Введение к работе
Актуальность научного исследования
Интерес к гемореологическим исследованиям позволил продемонстрировать, что потоковые свойства крови во многом определяют адекватность (или неадекватность) кровотока (Pirrelli А., 1999), главным образом в системе микроциркуляции – уровня кровообращения, без нормального функционирования которого в живом организме не протекает ни один физиологический или патофизиологический процесс (Шмаков Ю.И., 2000).
Накоплен значительный объем клинических данных, на основании которых можно утверждать, что изменения реологических свойств крови являются важным звеном в цепи нарушений, развивающихся при различных патологических состояниях (сердечно-сосудистые расстройства, сахарный диабет, опухолевый рост и т.д.). (Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В., 1987;Покалев Г.М., 1984; Танашян М.М., 1991).
Хотя неньютоновские характеристики крови достаточно детально исследованы, текучесть крови и связанное с этим изменение транспорта кислорода при терапии различными препаратами остаются недостаточно изученными.
Лекарственные препараты и некоторые сигнальные молекулы, попав в кровоток, могут оказывать влияние на микрореологические свойства клеток крови и в том числе на агрегацию и текучесть эритроцитов (Муравьев А.В., Муравьев А.А., 2005; Муравьев А.В. и др., 2004). Поскольку на уровне обменных капилляров эффективность кровотока в основном определяется реологическими свойствами эритроцитов (Secomb T., 1987; Priers A., Secomb T., 2004) и в первую очередь их деформируемостью и агрегацией (Bishop J.J. et al., 2001), то изменение их текучести будет влиять не только на степень оксигенации тканевого микрорайона, но и на доставку лекарственного препарата клеткам-мишеням. По микрореологическому эффекту можно выделить три варианта развития событий: 1) препарат не оказывает существенного влияния на микрореологические свойства эритроцитов, транспортный потенциал не изменяется – нейтральный эффект; 2) лекарственные препарат снижает текучесть эритроцитов и повышает их агрегацию – это негативный эффект (Муравьев А.В. и др., 2006) и 3) препарат повышает текучесть эритроцитов и снижает их агрегацию – позитивный эффект (Муравьев А.В. и др., 2005).
Однако сведения о реологических эффектах лекарственных препаратов недостаточно полны, в работах не указываются клеточные и молекулярные мишени, на которые действуют исследуемые препараты. Поэтому обоснованным является проведение исследований, в которых были бы получены типичные примеры этих 3-х эффектов, что позволило бы классифицировать все препараты по их реологическим свойствам.
Для проверки этого предположения было организовано настоящее исследование.
На основании данных литературы можно предположить следующие механизмы влияния лекарственных средств на реологические показатели: путем воздействия на - и - адренорецепторы мембран эритроцитов, действия на фосфодиэстеразы клеток, влияния на транспорт ионов, путем изменения метаболизма эритроцитов. Основываясь на этих предположениях и были выбраны изученные нами группы лекарственных препаратов, которые хотя и не применяются широко в клинической практике, но являются наиболее типичными веществами, действующими на вышеперечисленные механизмы регуляции функций эритроцитов.
Цель научного исследования
Выявить особенности влияния на микрореологические свойства крови адреномиметиков, ингибиторов фосфодиэстеразы, гормонов, фуросемида, дигоксина, верапамила и определить возможные механизмы такого влияния.
Задачи научного исследования
-
Изучить исходные потоковые свойства крови у здоровых добровольцев;
-
Оценить изменения реологических свойств крови под влиянием адреномиметиков, ингибиторов фосфодиэстеразы, гормонов, фуросемида, дигоксина и верапамила in vitro;
-
Определить эффект фенилэфрина, пентоксифиллина, инсулина на агрегационные свойства эритроцитов в зависимости от концентрации;
-
Выявить группы препаратов со стимулирующим и угнетающим эффектом на агрегацию эритроцитов;
-
Подтвердить наличие кальциевого или аденилатциклазного механизма влияния изучаемых препаратов на агрегационные свойства эритроцитов.
Научная новизна
В настоящей работе впервые продемонстрирована гемореологическая активность ряда используемых в клинике лекарственных средств (адреномиметиков, ингибиторов фосфодиэстеразы, гормонов, фуросемида, дигоксина и верапамила). Впервые был проведён анализ изменений текучести крови и степени снижения кислородтранспортной функции крови под влиянием этих лекарственных препаратов.
Установлены позитивные эффекты ингибиторов фосфодиэстеразы в отношении агрегабельности эритроцитов и кислородтранспортной функции крови. Доказано негативное влияние энзапроста, дексаметазона на агрегационное поведение эритроцитов, сопровождающееся ухудшением кислородтранспортной функции крови. Выявлено, что повышение агрегации эритроцитов, вызываемое адреномиметиками, фуросемидом и дигоксином, не ведет за собой ухудшения кислородтранспортной функции крови.
Научно-практическая значимость
Проведенное исследование позволяет систематизировать реологические эффекты препаратов разных классов и возможность прогнозировать их у еще не изученных аналогов. Знание реологических эффектов лекарственных препаратов необходимо для того, чтобы иметь возможность учитывать эти эффекты при назначении этих препаратов в клинике.
Лекарственные средства с позитивным влиянием на текучесть крови (ингибиторы фосфодиэстеразы, верапамил) могут быть предложены в качестве реокорректоров для использования реокоррекции в клинике. В то же время негативное влияние некоторых препаратов (энзапроста, дексаметазона) может учитываться при их назначении в клинической практике.
Полученные в ходе исследование данные дают возможность подтвердить следующие механизмы влияния лекарственных средств на реологические свойства эритроцитов: путем воздействия на - и - адренорецепторы мембран, действия на фосфодиэстеразы клеток, влияния на транспорт ионов, путем изменения метаболизма эритроцитов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Для препаратов, влияющих на адренорецепторы эритроцитов (адреналина, норадреналина, клонидина и фенилэфрина), характерно стимулирующее действие на показатели агрегации эритроцитов.
-
Препараты – ингибиторы фосфодиэстеразы (папаверин, дротаверин, пентоксифиллин) угнетают агрегацию эритроцитов и оказывают позитивное влияние на показатели деформируемости, улучшая кислородтранспортную функцию крови.
-
Лекарственные средства, угнетающие транспорт ионов через мембрану (фуросемид, дигоксин), стимулируют агрегационное поведение красных кровяных клеток, ухудшая текучесть и кислородтранспортную функцию крови.
-
Инсулин, снижая дефицит глюкозы в эритроцитах, может оказывать позитивное действие на показатели деформируемости и агрегации эритроцитов.
Апробация диссертации
Материалы диссертации представлены и обсуждены на 4-й международной конференции по микроциркуляции и гемореологии (Ярославль, 2003), на международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции» (Ярославль, 2005).
Публикации: по материалам диссертации опубликованы 20 научных работ.
Внедрение в практическое здравоохранение
Основные положения и практические рекомендации диссертации используются в работе кардиологического отделения МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева» г. Ярославля, а также при подготовке к практическим занятиям и лекциям со студентами кафедры клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии. Разработаны методические рекомендации для врачей «Оценка реологической эффективности лекарственных препаратов», утвержденная ученым советом Ярославской государственной медицинской академии 22 апреля 2006 г., соавторы В.В.Якусевич, А.В.Кабанов. Ярославль, 2006. – 12 с.
Структура и объем диссертации
