкой распространен: стью, но и заметным изменением клинической картины за последние два десятилеї (Румянцев А.Ш., Гончарова И.С., 2000 г.). В 2 - 2,5 раза увеличилось число латентн , форм. Несмотря на появление в клинической практике новых высокоэффективн антибактериальных лекарственных средств, полная ремиссия достигается лишь в 1 40 % случаев. Одной из причин невысокой эффективности фармакотерапии ХП, ве] ятно, является отсутствие целенаправленного фармакологического воздействия патогенетические звенья формирования данного заболевания (Калугина Г.В., Клуш; цева М.С., Шехаб Л.Ф., 1996 г.; Bergeron M.G. 1995 г.).
Таким образом, приведенные выше эпидемиологические данные свидетельству о необходимости разработки новых режимов фармакотерапии ХП и системы оцеп их эффективности.
Рост заболеваемости ХП связан с изменением общего микробного фона, увели1 нием количества антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, что корре; рует с увеличением потребления антибактериальных лекарственных средств и измеї нием в связи с этим биоценоза организма (Лоран О., Гвоздев М., Дубов С, 1998
пенко И.Э., 1995 г.; Тиктинский О.Л., Калинина С.Н., 1996 г.; Guentzel М. 1996 г.). ітих условиях снижается эффективность традиционно используемых для терапии [ного заболевания антибактериальных препаратов. Это объясняется изменением іулентньїх детерминант уропатогенов и, следовательно, увеличением их патогенных йств с одной стороны, а также подавлением как местной, так и общей иммунореак-ности организма человека с другой. Кроме того, антибактериальная терапия ХП :ит в основном эмпирический характер и назначается без микробиологического ининга чувствительности возбудителей к назначаемым антибактериальным лекар-енным средствам (Бачулис В.Г., 1983 г.; Зернов И.Г., 1986 г.). Данные медицинской литературы указывают на изменения иммунного статуса па-інтов, имеющих данную патологию. Однако состояние иммунитета пациентов с ХП сновном не исследуется, либо изучается по показателям первого уровня, а функ-шальная активность отдельных популяций иммунокомпетентных клеток при этом учитывается (Игнатова М.С., 1998 г.; Маковецкая Г.А., Жесткова В.В., 1999 г.). В х условиях актуальным является изучение микробиологической и иммунологиче-ій составляющей развития ХП для каждого пациента с целью дифференцированного іхода к назначению антибактериальных лекарственных средств, а также лекарст-[ных препаратов фармакологическим эффектом которых является восстановление и іьішение собственных защитных сил организма.
Анализ медицинской литературы указывает на изменение механизмов, влияющих состояние почечной гемодинамики, как один из возможных факторов прогрессиро-[ия ХП: уровень АД, определяемый им почечный кровоток, масса функционирую-х нефронов, сопротивление почечных сосудов, состояние водно-электролитного іанса (Тареева И.Е., 1997 г.; Кутырина И.М., 1997 г.; Nath К., 1986 г.; Anderson S., :ппег В., 1998 г.). Таким образом, целенаправленное воздействие на механизмы уляции почечной гемодинамики позволит расширить возможности предотвращения )грессирования ХП.
Разработка новых режимов фармакотерапии ХП и методологии мониторинга эф-ггивности используемых лекарственных средств, а также документирования их ючных эффектов предствляется актуальной в связи с введением в действие МЗ РФ аслевого стандарта "Протоколы ведения больных. Общие требования" приказ № I от 03.08.99 г.
Целью исследования является
Изучение механизмов реализации нефропротективного эффекта периндоприла и і сочетания с бемитшюм на фоне антибактериальной терапии в условиях экспери-эта, а также у пациентов с ХП.
Для достижения указанной цели представлялось необходимым решение следую-х задач:
1. Создание экспериментальной модели пиелонефрита с целью выявления влияния
работанного режима фармакотерапии на факторы вирулентности уропатогенных
кроорганизмов.
2. Разработка системы выявления основных составляющих нефропротективного
екта предложенной комбинации лекарственных средств, с помощью инструмен-
ьных и лабораторных методов у пациентов с ХП.
