Содержание к диссертации
Введение
1. Введение 5
2. Выявление нпр и изучение безопасности лекарственных средств 9
Актуальность фармаконадзора 9
Особенности классификации НПР 11
Классификация НПР по типу 12
НПР типа А 12
НПР типа В 13
НПР типа С 13
НПР типа D 14
Серьезность и предотвратимость НПР 14
Контроль безопасности ЛС в домаркетинговых исследованиях 15
Постмаркетинговые исследования безопасности ЛС 16
Методы выявления НПР 17
Метод спонтанных сообщений 17
Метод активного мониторинга НПР в стационаре 22
Метод активного мониторинга с помощью ретроспективного анализа медицинских карт (ретроспективный анализ) 23
Другие методы выявления НПР 24
Система фармаконадзора 28
Организация системы фармаконадзора 28
Фармаконадзор в России на современном этапе 29
3. Материалы и методы исследования 32
4. Результаты собственных исследований 37
Результаты анализа информации, полученной методом спонтанных сообщений 37
Общие замечания 37
Качество и особенности выявленной информации о НПР 37
Структура подозреваемых ЛС 42
Анализ клинической картины НПР 45
Особенности развития некоторых медикаментозных осложнений 47
Смертельные случаи 59
Краткое заключение по МСС 60
Качество и особенности информации, выявленной при проведении ретроспективного анализа амбулаторных карт 63
Качество и особенности информации, выявленной при проведении активного мониторинга НПР в стационаре 67
5. Обсуждение результатов 74
Общие замечания 74
Качество информации, содержащейся в спонтанных сообщениях 75
Форма единой карты-извещения о НПР 79
Обсуждение особенностей клинической картины НПР, выявленных с помощью МСС 82
Краткое заключение по МСС 84
Эффективность ретроспективного анализа амбулаторных карт 86
Сравнение изученных методов выявления НПР 91
Выводы 99
Введение к работе
Актуальность исследования
Рост потребления лекарственных средств (ЛС) создает целый комплекс проблем, связанных с безопасностью пациентов. Неблагоприятные побочные реакции (НИР) имеют негативные медицинские, социальные и экономические последствия. Так, согласно исследованию Lazarou J. et al. (1998), НПР занимают в США 4-6 место среди причин смерти после сердечно-сосудистых заболеваний, травматизма и несчастных случаев, а также онкологической патологии. Больные с НПР составляют 10-20% от общего числа стационарных пациентов (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004; Lazarou J. et al., 1998; Davies E.C. et al., 2006; Davies E.C. et al., 2009).
Факт регистрации ЛС не является гарантией его безопасности. В ограниченных по времени дорегистрационных испытаниях препарат получает небольшое число респондентов (до 3000 человек) (Berlin J.A. et al., 2008), поэтому к моменту выхода на фармацевтический рынок в инструкцию по применению вносится информация лишь о наиболее часто возникающих НИР. Некоторые осложнения (включая редкие, серьёзные и летальные) зачастую выявляются только после появления препарата на фармацевтическом рынке и при его широком использовании (Strom B.L., 1994; Martin К. et al., 2004).
Мониторинг безопасности в пострегистрационном периоде требуется так же в отношении давно известных ЛС, поскольку ценная информация о медикаментозных осложнениях может быть получена в отдаленные сроки от момента появления препарата. Кроме того, при применении ЛС могут возникать проблемы, связанные с их недостаточной терапевтической эффективностью (Probyn A.J., 2004; Versantvoort С. et al., 2008).
Необходимость выявления и изучения НПР, возникающих при широком применении ЛС, послужила причиной создания в большинстве стран мира государственных органов фармаконадзора (организаций по контролю безопасности ЛС). В нашей стране функция фармаконадзора возложена на Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС Росздравнадзора, который был воссоздан
относительно недавно - в октябре 2007 года. Одной из основных задач Федерального центра считается организация работы по выявлению НПР с использованием специальных методов, к числу которых относятся метод спонтанных сообщений (МСС), активный мониторинг НПР в стационаре и ретроспективный анализ медицинской документации с целью выявления НПР.
МСС является основным в работе служб фармаконадзора во всех странах и основывается на получении от работников здравоохранения (на условиях конфиденциальности) сообщений о подозреваемой связи негативных изменений в состоянии больных с получаемыми препаратами (Royer R.J., 1997; Edwards I.R., Aronson J.K., 2000). Метод позволяет выявлять многие НПР, в том числе редкие, ранее неизвестные, серьезные и жизнеугрожающие.
