Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 14
1.1 Фармаконадзор вакцин в России, нормативно–правовое регулирование, особенности развития на современном этапе 14
1.2 Специфическая профилактика туберкулёза – вакцинация 24
1.3 Осложнения туберкулезной вакцинации 30
1.4 БЦЖ–оститы 33
1.5 Причины и факторы риска развития осложнений 37
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 45
2.1 Дизайн исследования 45
2.2 Объект исследования 47
2.3 Статистическая обработка данных 48
ГЛАВА III. Результаты исследования 48
3.1 Удельный вес осложнений после вакцинации против туберкулеза от общего количества осложнений вакцинации другими вакцинами Национального календаря профилактических прививок, удельный вес осложнений после вакцинации и ревакцинации против туберкулеза. 50
3.2 Динамика статистических данных по количеству осложнений 52
3.3 Анализ клинической структуры осложнений 53
3.4 Анализ работы систем фармаконадзора туберкулезных вакцин, особенности мониторинга поствакцинальных осложнений 55
3.5 Анализ сведений о месте жительства заболевших детей 57
3.6 Частота развития БЦЖ–оститов 57
3.7 Удельный вес осложнений после БЦЖ и БЦЖ–М вакцинации 58
3.8 Гендерный и возрастной состав исследуемой популяции 59
3.9 Удельный вес оститов относительно других видов осложнений 60
3.10 Сведения о месте проведения противотуберкулёзной вакцинации 61
3.11 Анализ сроков развития осложнения у детей, привитых БЦЖ и БЦЖ– М и начальных клинических проявлений поствакцинальных осложнений 62
3.12 Анализ клинических и лабораторных данных 63
3.13 Возраст детей при вакцинации БЦЖ и БЦЖ–М 66
3.14 Анализ преморбидного фона детей с БЦЖ и БЦЖ–М оститами 67
3.15 Постнатальный период у детей с БЦЖ и БЦЖ–М оститами 69
3.16 Профилактическая вакцинация детей с БЦЖ и БЦЖ–М–оститами другими вакцинами Национального календаря 72
3.17 Характеристика применяемых препаратов 73
ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов 81
Выводы 100
Список литературы 103
- Осложнения туберкулезной вакцинации
- Статистическая обработка данных
- Динамика статистических данных по количеству осложнений
- Анализ сроков развития осложнения у детей, привитых БЦЖ и БЦЖ– М и начальных клинических проявлений поствакцинальных осложнений
Осложнения туберкулезной вакцинации
Многолетний мировой опыт вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний свидетельствует, что не существует вакцин, введение которых не приводило к развитию реакций и осложнений у отдельных людей [76, 109]. Проблема контроля безопасности лекарственных средств является актуальной задачей во всем мире [27].
В связи с этим, является необходимой система контроля за безопасностью ЛС в пострегистрационный период, которая получила название «фармакологический надзор», фармаконадзор [27, 135].
Фармаконадзор вакцин является важным вкладом в оценку их безопасности и способствует поддержке доверия населения к программам иммунизации [6, 135].
В 1999 г. для оценки безопасности вакцинации ВОЗ учредила Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, работа которого направлена на проведение быстрой, надежной и независимой научной оценки аспектов их безопасности [139, 176].
Российская нормативно–правовая база, регулирующая фармаконадзор, представлена комплексом взаимосвязанных документов.
Федеральный закон Российской Федерации № 61–ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств» устанавливает приоритет государственного контроля безопасности, качества и эффективности ЛС при их обращении [1]. Другим ключевым документом, регламентирующим фармаконадзор в Российской Федерации является Федеральный закон № 157–ФЗ от 17 сентября 1998г. «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней», ст. 4 которого относит иммунопрофилактику к государственной политике страны [2] . Мониторинг поствакцинальных осложнений представляет собой систему постоянного слежения за безопасностью иммунобиологических лекарственных препаратов в условиях их практического применения [6] .
