Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема дефицита железа актуальна не только в связи с его широким распространением в популяции, но и вследствие полиорганной патологии, развивающейся на фоне железодефицитного состояния. От содержания железа в организме зависят процессы адаптации, биоритмы обменных процессов, состояние иммунной системы (Михеенко Т.А., Иванова О.А., 2006; Devaki P.B., Chandra R.K., Geisser P., 2007; Banha J. et al., 2008; Wang H.L. et al., 2008). Кроме того, при дефиците железа формируется эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка, изменяется активность фактора некроза опухоли, нарушается кальциевый гомеостаз (Carlini R.G. et al., 2006).
В настоящее время не подвергается сомнению связь дефицита железа и его клинически выраженной формы железодефицитной анемии (ЖДА) в раннем возрасте с замедлением умственного и психомоторного развития, необратимыми изменениями когнитивных функций (Серов В.Н., Орджоникидзе Н.В., 2004). При ЖДА у беременных развиваются такие осложнения, как: гипотрофия и гипоксия плода, гестоз, невынашивание беременности, гипоплазия и отслойка плаценты с кровотечением, слабость родовой деятельности, гнойно-септические осложнения в послеродовом периоде, гипогалактия (Карпов О.И., 2006; Sherstein S. et al., 2007).
Серьезность последствий дефицита железа требует проведения соответствующей длительной терапии (Идельсон Л.И., 1981; Баев О.Р. 2005; Дворецкий Л.И., Заспа Е.А., 2006). Однако применение препаратов железа сопровождается развитием побочных реакций, возникновение которых зависит как от самого препарата, так и от его дозы (Блошанский Ю.М., Geisser P., Хасабов Н.Н., 2006; Jones T.A., Parma S.C., 2006). Доказано, что при применении препаратов двухвалентного железа побочные эффекты, такие как головная боль, головокружение, гиперемия кожи, аллергические реакции, тошнота, рвота, запор или диарея, слабость, ощущение давления за грудиной, раздражительность наблюдаются чаще, чем при назначении препаратов трехвалентного железа (Блошанский Ю.М., Geisser P., Хасабов Н.Н., 2006; Jones T.A., Parma S.C., 2006).
Нежелательные побочные реакции существенно снижают приверженность пациентов к лечению препаратами железа (Городецкий В.В., Годулян О.В., 2004), которая, кроме того, существенно зависит от стоимостных характеристик железосодержащих препаратов. Поэтому рациональный выбор препаратов железа должен осуществляться на основе данных клинико-экономического анализа, являющегося методологической основой доказательной медицины (Воробьев П.А. с соавт., 2004; Клинико-экономический анализ, 2008). При этом необходимо учитывать, что железо относится к металлам-переносчикам и является мощным катализатором образования свободных радикалов и активных форм кислорода (Defrere S. et al., 2008; Dimitrov J.D. et al., 2008; Mozuraityte R., Rustad T., Storro I., 2008).
Очевидно, что возможная активация процесса свободно-радикального окисления при применении препаратов железа в условиях анемии может обусловить необходимость сочетанного применения с ними средств фармакологической коррекции – антиоксидантов. Природные антиоксиданты, в том числе токоферол, являясь жирорастворимыми веществами, всасываются медленно, действуют мягко и корригирует лишь незначительные отклонения в системе антиоксидантной защиты организма (Бровкина И.Л., Конопля А.А., Утешев Б.С., 2004). Особый интерес представляют производные 3-гидроксипиридина, в частности, этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол). Антиоксидантные свойства мексидола обусловлены взаимодействием с ионами двухвалентного железа, окислением Fe2+ в Fe3+, либо хелатированием Fe2+ и снижением, соответственно, эффективной концентрации катализатора реакций свободно-радикального окисления, взаимодействием с водорастворимыми радикалами и повышением эффективности эндогенной антиоксидантной системы (Воронина Т.А., 2001; Залесский В.Н., Великая Н.В., 2003; Волчегорский И.А. с соавт., 2008; Алексеев М.Н., 2009).
Вместе с тем, клинико-стоимостные характеристики препаратов двух- и трехвалентного железа при лечении железодефицитной анемии у различных категорий пациентов, а также роль свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов до настоящего времени остаются малоизученными.
Цель работы: на основе комплексного исследования клинико-экономи-ческих и фармакологических аспектов применения железосодержащих препаратов, изучения особенностей их влияния на процесс свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты в различных средах организма в эксперименте и клинике разработать подходы к оптимизации терапии железодефицитной анемии.