Активный мониторинг НПР в стационаре подразумевает получение и анализ всей информации о больных, находящихся на лечении в стационаре или отдельно взятом отделении (Hurwitz N., Wade O.L., 1969; Mackay F.J., 1998; Thurmann P.A., 2001). Метод является дорогостоящим, трудоемким, ограниченным во времени и требует привлечения высококвалифицированных специалистов. К наиболее значимым преимуществам метода относится возможность получения достоверных данных о связи НПР с препаратом и определения соотношения числа больных с НПР с общим числом пациентов, получающих лечение.
Ретроспективный анализ подразумевает выявление НПР в архивной документации медицинского учреждения. Исследователь может выявить побочные эффекты, зафиксированные врачом при повторных обращениях пациента, а также характерные лекарственно-обусловленные изменения в лабораторных показателях. Проведение подобных исследований особенно важно в амбулаторных учреждениях, поскольку наибольшее число пациентов получает медицинскую помощь в этом секторе здравоохранения, а заболеваемость населения, обусловленная побочным действием лекарств, довольно высока (Hutchinson Т.А. et al., 1986; Hanlon J.T. et al., 1997; Lazarou J. et al., 1998; Gandhi Т.К. et al., 2000; Passarelli M.C. et al., 2005).
В диссертации приведены результаты изучения эффективности МСС, ретроспективного анализа и активного мониторинга Hi IP в стационаре в современных условиях и определены основные направления работы по повышению их эффективности, что должно способствовать совершенствованию системы фармаконадзора.
Цель и задачи исследования
Целью исследования явилось совершенствование работы по выявлению HTTP в условиях современной системы фармаконадзора на основании результатов анализа особенностей, информационной значимости и сравнения данных, полученных с помощью различных методов регистрации HTTP на ЛС в постмаркетинговом периоде (периоде их широкого использования в медицинской практике).
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Провести анализ, изучить особенности и информационную значимость данных о HTTP, полученных методом спонтанных сообщений.
Провести ретроспективный анализ амбулаторных карт с целью выявления HTTP в условиях амбулаторного лечебно-профилактического учреждения, изучить особенности данных о HTTP, полученных этим методом.
Провести активный мониторинг HTTP в терапевтическом отделении городской многопрофильной клинической больницы, изучить особенности полученных данных о HTTP.
На основании полученных результатов и их сравнения подготовить рекомендации по совершенствованию работы, направленной на выявление HTTP, и по повышению качества получаемой информации о НИР.
Научная новизна исследования
В работе впервые: - в современных условиях оценена эффективность метода спонтанных сообщений и выявлены особенности информации, содержащейся в картах-извещениях о HTTP;
показана высокая эффективность метода активного мониторинга НПР в условиях городской многопрофильной клинической больницы;
установлена низкая информативность метода ретроспективного анализа амбулаторных карт с целью выявления НПР, проведенного в амбулаторном лечебно-профилактическом учреждении;
определены основные направления работы по повышению эффективности методов выявления НПР в условиях современной системы фармаконадзора.
Практическая ценность работы
Выявлены информационные и организационные недостатки, которые отрицательно сказываются на работе по фармаконадзору в амбулаторном и стационарном звеньях здравоохранения.
Обоснована необходимость повышения информированности работников здравоохранения о проблеме безопасности ЛС.
Предложены рекомендации по повышению качества получаемой информации о НПР при использовании в работе по фармаконадзору метода спонтанных сообщений, активного мониторинга НПР в стационаре и ретроспективного анализа амбулаторных карт.
Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций для работников здравоохранения по организационным и научно-практическим вопросам фармаконадзора, а также при создании учебно-методического комплекса «Разработка методов изучения и профилактики осложнений фармакотерапии» на кафедре общей и клинической фармакологии Российского Университета дружбы народов.
Результаты исследования учтены при создании информационных писем Росздравнадзора № 01И-455/08 от 22.07.2008 г. «О проведении мониторинга безопасности лекарственных средств»; 01И-653/08 от 7.10.2008 «О Положении о Региональном центре мониторинга безопасности лекарственных средств».
Результаты исследования использованы при разработке базы данных НПР в Федеральном центре мониторинга безопасности ЛС.