Целью этого мониторинга является получение материалов, свидетельствующих о безопасности ИЛП и совершенствование системы мероприятий по предупреждению осложнений после их применения [6] . Задачами мониторинга являются: – надзор за безопасностью ИЛП; – выявление ПВО, развившихся после применения отечественных и импортируемых ИЛП; – определение характера и частоты ПВО для каждого препарата; – определение факторов, способствующих развитию ПВО, в том числе демографических, климатических, географических, социально– экономических и экологических, а также обусловленных индивидуальными особенностями привитого; – подготовка рекомендаций о внесении изменений в инструкцию по медицинскому применению вакцины; – разработка рекомендаций по профилактике ПВО [6]. В отличие от большинства профилактических прививок осложнения вакцинации против туберкулеза проявляются не сразу [111]. Поэтому особенностью мониторинга поствакцинальных осложнений после вакцинации туберкулезными вакцинами является отсроченность по времени реакций и осложнений [108].
Особенностью российского фармаконадзора вакцин на современном этапе является существование двух систем мониторинга безопасности вакцин, осуществляемых Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) и Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) [8, 9]. Мониторинг безопасности вакцин проводится с помощью двух методов исследования. Метод спонтанных сообщений реализуется Росздравнадзором [1, 5]. Проведение мониторинга безопасности вакцин Роспотребнадзором осуществляется с помощью метода стимулированных сообщений [2, 8]. Любые системы мониторинга безопасности вакцин во всем мире имеют определенные отличия, особенности, достоинства и недостатки.
В России с 01.09.2010 г. функцию мониторинга безопасности и контроля качества ЛП, в том числе и вакцин, осуществляет Росздравнадзор [9]. До 2010 года на протяжении многих лет в России существовала система регистрации и расследования поствакцинальных осложнений, которая осуществлялась в рамках эпидемиологического надзора [76, 109]. Результаты расследования каждого случая нежелательной реакции (осложнения, шока, смерти) после применения ИЛП, как потребовавшего, так и не потребовавшего госпитализации направлялись в Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича [7, 33].
Распоряжением Правительства Российской Федерации от 17 ноября 2010 г. этот институт был присоединен к ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России [33]. В настоящее время порядок осуществления мониторинга безопасности ЛП для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных НР, непредвиденных НР при применении ЛП для медицинского применения регламентирован Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26.08.2010 г. № 757н и Информационным письмом Росздравнадзора, в котором органам управления здравоохранением РФ, Управлениям Росздравнадзора по РФ, и руководителям лечебно–профилактических и фармацевтических учреждений РФ предлагается обращать пристальное внимание на работу подведомственных учреждений по выявлению и направлению информации о НР ЛП в Росздравнадзор [5, 9]. В Российской Федерации все субъекты обращения ЛС обязаны в течение 15 календарных дней, со дня, когда стала известна соответствующая информация, сообщить в Росздравнадзор о ставших им известными случаях серьезной нежелательной реакции и непредвиденной нежелательной реакции на ЛП. в том числе вакцины, и об особенностях взаимодействия ЛП с другими ЛП, которые были выявлены при их применении [5, 9].
Предпочтительным форматом направления информации о НР является «Извещение о побочном действии, НР или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта ЛС», размещенное на интернет–сайте Росздравнадзора [5]. Данные, собранные по форме специальной карты– извещения, включают информацию о пациенте, ЛС, побочном эффекте и лице, сообщившем о событии и ориентированы, в основном, на фармацевтические ЛС, а не на вакцины [9].
Таким образом, мониторинг безопасности ЛС в Российской Федерации осуществляется посредством метода спонтанных сообщений, так называемое «пассивное наблюдение», или метод «желтой карты», являющийся основным методом получения информации в работе служб фармаконадзора всех стран мира и ВОЗ [144, 145, 170, 193].
Этот метод получил одно из своих названий благодаря желтому цвету форм–извещений о случаях НР (метод «желтой карты», Yellow Card Scheme) [27,135, 170, 190, 195].
Метод спонтанных сообщений был разработан и внедрен в практику в 1964 г. в Великобритании, после «талидомидовой трагедии» [170, 183]. Согласно этому методу, медицинские работники добровольно или в соответствии с законодательными требованиями информируют регуляторные органы о случаях нежелательных реакций на ЛС и о выявляемых неблагоприятных событиях после иммунизации [143, 180, 183].