Задачи исследования:
1. Провести клинико-экономический анализ применения препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у детей и подростков в дизайне ретроспективного наблюдения.
2. Провести клинико-экономический анализ применения препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных в дизайне проспективного исследования.
3. Изучить особенности влияния препаратов двух- и трехвалентного железа на динамику гематологических показателей, процесс свободно-радикального окисления и их взаимосвязь в крови и тканях экспериментальных животных в условиях моделирования железодефицитной анемии и в различных средах при лечении железодефицитной анемии у беременных.
4. На основе исследования особенностей действия на процесс свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты комбинированного применения препаратов двух- и трехвалентного железа с жирорастворимым и водорастворимым антиоксидантами в условиях моделирования железодефицитной анемии в эксперименте определить комбинации, оказывающие наиболее оптимальное влияние на баланс проксидантно-антиоксидантной активности и разработать подходы к оптимизации терапии железодефицитной анемии.
5. Исследовать особенности действия на процесс свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты в ротовой жидкости беременных с железодефицитной анемией сочетанного применения препаратов двух- и трехвалентного железа с зубной пастой «Мексидол Дент фито».
Научная новизна. На основе комплексного исследования клинико-экономических и фармакологических аспектов применения препаратов двух- и трехвалентного железа, а также данных корреляционного анализа доказана роль свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов, разработаны подходы к оптимизации терапии железодефицитной анемии.
Установлено, что клиническая эффективность различных препаратов двухвалентного железа – моно- (гемофер пролонгатум) и комбинированного («Сорбифер Дурулес») при лечении железодефицитной анемии у подростков существенно не отличается. Клиническая эффективность препаратов двухвалентного железа («Актиферрин», «Сорбифер Дурулес») при лечении железодефицитной анемии у детей и беременных выше по сравнению с препаратами трехвалентного железа (мальтофер и феррум лек соответственно).
Существуют половые различия в динамике гематологических показателей на фоне препарата трехвалентного железа мальтофер - более значительный общий прирост уровня гемоглобина и увеличение цветового показателя отмечаются у пациентов-девочек по сравнению с пациентами-мальчиками.
Доказано, что наиболее оптимальное соотношение затрат и эффективности имеют препараты двухвалентного железа («Актиферрин», «Сорбифер Дурулес») по сравнению с препаратами трехвалентного железа (мальтофер, феррум лек соответственно). В группе препаратов двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» является более экономичным по сравнению с препаратом гемофер пролонгатум.
В экспериментальных и клинических условиях доказано, что существует корреляционная связь между изменениями гематологических показателей и показателей свободно-радикального окисления при применения препаратов железа, что свидетельствует о несомненно значимой роли свободно-радикальных реакций и антиоксидантно-прооксидантного баланса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.
Показано, что влияние препаратов двух- и трехвалентного железа на процесс перекисного окисления липидов в крови и тканях экспериментальных животных в условиях моделирования железодефицитной анемии характеризуют следующие особенности: различный спектр, направленность и степень выраженности динамики показателей, стадийность изменений, органотропность, а также проявление активирующего действия на изучаемый процесс на различных этапах введения в разных органах.
Установлено, что препарат двухвалентного железа «Актиферрин» активирует процесс перекисного окисления липидов в крови и головном мозге экспериментальных животных на ранних этапах введения (1-3 сутки), а препарат трехвалентного железа мальтофер на ранних этапах введения (через 1 сутки) в крови обусловливает незначительное, а на более поздних этапах (через 20 суток) - выраженное активирующее влияние на указанный процесс. При этом препарат мальтофер уже через 3 суток введения активирует процесс свободно-радикального окисления в печени и головном мозге. Однако рост свободно-радикальной активности на ранних этапах введения изученных препаратов железа не сопровождается адекватным увеличением активности антиоксидантной системы (до 5 суток включительно).
Показано, что влияние изученных комбинаций препаратов двух- и трехвалентного железа с водо- и жирорастворимым антиоксидантами на процесс ПОЛ в крови и тканях экспериментальных животных характеризуются специфическими для каждой комбинации изменениями исследованных показателей в разных органах. Отмечено, что из изученных комбинаций при коротком курсе введения в течение 5 суток наиболее оптимальное влияние на баланс прооксидантно-антиоксидантной систем в крови и тканях оказывают комбинации препаратов: «Железа сульфат+серин» («Актиферрин») с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидол), а также железа (III) гидроксид полимальтозат (мальтофер) с витамином Е (токоферола ацетат).