Особенности классификации НПР
Единая классификация НИР отсутствует, поскольку медикаментозные осложнения по своей природе являются многофакторными и патогенез многих из них изучен плохо. Отечественные и зарубежные исследователи предлагали свои варианты систематизации основных видов побочного действия лекарств. В настоящее время наиболее распространенной является классификация НИР по типу, которая используется ВОЗ в Международной программе мониторинга ЛС (Royer R.J., 1997; Edwards I.R., Aronson J.K., 2000). Классификация НПР по типу НПРтипа А Побочные реакции типа А обусловлены фармакологическими свойствами и токсичностью препаратов. Наблюдаются такие осложнения наиболее часто: на их долю приходится 75-80 % от всех случаев НПР. Как правило, НПР типа А являются предсказуемыми и не сопровождаются высокой летальностью (Астахова А.В. и соавт., 2000; Einarson T.R., 1993). Побочные реакции этого типа могут проявляться усилением желаемого терапевтического эффекта при введении препарата в рекомендуемых дозах (Einarson T.R., 1993), например, к таковым относится артериальная гипотония при назначении антигипертензивных средств. Многие НПР типа А обусловлены применением более высоких доз препаратов, чем средние терапевтические. Реакции типа А возникают из-за недостаточной избирательности действия ЛС, особенно у лиц старших возрастных групп на фоне замедления обменных процессов (Atkin Р.А., Shenfield G.M., 1995). Например, основные эффекты бе-та-адреноблокаторов обусловлены воздействием на (Зрадренорецепторы миокарда, но параллельно эти препараты могут блокировать (32-адренорецепторы гладкомышечных клеток бронхов и провоцировать бронхоспазм. К НПР типа А относятся так называемые вторичные эффекты ЛС. В качестве примера можно привести дисбиоз кишечника на фоне использования антибактериальных средств или активацию латентного инфекционного процесса при длительном применении системных глюкокортикостероидов. ЛС могут стать причиной токсических побочных эффектов (гепато-, нефро-, гемато-, миело-, нейро-, ото-, вестибулотоксичности и пр.) (Pirmohamed М et al., 1994), которые бывают связаны не с передозировкой (экзогенный механизм возникновения), а с замедлением метаболизма и снижением функциональной активности органов элиминации. В развитии токсичности большую роль играет широта терапевтического действия препарата: чем меньше этот показатель, тем выше риск развития токсических реакций.
Примером ЛС с высоким токсическим потенциалом и узкой широтой терапевтического действия служат аминог- ликозиды и сердечные гликозиды. При применении некоторых групп ЛС (например, цитостатиков) побочного действия избежать не удается. Важное место среди НПР типа А занимают реакции токсичности, связанные с фармакокинетическими лекарственными взаимодействиями (Лакин К.М., Крылов Ю.Ф., 1981; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Ingelman-Sundberg М., 2002). В качестве примера обычно рассматриваются случаи сложного взаимодействия ЛС при участии метаболической системы цитохрома Р450: в случае назначения средств, ингибирующих Р450, концентрация, а значит, и токсичность препаратов, которые инактивируются с участием этого фермента, возрастает. НПР типа В К НПР типа В относятся осложнения иммуноаллергического генеза (например, кожные высыпания, анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона), а также генетически детерминированные реакции; их количество достигает 25% от всех случаев развития побочных эффектов (Meyboom R. et al., 1996). НПР типа В, как правило, не являются дозозависимыми, часто носят жизнеугрожающий характер, поэтому сопровождаются высокой летальностью (Rawlins M.D., Thompson J.W., 1991). При отсутствии указаний на аллергические реакции после приема какого-либо препарата в анамнезе эти реакции трудно предвидеть, поэтому в большинстве случаев НПР типа В являются непредсказуемые и возникают неожиданно. В связи с этим врачи должны знать первые признаки лекарственной аллергии и способы оказания неотложной помощи. НПР типа С К НПР типа С относятся осложнения, возникающие при длительной фармакотерапии (Royer R.J., 1997, Edwards I.R., Aronson J.K., 2000). К ним относят лекарственную зависимость, кумулятивные эффекты, подавление выработки гормонов, толерантность, синдром отмены и др. В некоторых случаях НПР типа С могут проявиться в виде «спонтанного» заболевания (например, ретинопатии, фиброза), которое практически невозможно связать с приемом каких-либо пре- паратов. Временной интервал между началом лечения и развитием медикаментозного осложнения в таких случаях определить довольно сложно. НПР типа D К НПР типа D относятся канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и другие последствия фармакотерапии, которые могут возникать через месяцы или годы после лечения (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004). По этой причине НПР типа D называют отсроченными. Выявить подобные осложнения в постмаркетинговом периоде крайне сложно. Серьезность и предотвратимость НПР Согласно принципам мониторинга безопасности лекарств, работникам здравоохранения в первую очередь необходимо сообщать в органы фармако-надзора обо всех серьезных НПР, к которым, согласно критериям ВОЗ, относятся (Safety of Medicines, WHO, 2002): жизнеугрожающие НПР или НПР с летальным исходом; НПР, ставшие причиной госпитализации или удлинения ее сроков; НПР, вызвавшие временную или постоянную утрату трудоспособности; формирование лекарственной зависимости; развитие врожденных аномалий у плода; возникновение опухолей. К сожалению, далеко не всегда степень тяжести НПР может быть оценена верно.
