Введение к работе
Актуальность исследования.
Сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний и представляет значительную проблему для национального здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и высокой смертности (Аничков Н.Н., 2006; Балаболкин М.И., 2007). Несмотря на достижения в области современной диабетологии, и включение в стандарты терапии статинов (Дедов И.И., 2007; Шевченко О.П., 2007), отдаленные результаты лечения больных СД остаются малоутешительными. Если в целом ряде стран в последние 20 лет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась почти в два раза (Аронов Д.М., 2007; Грацианский Н.А., 2008; Ланкин В.З., 2008), то в этих же странах смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в группе больных с СД практически не изменилась, а у женщин даже увеличилась.
Атеросклероз при СД характеризуется ранним развитием и распространением, усугубляется продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гликозилирования белков, что позволяет говорить о СД как о естественной модели атеросклероза (Виноградов А.Г., 2006; Климов А.Н., 2007; Лякишев А.А., 2007; Шестакова М.В., 2008).
Комплексная терапия СД направлена на устранение трех основных метаболических расстройств: периферическую инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе и дислипидемию, как основную причину развития и прогрессирования диабетических осложнений (Климов А.Н., 2007; Липовецкий Б.М., 2006; Шестакова М.В., 2007; Яфасов К.М., 2007. Однако подбор адекватной терапии и достижение необходимой компенсации представляют для больных сахарным диабетом значительную сложность, поскольку гетерогенность заболевания затрудняет поиск патогенетического лечения (Балаболкин М.И., 2008). Пытаясь воздействовать на каждое из многочисленных звеньев патогенеза СД врач неумолимо втягивается в полипрагмазию, в связи с чем увеличивается число не только побочных эффектов, но и летальность. Поэтому предпочтение отдается препаратам с комбинированным действием, выбор которых не столь велик: производные сульфонилмочевины, бигуанида, тиазолидиндиона, глитазона. Большой спектр побочных эффектов и абсолютных противопоказаний ограничивает широкое применение этих препаратов в клинической практике (Александров А.А., 2007).
Все перечисленные факты делают очевидной необходимость создания новых высокоэффективных безопасных противодиабетических средств, способных специфически воздействовать на основные патогенетические звенья заболевания и обеспечить возможность профилактики и коррекции сосудистых осложнений сахарного диабета.
Учитывая важную роль активации свободно-радикальных процессов в патогенезе сахарного диабета и его сосудистых осложнений, перспективным химическим классом для подобных исследований могут явиться препараты антиоксидантного типа действия.
Цель исследования.
Изучить влияние комбинированного введения симвастатина и ряда производных 3 - оксипиридина и 6 - аминобензотиазола на некоторые метаболические показатели в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена.
Задачи исследования.
1. Изучить некоторые метаболические изменения, развивающиеся при сочетании аллоксанового диабета и гиперхолестеринемии в эксперименте.
2. Исследовать особенности липидкорригирующей активности комбинации симвастатина, 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, 3-оксипиридина ацетилцистеината, производных 6–аминобензотиазола под лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 в условиях сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена.
3. Изучить влияние комбинированного введения симвастатина и ряда производных 3-оксипиридина и 6–аминобензотиазола на некоторые показатели углеводного, белкового обмена, процессов перекисного окисления липидов и гликозилирования гемоглобина в условиях сочетанных метаболических нарушений.
4. Исследовать воздействие комбинированного применения симвастатина, некоторых производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на структуру поджелудочной железы в условиях сочетания аллоксанового диабета и гиперхолестеринемии.
Научная новизна исследования.
Изучено влияние 3-оксипиридина ацетилцистеината, производных 6–аминобензотиазола под лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 на состояние углеводного, липидного, белкового обменов, процессы перекисного окисления липидов и гликозилирования гемоглобина, структуру поджелудочной железы в условиях сочетанных метаболических нарушений на фоне введения симвастатина.
Впервые показано, что комбинированное введение симвастатина с производными 6-аминобензотиазола в условиях моделируемой патологии повышает липидкорригирующее действие симвастатина. Отмечено, что комбинированное применение симвастатина и производных 6-аминобензотиазола (ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5) оказывает гипогликемический эффект, снижает активность процессов перекисного окисления липидов и гликозилирования гемоглобина, ограничивая повреждение структуры поджелудочной железы в условиях сочетанных метаболических нарушений в эксперименте.
Установлено, что комбинированное введение симвастатина и 3-оксипиридина ацетилцистеината в условиях сочетанных метаболических нарушений позволяет улучшить показатели липидного обмена, достичь гипогликемического эффекта, а также ограничить процессы липопероксидации и гликозилирования гемоглобина.
Практическая ценность работы.
1. Высокая метаболическая активность новых производных 6-аминобензотиазола и 3-оксипиридина, свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения данного класса химических соединений в качестве потенциальной группы современных сахароснижающих средств.
2. Выявленная способность производных 6-аминобензотиазола и 3-оксипиридина потенциировать метаболические эффекты симвастатина при их сочетанном введении в условиях моделируемой патологии, является экспериментальным обоснованием целесообразности поиска эффективных комбинированных схем терапии сахарного диабета, позволяющих оптимизировать результаты лечения.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Дополнительное применение некоторых производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола повышает липидкорригирующее действие симвастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений в эксперименте.
2. Комбинированное введение симвастатина с некоторыми производными 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола оказывает гипогликемический эффект, ограничивая процессы гликозилирования гемоглобина в условиях сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена.
2. Комбинированное применение симвастатина и производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на фоне сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена в эксперименте ограничивает активацию процессов перекисного окисления липидов, повышая антиоксидантную защиту.
4. Комбинированное введение симвастатина с химическими соединениями под лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 ограничивает повреждение структуры поджелудочной железы в условиях сочетанных метаболических нарушений.
Апробация работы. Результаты исследований и основные положения, представленные в диссертации докладывались на: I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006); XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета МГУ им. Н.П.Огарева (Саранск, 2006); Юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 2007); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); Российском национальном конгрессе и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007); 5 национальной научно-практической конференции (Смоленск, 2007).
Основные положения диссертации отражены в 11 печатных работах, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, в которых изложены результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 150 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 7 рисунками, 6 таблицами и 10 микрофотографиями. Библиографический список сдержит названия 345 работ, из них 234 отечественных и 111 иностранных авторов.