Выявлено, что через 30 суток терапии железодефицитной анемии у беременных препарат двухвалентного железа («Сорбифер Дурулес») интенсифицирует процесс перекисного окисления липидов в ротовой жидкости и снижает его интенсивность в крови. Препарат трехвалентного железа (феррум лек) через 30 суток применения повышает интенсивность процесса липопероксидации как в ротовой жидкости, так и в крови.
Показано, что сочетание «Мексидол Дент фито» с препаратом двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» через 30 суток применения оказывает интенсифицирующее действие на процесс свободно-радикального окисления в ротовой жидкости беременных с железодефицитной анемией. Комбинация «Мексидол Дент фито» с препаратом трехвалентного железа феррум лек через 30 суток применения способствует снижению интенсивности процесса ПОЛ в ротовой жидкости и повышению активности антиоксидантной системы на фоне железодефицитной анемии у беременных.
Практическая значимость и внедрение результатов исследования.
Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили сформулировать новые подходы к рациональному выбору препаратов железа при лечении железодефицитной анемии с учетом данных комплексной оценки их клинико-экономических и фармакологических характеристик, а также роли свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.
Обоснована необходимость дифференцированного выбора препаратов железа с учетом клинической эффективности, особенностей окислительно-вос-становительного статуса пациента и особенностей действия препаратов двух- и трехвалентного железа на процесс свободно-радикального окисления, при осуществлении динамического контроля показателей свободно-радикального окис-ления в процессе терапии.
На основании полученных результатов обоснован подход к сочетанному применению препаратов железа с антиоксидантами, с учетом их наибольшей комплементарности.
Практические рекомендации, сформулированные по результатам исследования, позволяют оптимизировать терапию железодефицитной анемии.
Результаты исследований внедрены в деятельность лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги».
По результатам исследования зарегистрирована Заявка на изобретение № 2008149614 «Способ лечения железодефицитной анемии у беременных» в Федеральном институте промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.
Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».
Положения, выносимые на защиту:
-
Препараты двухвалентного железа («Актиферрин», «Сорбифер Дурулес») проявляют более высокую клиническую эффективность и характеризуются оптимальным соотношением «затраты-эффективность» по сравнению с препаратами трехвалентного железа (мальтофер, феррум лек) при лечении железодефицитной анемии у детей и беременных. Клиническая эффективность препаратов двухвалентного железа гемофер пролонгатум и «Сорбифер Дурулес» при лечении железодефицитной анемии у подростков существенно не отличается, при этом более экономичным является препарат «Сорбифер Дурулес».
-
Препараты двух- и трехвалентного железа оказывают различное влияние на процесс свободно-радикального окисления в разных биологических субстратах в условиях модели железодефицитной анемии и при лечении железодефицитной анемии у беременных. Препарат двухвалентного железа «Актиферрин» активирует указанный процесс в крови и головном мозге подопытных животных, а препарат трехвалентного железа мальтофер - в печени и головном мозге, тогда как в крови на ранних сроках введения обусловливает незначительное, а на более поздних этапах - выраженное активирующее влияние на процесс перекисного окисления липидов. Препарат двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» интенсифицирует указанный процесс в ротовой жидкости и снижает его интенсивность в крови беременных с железодефицитной анемией. Препарат трехвалентного железа феррум лек интенсифицирует процесс перекисного окисления липидов и в ротовой жидкости, и в крови.
3. Наличие статистически значимой корреляционной связи между изменениями гематологических показателей и показателей свободно-радикального окисления в различных биологических средах на фоне применения препаратов железа в клинике и эксперименте свидетельствует о значимой роли свободно-радикальных реакций и прооксидантно-антиоксидантного баланса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.
4. Влияние изученных комбинаций препаратов двух- и трехвалентного железа с водо- и жирорастворимым антиоксидантами на процесс ПОЛ в крови и тканях экспериментальных животных характеризуется специфическими для каждого сочетания изменениями исследованных показателей. Из изученных комбинаций наиболее оптимальными при коротком курсе применения в течение 5 суток являются сочетания препаратов «Актиферрин»+мексидол и мальтофер+токоферола ацетат.
Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005); 2-й Российско-Китайской научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация – клинической практике» (Пермь, 2006); Международном конгрессе «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: стандартизация, клинико-экономический анализ» (Москва, 2007); VI Международном конгрессе «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2007); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой (Казань, 2008); заседании медицинского совета при региональной дирекции медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге «Информационные технологии в медицине» (Муром, 2008); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); конференции с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения», посвященной 90-летнему юбилею Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2010); V научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 15 научных работ в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, и 1 монография.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 296 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 303 источника (188 отечественных и 115 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 32 рисунками, 80 таблицами.