Так, при возникновении НПР в условиях стационара сложно определить, привела ли в итоге эта реакция к удлинению сроков госпитализации (Jha А.К. et al., 1998). Значительную часть госпитализаций врачи никак не связывают с НПР. К серьезным осложнениям относятся НПР типа С и D, которые так же сложно выявлять в постмаркетинговом периоде. Практически треть всех НПР составляют потенциально предотвратимые осложнения (Anderson J.G. et al., 1997; Lesar T.S. et al., 1997), которых можно избежать в условиях рационального использования препаратов. Большинство препаратов должны назначаться врачом, при этом ЛС должно быть использова- но по официально зарегистрированному показанию. Для профилактики НПР необходим учет анамнестических данных по поводу непереносимости и аллергических реакций на конкретные ЛС (Lesar T.S. et al., 1997). Развитие многих НПР можно предсказать, исходя из фармакологических свойств ЛС, сопутствующей патологии и наличия факторов риска у пациента (пожилой возраст, болезни печени, почек, системы кровообращения, курение, алкоголизм и пр.), анамнестических данных. Большое внимание следует уделять анализу взаимодействий ЛС друг с другом, пищей, БАД, продуктами растительного и животного происхождения. Контроль безопасности ЛС в домаркетинговых исследованиях Безопасность новых фармакологических средств последовательно изучается в доклинических (экспериментальных), клинических и пострегистрационных исследованиях. Каждый этап является чрезвычайно важным и необходимым для решения вопроса о возможности дальнейшего исследования препарата и его применения в медицинской практике. При доклинических исследованиях в экспериментах на разных видах животных изучают острую и хроническую токсичность, а также специфические виды токсичности нового фармакологического средства (канцерогенность, мутагенность, эмбриотоксическое действие и тератогенность). При оценке полученных результатов учитывают, что многие осложнения, которые возникают у человека, на животных не воспроизводятся. Клинические испытания позволяют установить терапевтическую или профилактическую эффективность нового препарата и выявить наиболее часто возникающие НПР при его применении. Редко встречающиеся осложнения (включая серьёзные) могут остаться нераспознанными, поскольку за время прохождения дорегистрационных исследований препарат принимают в среднем 500-3000 человек (Berlin J.A. et al., 2008).
Общие замечания
Сбор и анализ карт-извещений о НПР стал первым этапом исследования. Нами был восстановлен контакт с региональными центрами по контролю НПР на ЛС, которые активно сотрудничали с Федеральным центром по изучению побочных действий лекарств Минздрава России. Центр долгое время функционировал на базе кафедры общей и клинической фармакологии Российского Университета дружбы народов (приказ Минздрава России № 114 от 14.04.1997 г.). Большинство региональных центров работали на добровольных началах. Все полученные карты-извещения регистрировались, верифицировались и копировались, а оригиналы отправлялись в Научный центр экспертизы средств медицинского применения (НЦ ЭСМП) Росздравнадзора, который выполнял функцию головной организации по контролю побочного действия ЛС. Затем полученные сведения вносились в специально созданную с помощью программы Microsoft Access 2003 базу данных, что позволило систематизировать спонтанные сообщения и провести их первичную статистическую обработку. Качество и особенности выявленной информации о НПР С апреля 2004 г. по октябрь 2007 г. в базу данных было внесено 1482 спонтанных сообщения. Как показано в табл. 4, большинство сообщений содержало информацию о НПР в результате приема одного препарата, лишь в незначительном количестве извещений говорилось о побочном действии комбинации одного или двух ЛС. В 57,70% карт-извещений говорилось о развитии серьезных НПР. Относительно небольшое число сообщений - 8,57% - пришлось на ЛС, отпускаемые без рецепта врача. Обращает на себя внимание, что помимо НПР на ЛС, были получены сообщения о побочном действии БАД и гомеопатических средств. Обратило на себя внимание низкое качество спонтанных сообщений. Многие карты-извещения не содержали четко сформулированных показаний к назначению и сроков применения ЛС, полного описания НПР (см. табл. 5). Более чем в половине сообщений отсутствовали указания на сопутствующую патологию и другие препараты, получаемые больным, что делало невозможным проведение анализа лекарственных взаимодействий. В обращении присутствовало несколько форм карт-извещений о НПР, отличавшихся по объему вносимой информации. Во многих таких формах отсутствовала ключевая информация для верификации НПР (реакция на отмену и повторное назначение ЛС, анамнез больного, данные дополнительных методов исследования и др.).
