Введение к работе
Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти в развитых странах (Белоусов Ю.Б., 2000; Голицын С.П., 2002; Мазур Н.А., 2003; Мареев В.Ю., 2005). Как известно, развитие подавляющего большинства болезней системы кровообращения обусловлено системными метаболическими нарушениями, среди которых преобладают, прежде всего, изменения липидного и углеводного обменов. Поэтому, к сожалению, эти болезни редко диагностируются по «одиночке», чаще у пациентов выявляется сочетанная патология: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечная недостаточность, цереброваскулярная болезнь, атеросклероз периферических артерий и др.
С другой стороны, сохраняющиеся метаболические нарушения при уже выявленных сердечно-сосудистых заболеваниях существенно ухудшают прогноз пациентов. Так, например, известно, что каждый «лишний» 1% гликилированного гемоглобина повышает риск смерти на 28%, независимо от наличия других факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, избыточная масса тела, курение). Поэтому в клинике внутренних болезней приобретает большое значение возможность эффективной коррекции метаболических нарушений. Существует несколько возможностей воздействия: борьба с гипоксией и ацидозом, снижение активности свободнорадикальных процессов, устранение энергетического дефицита в органах и тканях.
Одним из широко используемых метаболических средств является янтарная кислота. Однако ее применение может увеличивать потребление кислорода тканями в условиях острой ишемии/гипоксии и ускорять гибель клеток (Котляров А.А., 2004; Афанасьев В.В., 2005). Поэтому представляет интерес изучение фармакологических свойств соединений с кислотно-аддитивной структурой на основе янтарной кислоты при острой патологии.
Цель. Изучить влияние производных янтарной кислоты с кислотно-аддитивными связями на метаболические, электрокардиографические и структурные изменения сердца экспериментальных животных при острой комбинированной патологии.
Задачи. Исходя из поставленной цели, решались следующие задачи:
1) исследовать острую токсичность производных янтарной кислоты и их влияние на летальность животных при остром адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с 14-дневной гиподинамией;
2) изучить влияние соединений на биохимические показатели и интенсивность перекисного окисления липидов при остром катехоламиновом повреждении в сочетании с гиподинамией и в сочетании с системным аллоксановым повреждением;
3) провести сравнительное изучение влияния производных янтарной кислоты на продолжительность жизни и параметры электрокардиограммы у животных с острой гипоксией;
4) оценить выраженность морфологических изменений в тканях сердца животных при остром катехоламиновом повреждении миокарда в сочетании с аллоксановым повреждением.
Научная новизна. Изучена острая токсичность соединений с кислотно-аддитивной структурой на основе янтарной кислоты и установлено, что LD50 исследованных соединений не превышает LD50 сукцината.
Установлено, что через сутки после адреналин-окситоцинового повреждения в плазме крови мышей повышается активность трансаминаз, концентрация ионов кальция, малонового диальдегида, каталазы, в миокарде увеличивается концентрация малонового диальдегида; при электрокардиографическом исследовании выявлено удлинение интервала RR и укорочение зубца R. После 14-ти дневной гиподинамии выявлена более высокая, чем в интактной группе, активность трансаминаз, концентрация ионов натрия, кальция; сохраняется увеличение продолжительности интервала RR по сравнению с интактными животными. При профилактическом введении ЛОС 6-89 и ЛОС 52-92 ограничивается нарастание трансаминаз; применение сукцината, ЛОС 52-92, ЛОС 6-89 уменьшает нарастание концентрации ионов натрия, кальция; исследованные соединения не предупреждают изменение параметров ЭКГ на фоне комбинированной экспериментальной патологии.
Выявлено, что у животных с адреналин-окситоциновым повреждением на фоне системного аллоксанового повреждения в плазме крови повышается активность трансаминаз, амилазы, концентрация ионов калия, натрия, малонового диальдегида, снижается активность каталазы, в миокарде увеличивается концентрация малонового диальдегида; при электрокардиографическом исследовании выявлено удлинение интервала RR, PR и укорочение зубца R. Показано, что профилактическое введение янтарной кислоты и ее производных ограничивает нарастание трансаминаз и амилазы, препятствует накоплению малонового диальдегида в плазме крови и в миокарде, эффект сукцината и ЛОС 52-92 сопровождается повышением активности каталазы в плазме крови. Сукцинат ослабляет, а ЛОС 52-92 усиливает отрицательное хронотропное действие комбинированной экспериментальной патологии.
Доказано, что введение ЛОС 52-92 увеличивает продолжительность жизни в эксперименте после пережатия трахеи как интактных животных, так и животных с адреналин-окситоциновым повреждением, а ЛОС 2-03 – только интактных животных. Протективный эффект ЛОС 52-92 сопровождается ослаблением отрицательного хронотропного действия острой гипоксии у интактных мышей и у мышей с адреналин-окситоциновым повреждением и уменьшением отрицательного дромотропного эффекта гипоксии в атриовентрикулярной зоне у интактных животных.
Установлено, что на фоне введения производных янтарной кислоты животным с повторным адреналин-окситоциновым повреждением и системной активацией перекисного окисления липидов, вызванного введением аллоксана, уменьшается выраженность структурных изменений в тканях сердца.
Научно–практическая значимость работы. Результаты экспериментальных исследований доказывают целесообразность поиска эффективных метаболических соединений в ряду соединений с кислотно-аддитивными связями на основе янтарной кислоты.
Положения, выносимые на защиту.
1. Острая токсичность производных янтарной кислоты, изученных в работе, не превышает таковую препарата сравнения сукцината.
2. Производные янтарной кислоты уменьшают выраженность цитолитического синдрома и активность перекисного окисления липидов при адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с гиподинамией и адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с аллоксановой интоксикацией, наиболее выражен этот эффект у соединения с лабораторным шифром ЛОС 52-92.
3. Профилактическое введение производного янтарной кислоты ЛОС 52-92 увеличивает продолжительность жизни животных как при острой гипоксии вызванной у интактных животных, так и у животных с адреналин-окситоциновым повреждением, соединение ограничивает отрицательное хроно- и дромотропное действие острой патологии.
4. Производные янтарной кислоты уменьшают выраженность структурных изменений в тканях сердца животных при остром катехоламиновом повреждении миокарда в сочетании с аллоксановым повреждением.
Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на конференции «Общество, здоровье, нация» (Саранск, 2005), всероссийской конференции «Успехи современного естествознания» (Сочи, 2006).
Публикации. По теме диссертации имеется 6 публикаций, из них 1 в журнале рецензируемом ВАК.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитированной литературы. Работа содержит 168 страниц машинописного текста, 16 таблиц и 20 рисунков. Список литературы представлен 171 источниками, из них 111 отечественных и 70 иностранных авторов.
