Введение к работе
Актуальность проблемы. Известно, что в основе многих патологических состояний, возникающих при заболеваниях системы крови, сердечно-сосудистой, бронхо-легочной, нервной и других систем, стрессе, старении развивается абсолютный или относительный дефицит кислорода (Сиротинин Н.Н. и соавт., 1972; Агаджанян НА и соавт., 1989; Середа Н.П., 1990; Мороз В.А.,1990; Коваленко Е.А: и соавт., 1990; Лукьянова Л.Д. и соавт., 1991; Добровольский Г.А. и соавт., 1993; Акопян Н.С. и соавт., 1994; Айрапетянц М.Г., 1996; Викторов И.В., 1996; Захарова Е.И., 1996; Racusan К., Ciculti N.. 1996 и др.). Гипоксия вызывает метаболические изменения в виде запуска и развития каскада реакций в клетке, что влияет на целый ряд процессов, в том числе и на программирование поведенческого акта. Центральное место во всем каскаде гипоксических повреждений занимают изменения в энергетическом обмене (Лукьянова Л.Д. и соавт, 1989, 1990). Его нарушение при всех видах гипоксии обусловливает степень тяжести гипоксического повреждения и, безусловно, имеет принципиальное значение для интегративной деятельности мозга.
Однако, этот вопрос остается малоизученным. В литературе имеются лишь отдельные работы, свидетельствующие о повреждающем действии гипоксии на те или иные формы поведения, рефлексы активного и пассивного избегания, лабиринтные реакции (ИльюченокР.Ю., 1973; Крутиков Р.И., 1981; Белозерцев ; Ю.А., Авсеенко (Григорьева) Н.Д., 1984; Вознесенский А.Г., 1989; Дудкин К.Н. и соавт., 1993; Коробейников И.А., 1993):
Остается неясным также, какие типы и формы обучения наиболее чувствительны к воздействию различных видов гипоксии и каковы механизмы возникающих нарушений. При этом почти полностью не изучен характер изменений, возникающих под воздействием гипоксической гипоксии с гиперкапнией и возможности их фармакологической коррекции.
В настоящее время для лечения и предупреждения нарушений обучения и памяти при различных заболеваниях и экстремальных воздействиях используются вещества с ноотропным типом действия - пирацетам, оксирацетам, анирацетам, меклофеноксат и др. (Островская Р.У., Трофимов С.С., 1984; Бородкин Ю.С., Зайцев Ю.В., 1984; Белозерцев Ю.А., Авсеенко (Григорьева) Н.Д., 1984; Воронина Т.А., 1989; Хофман В. и соавт., 1989; Ковалев Г.В., 1990; Середенин СБ., Воронина Т.Д., 1991; Смирнов А.В. и соавт., 1992; Машковский М.Д., 1993; GiurgeaC, 1973; Н. Mathies, 1989; V. Nicholson, 1990; A. Goulaev and A. Lenking, 1994; Т. Voronina et al., 1995,1996).
Как известно, ноотропы сочетают в своем спектре лротивогилоксическую и антиамнестическую активности. Однако, до сих пор не ясно, какой вклад вносит противогипоксическая активность в реализацию собственно ноотропного эффекта. Кроме того, не определено, какие ноотропы, с какой направленностью и механизмом действия наиболее перспективны для коррекции тех или иных нарушений процессов обучения и памяти, в том числе и вызванных гипоксией. В литературе по этому поводу имеются лишь единичные сведения. Так, в работе М.Т. Тассопі (1986) показано, что анирацетам. восстанавливает рефлекс пассивного избегания, поврежденного гипоксией у мышей и крыс, по данным М. Ohno (1984), В. Saletu (1984), препарат отстраняет нарушения памяти у человека, вызванные воздействием ишемии. Таким образом, до настоящего времени не определен круг веществ для направленной эффективной терапии нарушений когнитивных и мнестических функций, имеющих в патогенезе
гипоксическое состояние. Кроме того, поиск средств коррекции этих нарушений затрудняется отсутствием системы их оценки на основе стандартизированных тестов.
Исходя из вышеизложенного, целью нашего исследования явилась разработка комплексного методического подхода для оценки дефектов когнитивных функций, возникающих после острой гипоксии и поиск эффективных корректоров этих нарушений среди известных и новых ноотропных средств с противогипоксическим компонентом действия.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Определить спектр нарушений процессов обучения и памяти на модели острой прогрессирующей дозированной гипоксической гипоксии с использованием батареи стандартизированных тестов и на этой основе создать систему оценки выявленной патологии.
-
Изучить влияние известных веществ ноотропного типа действия с антигипоксическим эффектом при нарушениях когнитивных функций, имеющих в патогенезе гипоксическое состояние.
-
Выявить новые перспективные соединения, обладающие антиамнестической и противогипоксической активностью в рядах оксиникотиновой и пиридилоксиуксусной кислот, производных бензгидрилглицина и изучить эффекты наиболее перспективных веществ корригирующих нарушения когнитивных функций.
-
Провести . корреляционный анализ зависимости позитивного действия препаратов на интегративную деятельность мозга после острой гипоксии от степени выраженности ноотропного и противогипоксического эффектов.
-
Провести нейрофизиологический анализ влияния острой прогрессирующей дозированной гипоксической гипоксии с гиперкапнией на биоэлектрическую активность различных структур мозга и оценить эффекты и механизмы действия наиболее активных веществ.
-
Определить характер изменения кислотно-основного состояния в крови, оттекающей от мозга, у взрослых и новорожденных крыс при воздействии острой прогрессирующей дозированной гипоксической гипоксии с гиперкапнией и провести фармакокоррекцию состояния острого респираторного ацидоза с использованием ноотропов с противогипоксическим компонентом действия.