Статистическая обработка данных
Таким образом, существующие в настоящее время штаммы БЦЖ обладают различными механизмами аттенуации, поэтому они должны рассматриваться как отдельные штамммы с различной вирулентностью [167].
Так, повышение остаточной вирулентности вакцинного штамма Гётенбург, произведённого в Дании в 1971 г., привело к увеличению частоты БЦЖ–оститов в Финляндии и Швеции, где данный штамм использовался, до 1 случая на 3000 вакцинаций, что послужило причиной замены штамма Гётенбург на штамм Копенгаген 1331 в Национальной программе иммунизации. В Чехословакии в 80–х г.г. частота оститов увеличилась в несколько раз, составив 3,5 на 100 000 вакцинированных после замены пражского штамма Prague на российский штамм вакцины БЦЖ [58, 86, 163, 169, 172, 191].
Обратная ситуация наблюдалась в Украине, где переход на использование БЦЖ SSI – датский штамм, производства Государственного серологического института, Копенгаген, Дания, вместо вакцин российского производства повлек за собой увеличение количества детей с поствакцинальными БЦЖ–осложнениями. Возврат к использованию российских вакцин способствовал значительному уменьшению осложнений вакцинации БЦЖ [44].
Подобная ситуация наблюдалась и в других странах. В августе 2002 г. в Ирландии и в январе 2006 г. во Франции вакцина БЦЖ SSI была использована для вакцинации против туберкулеза, что повлекло за собой значительное увеличение числа местных осложнений [131].
На реактогенность вакцины влияет не только остаточная вирулентность штамма, но и число жизнеспособных клеток БЦЖ в дозе. Во многих странах с целью снижения частоты осложнений для вакцинации применяли или обычной дозы БЦЖ. В Чехословакии использовали советскую вакцину БЦЖ, после применения которой отмечали случаи Оценка работы системы фармаконадзора вакцин проведена на основании анализа поступивших в БД ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России стимулированных сообщений об осложнениях после иммунизации против туберкулеза со стороны костной системы у детей. Расчет показателей частоты БЦЖ–оститов, был проведен по формуле K = n : 0,97 N x 100 000, где n – число детей – жителей региона, у которых совокупность клинических и лабораторных данных соответствовала диагнозу БЦЖ–остит; N – число детей, родившихся в регионе за этот период; 0,97 – средний российский показатель вакцинации новорожденных туберкулезной вакциной (97%) [19].
Расчет проводился за 2010 год, когда были запрошены и получены данные о рождаемости и сведения о БЦЖ–оститах из 30 регионов РФ, которые предоставили эти сведения.
Анализ преморбидного фона детей с БЦЖ–оститами и БЦЖ–М– оститами, постнатального периода детей с БЦЖ–оститами и БЦЖ–М– оститами, оценка показателей характеризующих состояние иммунной системы пациентов проводилась на основании информации в следующих видах медицинской документации: 1. Акт расследования осложнения после иммунизации туберкулезной вакциной; 2. Выписка из истории болезни ребенка; 3. Выписной эпикриз из истории развития ребенка; 4. Выписка из истории развития новорожденного. Анализ структуры неспецифической заболеваемости беременности матерей детей с БЦЖ–оститами и БЦЖ–М–оститами, характеристика родов, доношенность новорождённых, характер течения беременности у матерей детей с БЦЖ–оститами и БЦЖ–М–оститами проводилась на основании информации в следующих видах медицинской документации: 1. Акт расследования осложнения после иммунизации туберкулезной вакциной; 2. Выписка из истории развития новорожденного; 3. Выписка из истории родов.
Изучались лабораторные данные, указанные в информации в следующих видах медицинской документации: патоморфологическое заключение исследования операционного материала, которое включало в себя описание размера пораженного участка, описание характера и выраженности специфических клеточных и лимфоцитарно–гистоцитарных тканевых реакций, характер казеоза; выявление вакцинного штамма M.bovis BCG непосредственно из клинического материала.
Изучались данные о дифференциальной диагностике БЦЖ–оститов препаратом «Диаскинтест». Оценка степени достоверности причинно-следственной связи вакцинации с возникшей НР, проводилась по классификации, предложенной Центром ВОЗ по международному мониторингу [201] . Оценка отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения проводилась методом «Принцип троек».