Как показано на рис. 1, максимальной информационной ценностью по предложенной нами балльной шкале (3 балла) обладали сообщения, содержавшие пункты, необходимые для верификации НПР и определения СД ПСС. На долю таких сообщений пришлось 19,64% от общего их количества. Примерно пятая часть (19,43%) всех полученных карт-извещений не содержала достаточных сведений для анализа, поэтому представляла информационной ценности. Сообщения в основном касались НПР типа В, на долю которых пришлось 70,64 % от общего количества выявленных случаев. В основном, к НПР типа В относились кожные высыпания и зуд аллергического происхождения (клиническую структуру НПР см. ниже), но также присутствовали сообщения о таких тяжелых осложнениях, как анафилактический шок, отек Квинке, токсидермии. Объединяет эти побочные реакции яркость клинической картины и то, что симптомы НПР развиваются, как правило, через небольшой промежуток времени после приема ЛС. О НПР типа А сообщалось в 28,34 % карт-извещений. К побочным реакциям этого типа в основном относились случаи органотоксичности и усиления основного терапевтического эффекта. На тип С и D пришлось по 0,07 % от всех сообщений. На отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта указывалось в 0,88 % карт-извещений. В 27,32 % сообщалось о развитии НПР у мужчин, в 71,8 % - у женщин, в 0,88% пол пациента указан не был. Как видно из табл. 6, средний возраст больных с НПР составил 42,56-44,44 года и был практически идентичным у мужчин и женщин. При этом максимальный и минимальный возраст пациентов составили соответственно 1 месяц и 89 лет. Обратило на себя внимание сравнительно малое число сообщений о НПР у детей, юношей и лиц пожилого возраста (см. рис.2). В 87,78% случаев, приведенных в сообщениях, исход НПР был расценен врачом как «выздоровление без последствий», в 4,52% - как «выздоровление с последствиями», в 4,72% - как состояние «без перемен». Смертельные исходы НПР указаны в 20 сообщениях (1,35% от общего числа). Из всех случаев НПР только 1,48% можно назвать предотвратимыми, причем основная их часть пришлась на прием ЛС, которые ранее уже вызывали похожие осложнения у пациента. Предотвратимыми расценены 2 случая медицинских ошибок. В обоих из них пациенткам (24 и 54 года) был ошибочно введен внутривенно 24%-ный раствора аминофиллина вместо (2,4%-го), в результате чего у них развились симптомы передозировки препарата. Непредот- вратимыми расценены 46,36% НПР; в остальных случаях (52,16%) из-за недостаточной информативности сообщений предотвратимость установить не удалось.
Определение СД ПСС между развившейся НПР и подозреваемым ЛС было затруднено при отсутствии необходимой информации в карте-извещении о НПР, что имело место, если карта была заполнена некачественно или не содержала необходимые графы. СД ПСС в таких картах была расценена как сомнительная (2,9%) и неклассифицируемая (16,53% от общего числа карт). Наиболее информативными (1-3 балла, см. рис. 1) оказались карты-извещения, содержащие полный блок вопросов для определения СД ПСС. При этом решающее значение в определении СД ПСС играло наличие указаний на возобновление НПР после повторного назначения ЛС или на аналогичную НПР в анамнезе. СД ПСС была расценена как вероятная в 54,86% сообщений, как возможная — в 25,64 %, как определенная - в 0,07% (1 сообщение). Информации о возобновлении НПР после назначения плацебо и наличия токсических концентраций ЛС в сыворотке крови, которые требуются для определения СД ПСС по шкале Naranjo, не оказалось ни в одном из сообщений, поскольку такие исследования не используются в широкой практике. Структура подозреваемых ЛС Наибольшее число подозреваемых ЛС, согласно классификации АТХ (см. табл. 7), относились к противомикробным препаратам для системного использования (код J), препаратам для лечения заболеваний нервной системы (код N), препаратам для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (код С) и препаратам, влияющим на пищеварительный тракт и обмен веществ (код А). ЛС были дополнительно классифицированы нами в соответствии с направлением преимущественного использования в клинической практике, причем каждый препарат относился только в одну группу ЛС (методика описана в гл. II). В итоге среди подозреваемых ЛС наибольшее число сообщений пришлось на противомикробные ЛС, ЛС для лечения заболеваний сердечно- сосудистой системы, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ненаркотические анальгетики (см. табл. 8). В картах-извещениях отсутствовали сообщения о НПР на новые препараты, в том числе отечественные ЛС, которые практически не реализуются за рубежом (примерами таких средств являются арбидол, фенотропил, афобазол).