-
Выявить и проанализировать нарушения психоневрологического статуса и когнитивных функций у детей первых лет жизни с острыми респираторными заболеваниями и оценить эффективность лечения ноотропами с антигипоксическим эффектом.
Научная новизна. Выявлено, что острая дозированная нормобарическая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией оказывает дифференцированное влияние на мнестические и когнитивные функции, что выражается в сужении обьема восприятия, затруднении в усвоении новой информации, изменении качества запоминания, угнетении мотивации и затруднении переключения с одного вида деятельности на другой.
Установлено, что облегчающее действие ноотропов с антигипоксической активностью на процессы обучения у крыс без гипоксии зависит от выраженности
антиамнестического эффекта и степени сложности нейрофизиологической структуры использованной модели.
Показано, что широта и направленность позитивного эффекта препаратов с ноотрбпным типом действия для устранения нарушений когнитивных и мнестических функций при гипоксическом воздействии зависит от соотношения собственно ноотропного и противогипоксического эффектов в спектре фармакологической активности препарата. Так, вещества, сочетающие доминирующий аитиамнестический с умеренным противогипоксическим эффектом (пирацетам, нооглютил и беглимин) и не имеющий противогипоксического эффекта меклофеноксат, наиболее эффективно устраняют все виды нарушений, вызванных гипоксией при их предварительном введении или использовании в ранний постгипоксический период. Вещества, имеющие в своем спектре фармакологической активности доминирующий противогипоксический и умеренный аитиамнестический эффекты (натрия оксибутират, трентал), оказывают коррегирующее влияние на ограниченный круг реакций (ориентировочно-исследовательское и условное избегание). Препарат с преимущественно противогипоксическим эффектом (тонибрал) не оказывает заметного влияния на нарушения, вызванные гипоксией.
Корреляционный анализ выявил зависимость степени выраженности лечебного эффекта ноотропов с противогипоксическои активностью на нарушения высших интегративных функций мозга, вызванных нормобарическои гипоксической гипоксией с гиперкапниеи от степени выраженности антиамнестического и, в меньшей степени, противогипоксического эффектов.
У новорожденных и взрослых крыс установлено, что одним из составляющих механизма острой дозированной прогрессирующей нормобарическои гипоксической гипоксии с гиперкапниеи является состояние острого респираторного ацидоза с метаболическим компонентом. Веществами-корректорами являются пирацетам, нооглютил, натрия оксибутират, оксиникотиноилГАМК, мексидол, беглимин.
Установлено, что нейрофизиологический механизм развития острой дозированной прогрессирующей нормобарическои гипоксии с гиперкапниеи у крыс заключается в перестройке ритмов биоэлектрической активности различных структур мозга и появлении пароксизмальной активности. Беглимин и нооглютил, введенные перед гипоксическим воздействием, облегчают течение лостгипоксического периода и ускоряют восстановление нормального ритма биоэлектрической активности мозга.
У детей первых пет жизни пирацетам и натрия оксибутират, по результатам клинических наблюдений согласно критериям Ж.Пиаже (1948) в модификации О.В.Баженовой(1986) и Т.Д.Примак (1993), оказывают выраженный лечебный эффект при тяжелой форме острого респираторного заболевания, сопровождающегося явлениями нейротоксикоза.
Научно-практическая значимость работы. Создана система оценки нарушений когнитивных и мнестических функций, имеющих в патогенезе гипоксическое состояние, с помощью батареи стандартизированных тестов. Разработанная система может быть использована для оценки разрушающего действия на когнитивные функции не только гипоксии, но и других экстремальных факторов.
Результаты исследования по доклиническому изучению препаратов нооглютила, мексидола и беглимина, выявившие противогипоксические эффекты
мнестических функций, вызванных гипоксией, вошли в Материалы доклинического изучения препаратов для Фармакологического комитета Российской Федерации.
Материалы диссертационного исследования использованы для проведения лекционных и практических занятий кафедры фармакологии, патофизиологии и биохимии, ЦНИЛ в Читинской государственной медицинской академии.
Выявлено лечебное действие пирацетама, натрия оксибутирата на проявления нарушений когнитивных и мнестических функций у детей с респираторными заболеваниями.
Для практического здравоохранения по материалам исследования подготовлены "Методические рекомендации по использованию ноотропов с антигипоксичеким эффектом у детей"
По результатам работы получено авторское свидетельство N608 от 01.07. 1986.
Основные результаты диссертационного исследования доложены на 5 сьезде фармакологов (Ереван, 1982), Всесоюзном симпозиуме "Нейрохимические механизмы памяти" (Пущино, 1984), на 6 сьезде им. И.П. Павлова (Кишинев, 1987), на 6 сьезде фармакологов (Ташкент, 1988), на заседаниях научного общества фармакологов, психиатров, невропатологов (г.Чита, 1987-1996), на кафедре фармакологии Воен-мед. академии им. Кирова (Ленинград, 1989), на 2 Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995), на 1 Российском сьезде фармакологов (Волгоград, 1995), на 1 Европейском Конгрессе фармакологов (Милан, Италия, 1995), на Конгрессе по иммунореабилитации (Анталия, Турция, 1996), на 9 Международном Фармако-ЭЭГ конгрессе в Праге (1996), а также апробированы на межлабораторной конференции НИИ фармакологии РАМН (Москва.1997).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе 1 авторское свидетельство СССР.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ... страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав собственных исследований,
обсуждения результатов и выводов. Диссертация иллюстрирована
таблицами рисунками. Библиографический указатель включает.... источника.