Динамика статистических данных по количеству осложнений
В соответствии с законодательством РФ безопасность лекарственного средства это его характеристика, основанная на сравнительном анализе эффективности и риска причинения вреда здоровью.
Для оценки безопасности туберкулезных вакцин, также как и для любых иных ЛС, необходимо определение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения.
Отношение ожидаемой пользы к возможному риску для вакцин основано на показателях эффективности и безопасности препарата с учетом нежелательных реакций. Учитывая, что вакцины вводят здоровым людям, их безопасность является основным критерием оценки качества и связана с отсутствием отрицательного действия на функции человека и риск причинения вреда здоровью, а их эффективность характеризуется степенью положительного влияния на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение при конкретной инфекции. Существует несколько видов эффективности вакцин. Иммунологическая эффективность – сравнительная оценка результатов титров специфических антител в сыворотках крови, взятых до и после вакцинации как в основной, так и в контрольной группах.
Профилактическая эффективность – потенциальные защитные свойства вакцины, которые оцениваются в контролируемых клинических исследованиях путем сравнения показателей заболеваемости в группе привитых и получивших плацебо. Определение показателей профилактической эффективности вакцин проводится в условиях специально организованных полевых контролируемых эпидемиологических опытов, с организацией основной и контрольной группы. В контролируемых исследованиях препарат изучается параллельно с «контрольным», в качестве «контроля» может выступать плацебо или препарат сравнения.
Эпидемиологическая эффективность – оценка эффективности иммунизации при применении вакцины в практике. Данные показатели в отношении польза/риск характеризуют пользу применения вакцин в широкой медицинской практике. К рискам необходимо отнести поствакцинальные реакции и осложнения.
Поствакцинальные реакции – кратковременные клинические и лабораторные изменения, обусловленные специфическим действием вакцины.
Поствакцинальные осложнения – тяжелые и (или) стойкие нарушения состояния здоровья вследствие профилактических прививок.
На сегодняшний день разработано порядка 20 методов для анализа потенциальной пользы и возможных рисков лекарственной терапии, которые можно классифицировать на количественные, полуколичественные и качественные методы.
Представляется актуальным изучение существующих методов оценки отношения польза/риск, используемых за рубежом и возможность их применения на практике. В 2013 г. Европейским медицинским агентством совместно с Европейским центром по профилактике и контролю заболеваний (ECDC), фармацевтическими компаниями и национальными органами общественного здравоохранения был запущен проект ADVANCE, направленный на совершенствование подходов к оценке пользы-риска применения вакцин.
Поскольку в отечественной и зарубежной литературе нами не найдено рекомендаций по применению определенных методов оценки отношения пользы и риска для иммунобиологических лекарственных препаратов, мы применили качественный метод – метод «Принцип троек»,
Метод «Принцип троек» был предложен Edwards R, et al. в 1996 г. Данный метод носит описательный, качественный характер, и заключается в заполнении числовыми значениями специальной таблицы и принятия решения на основании анализа полученных данных (таблица 17).
Анализ сроков развития осложнения у детей, привитых БЦЖ и БЦЖ– М и начальных клинических проявлений поствакцинальных осложнений
Эти неблагоприятные факторы могли способствовать формированию у плода иммунных нарушений, и как следствие, снижение иммунологической реактивности [61]. Вместе с тем необходимо отметить, что без осложнений беременность протекала у матерей детей с БЦЖ–оститами и БЦЖ–М– оститами в 15,6% случаев. Ни у одной из матерей детей с развившимся БЦЖ–оститом не была диагностирована ВИЧ–инфекция.
При анализе данных, характеризующих роды, выявлено, что 19,7% детей родились оперативным путём. В 36% роды были первыми, в 23,7% вторыми. Показатель частоты выполнения кесарева сечения в отдельных стационарах, особенно за рубежом составляет до 20% и выше [153].
Дети, родившиеся в срок, составили 96% у всех матерей, о сроке родов которых были получены сведения, доля недоношенных детей с БЦЖ– оститами и БЦЖ–М оститами оказалась значительно меньшей – 4%, большинство детей имело нормальную массу тела при рождении.