Краткое заключение по МСС
Итак, являясь наиболее масштабным, МСС позволил выявить и изучить особенности медикаментозных осложнений, информация о которых поступала из медицинских учреждений разных регионов страны. В спонтанных картах-извещениях присутствовала информация о побочных реакциях на 514 ЛС по торговому наименованию, содержащих 370 действующих веществ (по международному непатентованному названию). В качестве подозреваемых ЛС выступали препараты, давно присутствующие на рынке и широко применяемые в медицинской практике. Сообщаемость о НПР с помощью МСС оказалась низкой. Анализ спонтанных сообщений затруднялся из-за их низкого качества. В отсутствии единой карты-извещения информация поступала на нескольких разных формах бланков (иногда произвольных), отличавшихся по информативности. В сообщениях доминировали НПР типа В, обладающие яркой клинической картиной. При проведении ретроспективного анализа было проанализировано 6 000 амбулаторных карт пациентов, получавших медицинскую помощь в течение 2006 года (подробнее см. главу И). В итоге была выявлена 41 НПР. Описания НПР были получены только из 0,68% амбулаторных карт. Низкая выявляе-мость НПР была обусловлена практически полным отсутствием упоминаний аспектов безопасности ЛС в амбулаторных картах и невозможностью уточнения данных у лечащих врачей и пациентов. Среди пациентов с НПР преобладали лица старших возрастных групп (см. рис. 2 и табл. 17), из них 19,5% мужчин и 80,5% женщин. Возрастные особенности пациентов с НПР и спектр подозреваемых ЛС во многом объяснялись кардиологическим профилем учреждения, выбранного в качестве базы для проведения исследования. 75,6% выявленных НПР относились к типу А (чаще развивались в результате приема блокаторов кальциевых каналов), 24,4% - к типу В (чаще развивались на фоне приема ингибиторов АПФ). Как правило, НПР имели яркую клиническую картину. Случаев НПР типа С и D, а также отсутствия терапевтического эффекта выявлено не было. 80,5% выявленных НПР развились в результате приема препаратов, назначенных врачами амбулаторного учреждения, 19,5%- при приеме средств, назначенных специалистами других медицинских учреждений. Все выявленные НПР оказались предсказуемыми (ожидаемыми). Степень предотвратимо-сти НПР оценить не удалось ни в одном случае ввиду скудности описаний НПР в амбулаторных картах.
При работе с амбулаторными картами обратило на себя внимание относительно частые случаи отмены или замены ЛС. Указанные замены иногда были довольно характерными (например, замена ингибиторов АПФ на блокаторы92,68% HTTP были расценены как несерьезные, 7,32% - как серьезные по клинической картине (отек Квинке, геморрагический синдром, атриовентрикулярная блокада). СД ПСС в 40 случаях (97,56%) была расценена как возможная, в 1 случае (2,44%) - как вероятная (кашель на фоне приема бисопролола). 39 выявленных НПР (95,12%) закончились выздоровлением без последствий, остальные были расценены как состояние «без перемен» (боли в правом подреберье на фоне приема амлодипина и атриовентрикулярная блокада III степени на фоне приема метопролола). По клинической картине достоверно чаще других встречались НПР, протекавшие с кожными высыпаниями и зудом (имели место в 21,95% случаев, р 0,01), головной болью (в 17,07%, р 0,02), сухим кашлем (14,63%, р 0,05). Диспепсические явления наблюдались в 12,20% выявленных случаев осложнений фармакотерапии. Остальные симптомы НПР присутствовали менее чем в 10% случаев. Качество и особенности информации, выявленной при проведении активного мониторинга НПР в стационаре За 14 дней активного мониторинга НПР в общетерапевтическом отделении стационарное лечение прошли 164 пациента (см. табл. 19 и рис. 4). Информацию о безопасности ЛС удалось выявить в 34 историях болезней (16 мужчин (47,06%) и 18 женщин (52,94%)), всего было зарегистрировано 39 НПР и 3 случая подозреваемого отсутствия эффекта ЛС. Таким образом, информация об осложнениях, связанных с приемом препаратов, была получена из каждой 6-ой истории болезни. Высокая выявляемость НПР объяснялась тем, что при проведении исследования был обеспечен доступ ко всей медицинской документации, а также предоставлена возможность осмотра больных, обсуждения их состояния с лечащими врачами, назначения дополнительных исследований с целью верификации НПР. Важно отметить, что в случае возникновения НПР на амбулаторно назначенное ЛС осматривалась упаковка препарата, фиксировались торговое наименование подозреваемого ЛС, наименование фирмы-производителя, серия и номер партии, срок годности. 76,2 % выявленных осложнений, связанных с приемом ЛС, относились к НПР типа А, 16,7% — к НПР типа В, на отсутствие желаемого терапевтического эффекта пришлось 7,1% случаев. Таким образом, большинство НПР были обусловлены фармакодинамическими свойствами ЛС. 54,76% закончились выздоровлением без последствий, 2,38% - выздоровлением с последствиями, в 2,86 % случаев исход был расценен как состояние «без перемен». СД ПСС между выявленной НПР и подозреваемым ЛС в 50% случаев расценена как возможная, в 47,62 % - как вероятная, в 2,38 % - как определенная. Спектр подозреваемых ЛС оказался более широким, чем при проведении ретроспективного анализа, но также определялся профилем отделения, поэтому полученные данные о НПР можно в полной мере экстраполировать только на стационар, выбранный в качестве базы для исследования.
