Введение к работе
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важной медико-социальной проблемой. Клинически выраженной ХСН в мире страдает порядка 1,5-2,5% населения (Гуревич М.А., 2008; Roger V.L. et al., 2012). С учетом бессимптомной дисфункции левого желудочка распространённость ХСН может достигать 4% (Lindenfeld J. et al, 2010). Согласно результатам эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН частота встречаемости ХСН в России составляет 7,28% (9,5 млн. человек), ежегодно увеличиваясь в среднем на 1,2%о (Фомин И.В., 2008; Кириченко А.А., 2008). Среди лиц старше 90 лет ХСН выявляется в 70% случаев (Беленков Ю.Н. и др., 2010).
Социальная значимость ХСН обусловлена существенными финансовыми затратами, которых требует стационарное лечение больных (Оганов Р.Г. и др., 2008). Смертность от ХСН остается очень высокой: более 50% больных умирает в течение пяти лет после постановки диагноза (МсМштау J.J.V. et al., 2012). Ежегодная смертность больных в России составляет 6% (Беленков Ю.Н. и др., 2010). В ближайшие 30-40 лет прогнозируется рост распространенности ХСН в мире на 40-60%, что сделает ее главной причиной смертности в XXI веке (Бокарев И.Н. и др., 2006; Рябенко Д.В., 2009).
Кардинальный пересмотр стратегии лечения больных ХСН со смещением акцентов в сторону нейрогормональных модуляторов симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем позволил добиться определённых успехов. Тем не менее, судя по эпидемиологическим показателям коренным образом переломить ситуацию с распространённостью и смертностью при ХСН не удалось. Это требует углубленного изучения патогенеза самой сердечной декомпенсации и диктует необходимость оптимизации существующих подходов к ее лечению.
Препаратами первой линии в терапии ХСН являются ингибиторы ан-гиотензин-превращающего фермента (АПФ) и Р-адреноблокаторы. С позиций доказательной медицины эффективность при ХСН подтверждена лишь у некоторых представителей данных классов (Мареев В.Ю. и др., 2010). В то же время феномен «класс-эффекта» у ингибиторов АПФ и тем более у Р-адреноблокаторов подвергается сомнению в силу химической и фармакологической гетерогенности обеих групп (Корзун А.И. и др., 2003; Прохорович Е.А., 2008; Ухолкина Г.Б., 2010). Обладая разным набором характеристик, препараты могут оказывать неодинаковое влияние на выживаемость больных ХСН. Вместе с тем исследований по прямому сопоставлению долгосрочных эффектов препаратов одного класса недостаточно (Жубрина Е.С., Агеев Ф.Т., 2013; Сидоренко Б.А. и др., 2007).
Целесообразно также сравнить активность ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов в режиме монотерапии. До настоящего времени выполнено лишь одно контролируемое клиническое исследование CIBIS III, показавшее преимущество стартовой терапии бисопрололом (в течение шести месяцев) с последующим присоединением эналаприла перед традиционной
схемой - первоначальным применением эналаприла и добавлением бисопро-лола (Willenheimer R. et al., 2005). Большая эффективность бисопролола связывается с предупреждением фатальных желудочковых аритмий, являющихся основной причиной смертности больных на ранних стадиях ХСН, особенно при ее ишемической этиологии (Лопатин Ю.М., 2007; Упницкий А.А., 2008; Poole-Wilson Р.А. et al., 2003). На основании мета-анализов предполагается, что за счет снижения риска внезапной смертности Р-адреноблокаторы повышают выживаемость больных ХСН в большей степени, чем ингибиторы АПФ: 29-32% против 20-23% (Flather М. et al. 2000; Garg R. et al, 1995; Lechat P. et al, 1998; Lindenfeld J. et al, 2010). Неизвестно, сохраняется ли преимущество Р-адреноблокаторов перед ингибиторами АПФ в поздние сроки и при неишемическом генезе ХСН. Оценить эффективность длительной монотерапии ХСН Р-адреноблокатором в клиническом исследовании невозможно, т.к. согласно существующим рекомендациям (Мареев В.Ю. и др., 2010) Р-адреноблокаторы должны применяться только в сочетании с ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Однако достижение целевых доз препаратов в составе комбинированной терапии с диуретиком и антагонистом альдостерона не всегда возможно в связи с развитием симптомной гипотонии (Кириченко А.А., 2008). Особенно это касается пожилых пациентов с выраженной ХСН. Учитывая известное настороженное отношение практикующих врачей к Р-адреноблокаторам при ХСН, в случае непереносимости комбинации препаратов обычно производится отмена или снижение дозы именно Р-адреноблокатора. Поэтому частота назначения рекомендованных при ХСН Р-адреноблокаторов остается неприемлемо низкой и не превышает 30% (Беленков Ю.Н. и др., 2010; Shah S.M. et al, 2008).