С массой в пределах нормы родились 62,2%. С массой тела при рождении более 4 кг родились 13,4% детей. Доля новорождённых с низкой массой тела среди пациентов с оститами, с массой менее 2,5 кг., составила 5,95%, 4 детей – 1,6% родились от многоплодной беременности.
Доля детей родившихся здоровыми составила 13,6%. По литературным данным здоровыми сегодня рождаются только 60% новорожденных [153]. Нас особенно интересовал вопрос о наличии у заболевших признаков, которые могли бы говорить о наличии иммунодефицита и, тем самым, послужить противопоказанием к вакцинации. Неблагоприятный преморбидный фон без признаков иммунодефицита на момент начала вакцинации отмечался более чем у трети детей. В 34,5% случаев выявлено перинатальное поражение центральной нервной системы разной степени, у 34% была отмечена внутриутробная инфекция.
В целом частота перинатальной патологии ЦНС в общей популяции составляет 15–20%, а распространенность внутриутробной инфекции в человеческой популяции, по данным ряда авторов, может достигать 10% [21, 36, 45, 105, 112].
Гипербилирубинемия наблюдалась у 10% детей с БЦЖ–оститами и БЦЖ–М оститами, этот показатель ниже заболеваемости неонатальной желтухой у новорожденных – 14% в 2010г., указанной в исследовании отечественных авторов [46]. Синдром задержки развития плода и гипотрофия были у 6,7% детей. Частые ОРЗ и заболевания ЛОР–органов в период до установления диагноз БЦЖ–остита были диагностированы у половины пациентов – 48,5%. Аллергические заболевания были зарегистрированы у 19,7% детей.
У 8% детей в период формирования иммунитета были выявлены различные формы патологии развития сердечно–сосудистой системы. Согласно данным литературы, малые аномалии развития сердца и врожденные пороки у новорожденных встречаются редко – от 0,2% до 2,5%, в зависимости от формы патологии в общей популяции новорожденных [35, 78, 182, 189]. Кишечные инфекции перенесли 8,2% детей. Анемия была отмечена у 7,7% пациентов. При этом у большинства детей было сочетание вышеуказанных патологических состояний. Типичными проявлениями первичных иммунодефицитных состояний являются тяжело протекающие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, повторные бактериальные инфекции респираторного тракта, аутоиммунные заболевания и повышенная склонность к развитию злокачественных новообразований [31, 58, 96,106].
В нашем исследовании срок развития осложнений БЦЖ-оститов – от 8 мес. до 5 лет, позволяет проследить за состоянием организма ребенка в поствакцинальном периоде. Об иммуногенетических особенностях организма ребенка – первичный или вторичный иммунодефицит в первые годы жизни возможно судить лишь косвенно по отдельным клиническим проявлениям первичных иммунодефицитных состояний.
При анализе постнатального периода детей с БЦЖ-оститами учитывались все клинические проявления, которые могли соответствовать первичным иммунодефицитам, причем учитывались все формы вне зависимости от тяжести заболевания.
Следует отметить, что не было выявлено выраженных клинических проявлений, характерных для первичных и вторичных иммунодефицитов, только у 8 (1,5%) детей был поставлен диагноз первичного или вторичного иммунодефицита на основании результатов иммунологических исследований.
В иммунограммах этих детей отмечалось снижение уровней IgG и IgA, отмечался медленный иммунологический старт, недостаточность рецепторов к ИЛ–12 и ИФН, уменьшение Т–хелперов, снижение лизоцима, фагоцитарного индекса – снижение качественного и количественного состава клеточного звена иммунитета, смешанное иммунодефицитное состояние, по видимому, обусловленное генетическими факторами. Однако следует отметить, что среди детей с БЦЖ и БЦЖ-М – оститами не было зарегистрировано тяжелых форм ИДС: тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, хронической гранулематозной болезни и агаммаглобулинемии с гипер-IgM синдромом, при которых прививки против туберкулеза категорически противопоказаны [60, 161] .
Анализ переносимости вакцин, которая может косвенно свидетельствовать о состоянии здоровья и наличие иммунодефицитов у детей с БЦЖ и БЦЖ–М оститами, был проведен на данных профилактической вакцинации другими вакцинами Национального календаря прививок.