Сводные данные о выявленных НПР представлены в табл. 20. У 10,37% пациентов развились НПР на ЛС, назначенные в стационаре. Как видно из табл. 20, основная часть этих осложнений была вызвана приемом ЛС для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, как правило, гене-рических препаратов эналаприла и каптоприла. У 7,93% пациентов были выявлены НПР, развившиеся в результате приема амбулаторно назначенных ЛС. Как правило, это были ЛС, назначенные врачом поликлиники для регулярного приема. Такие НПР распознавались по характерным жалобам и лабораторным изменениям при поступлении. В одном из случаев симптоматика НПР (развитие подагрического артрита на фоне длительного приема комбинации эналаприла и гидрохлортиазида) соответствовала клинической картине заболевания, послужившего причиной госпитализации. Помимо этого, выявлен случай развития гепатотоксичности и, возможно, синдрома Рейе при самостоятельном приеме пациентом 36 лет высоких доз ацетилсалициловой кислоты по поводу простуды. В одном случае по данным анамнеза выявлена побочная реакция в виде стоматита на гомеопатическое средство анаферон. В целом, НПР при самостоятельном приеме были выявлены у 7 пациентов (4,72%, см. табл. 20). Вопросы безопасности препаратов полностью не отражались в описательной части историй болезней: в качестве НПР врачами были зафиксированы 16 случаев (38,10%о) из всех выявленных. Только в одном случаев из двух выявленных побочная реакция рассматривалась как причина госпитализации (медикаментозный гепатит при применении ацетилсалициловой кислоты). Мы так же обратили внимание на уверенность медицинских работников в том, что необходимо регистрировать только те НПР, где связь с приемом препарата является очевидной и общеизвестной. При работе с медицинской документацией было отмечено, что, назначая препарат, врачи во многих случаях в листе назначений использовали одно из известных торговых названий препарата, например, «капотен», «энап», «трен- тал» и т.п. Однако указанные торговые наименования ЛС в стационаре отсутствовали. Медицинские сестры использовали имеющиеся генерические препараты каптоприла, эналаприла, пентоксифиллина разных производителей. Таким образом, пациент фактически получал не тот препарат, который был указан в листе назначений. Мониторинг осложнений фармакотерапии является на современном этапе развития фармацевтической отрасли и всей медицинской науки одной из наиболее серьезных и актуальных задач.
Краткое заключение по МСС
МСС является основным в работе органов фармаконадзора во всем мире. Суть метода заключается в том, что при возникновении у пациента НПР, как явной, так и подозреваемой, врач или другой работник здравоохранения сообщает об этом в специальные органы, заполняя карту-извещение. Метод позволяет регистрировать НПР на все ЛС, находящиеся в широкой медицинской практике, является относительно недорогим и простым в реализации. Однако эффективность метода напрямую зависит как от количества получаемых сообщений, так и от качества информации, содержащейся в них. Наше исследование показало, в России в современных условиях МСС является наиболее эффективным в регистрации НПР на наиболее широко применяемые группы препаратов, а именно на противомикробные ЛС, ЛС для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, НПВС и ненаркотические анальгетики. Большая часть выявленных с помощью МСС медикаментозных осложнений клинически проявлялась реакциями гиперчувствительности. Всего в картах-извещениях содержалась информация о медикаментозных осложнениях, которые были вызваны 514 ЛС по торговому наименованию (370 действующих веществ по международному непатентованному названию). Метод позволил интегрировать сведения о НПР из разных регионов страны, что повысило их информационную ценность для фармаконадзора. Верификация и анализ НПР были затруднены из-за низкого качества спонтанных сообщений. Существенным выявленным недостатком оказалось наличие в обращении одновременно нескольких форм карт-извещений о НПР, которые различались по объему вносимой в них информации. На основании результатов анализа эффективности МСС нами была предложена единая карта-извещение, которая содержит в наиболее полном объеме необходимые для верификации НПР графы и блоки вопросов (см. приложение 1). В случае качественного заполнения предложенной формы информационная ценность каждого сообщения окажется наиболее высокой. В дополнение, нами была разработана инструкция по заполнению карты-извещения о НПР (см. приложение 2). Эффективность ретроспективного анализа амбулаторных карт Ретроспективный анализ является одним из основных источников выявления НПР при работе по фармаконадзору.
