Введение к работе
Актуальность проблемы
На протяжении последних десятилетий лечение сепсиса представляет собой одну из наиболее остро стоящих проблем медицины. Стабильно высокая летальность при сепсисе (20-80%) [Vincent et al., 2006; Angus et al., 2001; Alberti et al., 2003 ] и неуклонная тенденция к росту заболеваемости [Martin et al., 2000] обуславливают необходимость оптимизации фармакотерапии этой патологии.
В патогенезе сепсиса важную роль играют разнообразные нарушения в иммунной системе пациента, возникающие вследствие воздействия инфекционного агента и проявляющиеся системной воспалительной реакцией, характеризующихся активацией системы комплемента, повышенным синтезом цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты и других вазоактивных веществ, дисрегуляцией свертывающей-противосвертывающей систем, в результате чего возникает дисфункция сердечно-сосудистой системы, формируются различные варианты метаболических нарушений.
Чрезвычайная сложность патогенеза сепсиса, с одной стороны, создает существенные сложности в поиске подходов к терапии [Lin et al., 2004] и является причиной отрицательных результатов в клинических испытаниях [Russell et al., 2007], а с другой стороны – стимулирует поиск новых терапевтических мишеней.
Одним из новых направлений в терапии сепсиса является модуляция активности системы комплемента. С1-ингибитор – белок острой фазы воспаления, относящийся к группе сериновых протеаз, является единственным из известных ингибиторов классического, альтернативного и маннозно-лектинового путей активации комплемента, а также инактиватором факторов свертывания XII, XІa, калликреина и антагонистом брадикинина.
При тяжелом сепсисе и септическим шоке отмечается абсолютная и функциональная недостаточность С1-ингибитора, вследствие его повышенного расщепления и потребления как в системном кровотоке, так и в очаге воспаления. В связи с этим назначение высоких доз экзогенного С1- ингибитора предполагает локальный и системный противовоспалительный эффект, а также стабилизацию гемодинамики.
С1-ингибитор относится к иммунобиологическим препаратам, что определяет существенные отличия в фармакокинетике и фармакодинамике по сравнению с традиционными химически синтезированными ЛС и требует выработки новых комплексных подходов в изучении свойств данного препарата.
Цель исследования:
Изучить основные фармакокинетические и фармакодинамических параметры экзогенного С1-ингибитора и исследовать их взаимосвязь с системным воспалением у больных сепсисом.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать состояние системы комплемента у больных сепсисом на основании показателей активности эндогенного С1-ингибитора, концентрации С3 и С4 компонентов комплемента и исследовать взаимосвязь этих показателей с активностью системного воспаления.
-
Изучить характер фармакокинетической кривой и исследовать взаимосвязь маркеров системного воспаления и активности С1-ингибитора после однократного введения 6000 МЕ препарата.
-
Изучить характер фармакокинетической кривой С1-ингибитора после многократного введения (6000-3000-2000-1000 МЕ) препарата и рассчитать основные фармакокинетические параметры С1-ингибитора: Сmax, Tmax, AUC0-t, Сl, T1/2, kel. Обосновать рациональный режим дозирования С1-ингибитора у больных сепсисом.
-
Охарактеризовать динамику комплемент – зависимого воспаления и динамику маркеров системной воспалительной реакции (ИЛ6, PCT, СРБ) при сепсисе на фоне введения С1-ингибитора.
-
Охарактеризовать динамику тяжести клинического состояния пациентов при сепсисе на фоне введения С1-ингибитора.
-
Исследовать взаимосвязь маркеров системного воспаления и активности С1-ингибитора после многократного введения (6000-3000-2000-1000 МЕ) препарата.
Научная новизна:
Впервые проведен фармакокинетический-фармакодинамический анализ экзогенного очищенного человеческого С1-ингибитора, вводимого в суперфизиологических концентрациях пациентам с сепсисом, выявлена взаимосвязь системного воспаления и фармакокинетических параметров препарата. Предложены новые подходы к анализу фармакокинетической кривой С1-ингибитора: выделение стадии активного воспаления, когда фармакокинетические параметры обусловлены выраженностью воспалительного процесса, и стадии реконвалесценции, когда анализ кривой проводится с помощью стандартного внемодельного подхода. Предложен рациональный режим дозирования препарата у больных сепсисом.
Практическая значимость:
Установлено, что концентрация С3, С4 компонентов комплемента и исходная активность С1-ингибитора у больных сепсисом могут служить маркерами функционального дефицита С1-ингибитора. Исходная концентрация такого маркера, как РСТ, позволяет оценить величину площади под фармакокинетической кривой C1-ингибитора и степень прироста активности С1-ингибитора после первого введения 6000МЕ, а уровень тяжести состояния по шкале SAPS ІІ связан с величиной площади под фармакокинетической кривой C1-ингибитора после многократного введения (6000-3000-2000-1000 МЕ) препарата. Определение этих показателей позволяет выделить группу больных с функциональным дефицитом С1-ингибитора и выраженной системной воспалительной реакцией, для которых предложен и обоснован рациональный режим дозирования С1-ингибитора – 6000- 6000 МЕ в течение 24 часов.
Внедрение результатов в практику
Выработанная методика комплексного анализа используется при подборе схем дозирования препарата. Результаты настоящего исследования легли в основу протокола мультицентрового рандомизированного клинического исследования.
Положения, выносимые на защиту:
-
Введение экзогенного С1-ингибитора повышает активность С1-ингибитора у больных сепсисом.
-
В острой фазе системной воспалительной реакции повышение активности С1-ингибитора обусловлено свойствами белка. Для анализа кривой целесообразно выделять два периода: 1- период активного воспаления; 2-период реконвалесценции.
-
Системная воспалительная реакция, развивающаяся в рамках сепсиса, оказывает влияние на фармакокинетические параметры С1-ингибитора: определяет %, величину площади под фармакокинетической кривой, обуславливает длительный период полуэлиминации.
-
Фармакокинетическая кривая С1-ингибитора на терминальном участке кривой может быть адекватно описана с помощью модельно-независимого метода статистических моментов.
-
Введение препарата С1-ингибитора приводит к снижению выраженности комплемент-зависимого и системного воспаления.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Конкретное личное участие автора в получении результатов.
Автор участвовал в отборе и мониторировании больных и здоровых добровольцев, проводил забор биологического материала и подготовку к дальнейшему обследованию (центрифугирование, подготовка к хранению и т.д.); проводил фармакокинетический анализ, статистическую обработку данных, написание диссертационной работы.
Апробация работы
Результаты исследования одобрены на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, состоявшейся 5 марта 2008г. Материал диссертации представлен автором в виде стендовых докладов на двух международных конференциях: 28th International Congress on Intensive Care and Emergency Medicine (ISICEM), г. Брюссель (2008г.), 21th European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), г. Лиссабон (2008г.).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, приложений. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 25 рисунками. Библиография включает 173 источников, из них 19 на русском и 154 на иностранных языках.