Учитывая ключевое значение нейрогормонального дисбаланса в патогенезе ХСН, актуально сравнение модулирующей активности Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Количество исследований, посвященных изучению этого вопроса, ограничено (Абросимов А.Г. и др., 2008; Прохорович Е.А., 2008). Накапливаются данные об участии в патогенезе ХСН тучных клеток и содержащихся в них ферментов химазного пути активации ангиотензина (Greenberg В., 2006; Levick S.P.et al., 2009; Mackins C.J. et al, 2006), а также непосредственно гистамина и серотонина (Francis G.S., 2006; Kim J. et al, 2006). Механизм действия Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ предполагает возможность влияния препаратов на обмен биогенных аминов (Катцунг Б.Г., 1998; Сидоренко Б.А. и др., 2007). Тем не менее, изменение плазменного и миокардиального пула гистамина и серотонина под воздействием данных препаратов при ХСН, как и значение данного эффекта для отдаленных результатов лечения, малоисследовано.
ХСН часто сопровождается дислипидемией, однако прогностическая роль холестерина и ЛПНП при сердечной декомпенсации парадоксально меняется на противоположную (Horwich Т., 2009; Charach G. et al. 2010; Rauch-haus M. et al., 2003). Кроме того, согласно результатам испытаний CORONA и GISSI-HF статины не оказывают значимого влияния на выживаемость пациентов с ХСН (Kjekshus J. et al., 2005; Tavazzi L. et al, 2004). Воздействие P-
адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на липидный спектр крови исследовалось в основном при артериальной гипертензии и ИБС; полученные данные носят противоречивый характер (Мартынов А.И. и др., 2001; Ухолкина Г.Б., 2010). Эффекты препаратов на фоне ХСН требуют изучения.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: определить свойства ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов, способствующие увеличению продолжительности жизни крыс с экспериментальной ХСН, и исследовать их влияние на нейрогор-мональную регуляцию сердечно-сосудистой системы, обусловливающее развитие прогностических эффектов.
-
Сравнить влияние пожизненного введения ингибиторов АПФ (каптоприла, лизиноприла, эналаприла) и Р-адреноблокаторов (атенолола, метопролола, небиволола, пиндолола, пропранолола) в режиме монотерапии, а также комбинаций метопролола с лизиноприлом и эналаприлом на летальность крыс с ХСН стабильного течения.
-
Сравнить влияние пожизненного введения этих же препаратов и дополнительно квинаприла, периндоприла, бисопролола и карведилола в режиме монотерапии, а также комбинаций, составленных из Р-адреноблокатора (карведилола, метопролола или небиволола) и ингибитора АПФ (квинаприла или эналаприла), на летальность крыс с ХСН, протекавшей с обострениями.
-
На используемых моделях исследовать нейрогуморальные механизмы прогрессирования ХСН и ее острой декомпенсации и сопоставить выявленные нарушения с клиническими данными.
-
Сравнить действие Р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и комбинированного лечения на систолическую функцию левого желудочка у крыс со стабильным и осложненным течением ХСН и проанализировать значение данного эффекта для отдаленного прогноза.
-
Сравнить влияние исследуемых препаратов на нейрогенную регуляцию сердца при ХСН различного течения.
-
Сравнить влияние исследуемых препаратов на активность нейро-гормональных систем посредством определения уровня катехоламинов, 11-оксикортикостероидов (11-ОКС), биогенных аминов в плазме крови и миокарде при стабильном течении и обострении ХСН.
-
Оценить возможность использования липидного спектра плазмы крови в качестве критерия терапевтической эффективности препаратов при прогрессировании ХСН.
Впервые проведено сравнительное исследование широкого ряда ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов в режиме монотерапии, а также в виде комбинаций при пожизненном введении на модели ХСН стабильного и осложнённого течения у крыс. Определены свойства препаратов, способствовавшие снижению летальности при экспериментальной ХСН: липофиль-ность и собственная (в отличие от пролекарств) фармакологическая активность - для ингибиторов АПФ; неселективный тип действия (при отсутствии ВСА) - для Р-адреноблокаторов. Впервые установлено, что при осложненной
ХСН Р-адреноблокаторы способствовали значимо большему увеличению продолжительности жизни крыс по сравнению с ингибиторами АПФ и определяли итоговый эффект исследуемых комбинаций.