Залогом высокой результативности метода является отражение аспектов эффективности и безопасности назначенной фармакотерапии в медицинской документации. Проведение ретроспективного анализа особенно актуально в амбулаторной практике, поскольку именно в этом звене практического здравоохранения получает регулярную медицинскую помощь большинство больных. Так, согласно исследованию Gandhi Т.К. et al. (2003), частота НПР в амбулаторной практике составляет 20-29%, согласно исследованию Hutchinson Т.A. et al. (1986) - 28,46%, а у пациентов старших возрастных групп может достигать 48% (Hanlon J.T. et al., 1997). При этом 11-38% НПР в амбулаторной практике являются предотвратимыми (Thomsen L.A. et al., 2007). К выгодным преимуществам ретроспективного анализа относится относительная простота, работа по выявлению НПР может проводиться в рамках других ретроспективных исследований, что снижает ее стоимость. К сожалению, проведенный нами ретроспективный анализ амбулаторных карт с целью выявления НПР показал, что медицинская документация практически не содержала информации о медикаментозных осложнениях: при анализе 6000 амбулаторных карт сведения о НПР были выявлены только в 0,68% из них. Зарегистрированная информация касалась общеизвестных НПР на ЛС, 92,68% случаев были расценены как несерьезные. Спектр подозреваемых НПР определялся профилем учреждения, на базе которого проводился ретроспективный анализ. Распределение выявленных НПР по типу оказалось отличным от такового при анализе спонтанных сообщений. Доминирующими оказались НПР типа А (75,6%), остальные (24,4%) относились к типу В. Ввиду скудности информации о НПР предотвратимость не удалось оценить ни в одном из случаев. Таким образом, нами было показано, что ретроспективный анализ не может в настоящее время рассматриваться в качестве источника сведений о НПР. Метод может иметь высокие перспективы после повышения знаний врачей по проблеме безопасности ЛС. Так же очевидна необходимость разработки мер, направленных на выполнение Федерального закона «О лекарственных средствах», поскольку в нем прописана обязанность всех субъектов обращения ЛС регистрировать НПР и сообщать о них по установленной форме.
Так, представляется целесообразным внедрение в программу обучения медицинских работников вопросов безопасности ЛС и фармаконадзора. Работники здравоохранения должны получать более широкую информацию по фармаконадзору, прежде всего, в периодических специализированных изданиях. К работе по фармаконадзору следует привлекать организаторов здравоохранения. Для повышения мотивации медицинских работников к участию в выявлении НПР возможен учет их деятельности по фармаконадзору при прохождении аттестации. С целью повышения выявляемое побочных реакций целесообразно введение карты-извещения о НПР в качестве приложения к амбулаторным картам. Предложенная мера, с одной стороны, будет выполнять образовательную роль,, с другой — упростит процедуру информирования органов фармаконадзора о НПР. Эффективность метода активного мониторинга НПР в стационаре Метод активного мониторинга НПР в стационаре позволил получить наиболее полную и достоверную информацию о медикаментозных осложнениях. Важными условиями успешного проведения активного мониторинга явились доступ исследователя к медицинской документации и возможность контакта с больными, обсуждения их состояния с лечащими врачами, назначения дополнительных исследований для верификации НПР.
![Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4436/191878.png "Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Ведерникова Ольга Олеговна")
![Сравнительный анализ противоопухолевой эффективности некоторых антрациклиновых антибиотиков при экспериментальной гепатопатии [Электронный ресурс]](/i/i/4452/189061.png "Сравнительный анализ противоопухолевой эффективности некоторых антрациклиновых антибиотиков при экспериментальной гепатопатии [Электронный ресурс] Харитонова Елена Анатольевна")