-
Разработка эффективных и безопасных режимов дозирования лекарствеш средств, входящих в схему фармакотерапии ХП на основе изучения фармакокинеті ских характеристик.
-
Обоснование принципов подхода к лечению ХП с учетом ключевых звеньев тогенеза заболевания.
-
Доказательство фармакоэкономической целесообразности применения npej гаемого режима фармакотерапии ХП.
Научная новизна работы.
Научная новизна диссертационной работы определяется тем, что в ней обосновг принципы подхода к фармакотерапии ХП, учитывающие необходимость фармако гического воздействия на основные патогенетические звенья формирования данн заболевания: микробиологическую составляющую прогрессирования, изменения : мунологической реактивности пациента, нарушение почечной гемодинамики.
В работе предложена новая методика экспериментального исследования, поз ляющая предварительно подтвердить эффективность предлагаемого режима тераї хронического пиелонефрита.
В работе обосновано применение в комплексном режиме фармакотерапии ХП карственного препарата из группы ингибиторов АПФ в минимальных дозах в уело ях нормальных показателей центральной гемодинамики, с целью коррекции имму эндокринной составляющей нарушения почечной гемодинамики у данного континг та больных.
В работе проведен подробный анализ изменения иммунологического статуса у циентов с ХП. Впервые предложено фармакологическое воздействие препаратом группы актопротекторов бемитилом на иммунологические механизмы формирова* ХП.
Практическая ценность
диссертационной работы определяется тем, что использование в клиническ практике разработанных режимов фармакотерапии ХП, в состав которых входят : карственные средства, эффективно воздействующие на основные звенья патоген) данного заболевания, позволит:
сократить сроки применения антибактериальных лекарственных средств, и, cj довательно, профилактировать формирование антибиотикорезистентности и L-фо уропатогенных микроорганизмов, а также нежелательных эффектов, проводимой г тибиотикотерапии;
улучшить ближайшие и отдаленные результаты фармакотерапии ХП, уменьши частоту обострений и, следовательно, повторных госпитализаций пациентов по пово данной патологии;
замедлить темпы прогрессирования ХП и предупредить развитие осложнений;
- снизить прямые и косвенные затраты на лечение ХП и терапию осложнений.
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексно-целевой научной пр
граммы «Разработка новых методов клинической оценки действия лекарственні веществ»». Тема выполнена в НИР РГМУ. Утверждена на заседании Ученого Сове РГМУ (Протокол N от ).
Основные положения, выносимые на защиту.
. Результаты экспериментального и клинико-фармакологического исследования
шизмов развития нефропротективной эффективности сайт- и тканеспецифичного
ібитора АПФ периндоприла и его сочетания с лекарственным средством группы
щротекторов - бемитилом на фоне терапии антибактериальными лекарственными
іаратами различных групп при ХП.
'. Разработанная методика мониторинга нефропротективного эффекта предложен-
> режима фармакотерапии ХП.
I. Методы расчета фармакоэкономической целесообразности использования разра-
інного режима фармакотерапии ХП в клинике.
к Гипотеза о механизмах формирования нефропротективного эффекта периндо-
іа и его сочетания с бемитилом на рецепторно-внутриклеточном уровне, уровне
'ктурно-функциональной единицы почки - нефрона, органном и организменном
інях при ХП.
Апробация работы.
Зсновные результаты работы были обсуждены на кафедральной конференции этокол № 16 от 25.03.02.). Материалы диссертации были доложены на ежегодных говых конференциях студентов, молодых ученых и специалистов № 54, 55, 56 (г. гов - на - Дону, 2000, 2001, 2002 г.), II Всероссийском конгрессе "Фармакоэконо-а на рубеже 3 тысячелетия" (г. Москва 2000 г.), международной научно-стической школе "Цитокины. Воспаление. Иммунитет" (г. Санкт - Петербург, 2002 конференции кафедры фармакологии Волгоградской медицинской академии (г. гоград, 25.04.02.).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 12 работ.
Объем и структура работы.