Впервые выявлено преимущество липофильных ингибиторов АПФ перед гидрофильным препаратом в отношении улучшения систолической функции миокарда при осложненном течении ХСН. Показано, что наличие вазодилатирующей активности у Р-адреноблокаторов III поколения способствовало увеличению ударного объема крови (УОК), но не играло существенной роли в снижении летальности крыс. Установлено, что продолжительность жизни крыс с ХСН на фоне введения ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов не зависела от их гемодинамических эффектов.
Впервые установлено, что препараты, способствовавшие наибольшему увеличению продолжительности жизни крыс, предупреждали снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина плазмы крови на поздних стадиях ХСН, в чем проявлялось благоприятное влияние данных средств на функциональное состояние печени и, следовательно, на течение патологического процесса в целом.
Показано, что влияние на тонус АНС у Р-адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности (ВСА) в отличие от ингибиторов АПФ более устойчивое и сохраняется при осложненном течении ХСН вплоть до поздних стадий. Установлено, что эффект Р-адреноблокаторов неизбирательного типа без ВСА выражен больше, чем у кардиоселективных препаратов, а у липофильных ингибиторов АПФ - по сравнению с гидрофильным.
Впервые выявлено негативное прогностическое значение при ХСН высокого уровня 11-ОКС в крови. Обнаружено, что повышение концентрации адреналина и биогенных аминов в плазме крови и миокарде в период острой декомпенсации гемодинамики усугубляло дисбаланс в системе катехолами-нов миокарда и отрицательно коррелировало с величиной УОК.
Установлено более выраженное модулирующее действие Р-адреноблокаторов по сравнению с эффектом ингибиторов АПФ на кортико-симпато-адреналовую и гистамин-серотониновую системы плазмы крови и миокарда. Впервые показано, что коррекции гормонально-медиаторного дисбаланса при ХСН в наибольшей степени способствовали Р-адреноблокаторы неселективного типа без ВСА, а среди ингибиторов АПФ более выраженным эффектом обладали липофильные препараты, в особенности каптоприл.
В результате проведенного исследования определены Р-адреноблокаторы (карведилол, пропранолол) и ингибитор АПФ (каптоприл), способствовавшие наибольшему снижению летальности и увеличению продолжительности жизни крыс с ХСН, и продемонстрировано ключевое значение в реализации данных эффектов уменьшения активности кортико-симпато-адреналовой и гистамин-серотониновой систем, а также повышения тонуса парасимпатического отдела АНС.
Теоретическая значимость работы заключается в уточнении патогенеза ХСН и ее обострения: показано участие биогенных аминов в развитии си-
столической дисфункции, выявлено изменение соотношения миокардиаль-ного пула катехоламинов при прогрессировали! ХСН, установлена негативная прогностическая роль избыточной секреции кортикостероидных гормонов. На основании сравнительного исследования Р-адреноблокаторов показана важная роль р2-адренорецепторов миокарда в прогрессировании ХСН. Выявлено, что такие свойства ингибиторов АПФ, как растворимость и собственная фармакологическая активность лекарственного вещества, а у Р-адреноблокаторов - растворимость, селективность, внутренняя симпатоми-метическая и вазодилатирующая активность определяли характер их влияния на продолжительность жизни крыс, систолическую функцию, уровень нейрогормонов, тонус автономной нервной системы, липидный спектр крови, что позволяет детализировать механизм действия препаратов при ХСН.
С практической точки зрения значимость исследования состоит в доказательстве отсутствия «класс-эффекта» у ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов. Это требует воздержаться от применения в терапии ХСН препаратов, влияние которых на выживаемость больных в контролируемых клинических испытаниях специально не исследовалось, или его благоприятный характер не был четко установлен. Результаты исследования свидетельствуют о том, что из числа рекомендованных для лечения ХСН ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов предпочтение следует отдавать каптоприлу и карведилолу. Установлена высокая эффективность пропранолола, не входящего в число применяемых при ХСН препаратов. В случае развития системной гипотензии на фоне комбинированного лечения более целесообразным с прогностической точки зрения следует считать сохранение достигнутой дозы Р-адреноблокатора за счет оптимизации дозировки прочих принимаемых препаратов. Показана возможность учета динамики липидного спектра крови для оценки эффективности фармакотерапии терминальной ХСН.
Диссертация выполнена по плану научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России, тема «Исследование эффективности и безопасности различных групп лекарственных препаратов при сердечной недостаточности». Номер государственной регистрации 01201052734.
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедр фармакологии, нормальной физиологии с биофизикой ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России, в научно-методическую работу Департамента здравоохранения Ярославской области.
