Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Современный взгляд на проблему послеоперационного панкреатита 11
1.2. Методы профилактики острого послеоперационного панкреатита 16
1.3. Обоснование и опыт использования аналогов соматостатина в лечении и профилактике острого послеоперационного панкреатита 18
1.4. Значение фармакоэкономических методов в оптимизации фармакотерапии 22
ГЛАВА 2. Материалы и методы 30
2.1. Организация исследования 30
2.2. Характеристика пациентов, включенных в исследование 36
2.3. Характеристика использованных препаратов 41
2.4. Критерии оценки эффективности и безопасности 46
2.5. Методы фармакоэкономического анализа 50
2.6. Методы статистического анализа 53
ГЛАВА 3. Результаты клинической оценки эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата октреотид отечественного производства 58
3.1. Исходные клинические и лабораторные показатели в группах «Октреотид- депо 10 мг», «Октреотид-депо 20 мг» и «Октреотид 0,01%-1,0 мл» 58
3.2. Влияние различных лекарственных форм окртеотида на клинические и лабораторные показатели 64
3.3. Сравнительная оценка эффективности и безопасности разных лекарственных форм октреотида 70
ГЛАВА 4. Результаты фармакоэкономического исследования стоимости различных лекарственных форм препарата октреотида отечественного производства 90
4.1. Фармакоэкономическое исследование стоимости различных режимов профилактики острого послеоперационного панкреатита с использованием разных лекарственных форм октреотида 90
4.2. Анализ чувствительности различных режимов профилактики от стоимости препаратов и имитационное моделирование методом Монте-Карло для каждого режима профилактики 93
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 97
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
- Обоснование и опыт использования аналогов соматостатина в лечении и профилактике острого послеоперационного панкреатита
- Характеристика использованных препаратов
- Влияние различных лекарственных форм окртеотида на клинические и лабораторные показатели
- Анализ чувствительности различных режимов профилактики от стоимости препаратов и имитационное моделирование методом Монте-Карло для каждого режима профилактики
Обоснование и опыт использования аналогов соматостатина в лечении и профилактике острого послеоперационного панкреатита
Оперативное вмешательство пока остается одной из радикальных мер, направленных на лечение множества заболеваний торакоабдоминальной области. Эффективность и необходимость таких мер не вызывает сомнений, но данный вид лечения несет множество осложнений во время операции, в ближайший и отдаленный послеоперационный период. Одним из таких осложнений является острый послеоперационный панкреатит.
В ходе выполнения операции в области, тесно граничащей с поджелудочной железой, хирург механически травмирует ткань железы многие авторы видят в этом основную причину возникновения послеоперационного панкреатита [50, 12, 61]. Основной патогенез процесса авторы видят в ишемии ткани, стазе и гипертензии протоковой системы. В случае операции на самой железе ведущую роль в патогенезе играет истечение секрета в раневую область и на близлежащие ткани. Исследования проведенные еще во времена И.П.
Павлова показали, что сок поджелудочной железы способен активироваться при травме, воспалении либо расстройстве местного кровообращения и осуществлять лизис тканей самой железы и окружающих органов. Нарушение кровообращения как причина или звено патогенеза в развитии послеоперационных осложнения показана [36] у пациентов, оперированных в условии искусственного кровообращения (ИК). У этой группы пациентов абдоминальные осложнения составляют от 0,3 до 4,0% от общего количества операций. В ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов было проанализировано 2366 пациентов, оперированных в условиях ИК. Общее количество абдоминальных осложнений составило 1,4% из которых острый послеоперационный панкреатит возник в 10,2% случаев. Данный факт значимо подчеркивает роль гипоперфузии органов спланхнотического бассейна.
Частота возникновения послеоперационного панкреатита различается в зависимости от сложности и типа операций. При проведении экстирпации пищевода послеоперационный панкреатит редкое, но опасное осложнение. Есть данные, что частота его может достигать 0,4%. Авторами [99] доложено о 4-х случаях острого панкреатита 2 из которых закончились летальным исходом, при этом в анализ вошли 950 пациентов. В случае, когда экстирпация проводится по поводу онкологической патологии и сопровождается лимфаденэктомией, количество осложнений принимает уже совсем другие значения. Так в клиническом исследовании, проведенном в Алтайском филиале РОНЦ им. Н.М. Блохина, был проведен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения пациентов с кардиоэзофагеальным раком (КЭР). В анализ вошли 377 пациентов, которые были разделены на основную группу 164 человека и группу сравнения 213 человек. Основной группе была проведена радикальная операция с объемом лимфодиссекции D2 – D3 и 2F, а в группе сравнения проведенный объем лимфодиссекции D0 – D1. В результатах показано, что количество послеоперационных осложнений составило 30,5% и 40,8% в основной группе и сравнения соответственно. Доля панкреатита и панкреонекроза от общего количества прооперированных пациентов составила 3,3% для группы сравнения и 1,8% для основной, а доля панкреатита и панкреонекроза среди всех осложнений была 8% и 6% для групп сравнения и основной соответственно.
Также проблема послеоперационного панкреатита существует и при операциях на желудке и двенадцатиперстной кишке. В центральной городской клинической больнице г. Ульяновска проанализировано 15818 операций по поводу острых хирургических заболеваний и травм брюшной полости. Основной целью исследования являлась оценка причин повторных лапаротомий. В этой когорте 1386 операций было выполнено по поводу язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Частота релапаротомий составила 2,7% из них 10,5% по поводу послеоперационного панкреатита, при этом смертность среди этого осложнения равна 50%, что является очень весомым фактором в структуре госпитальной смертности. В другом исследовании, посвященном профилактике послеоперационного панкреатита после проведенной радикальной дуоденопластики [41], пациенты были разделены на семь групп, из которых шесть это группы с различными стандартизованными методами профилактики, а седьмая выделена как контрольная. В ней профилактика послеоперационного панкреатита производилась традиционным эмпирическим методом. Частота панкреатита колебалась от 37,5% в контрольной группе до 5% в группе с детерминированным способом профилактики. В бюллетене Восточносибирского научного центра Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук [51] опубликованы статистические данные по частоте возникновения послеоперационного панкреатита у пациентов оперированных по поводу язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Анализ был произведен на выборке из 1255 случаев. Частота возникновения панкреатита составила 8,12% (102 случая), из которых 8 закончились смертельным исходом, что составляет 7,8% в структуре всех возникших панкреатитов.
Заслуживает внимания и факт того, что эндоскопические операции на желчном пузыре редко, но также осложняются послеоперационным панкреатитом. В журнале «Альманах клинической медицины» опубликованы результаты анализа лечебной деятельности Раменской ЦРБ за период с 1998 по 2005гг [26]. Для оценки были отобраны пациенты после холецистэктомий и разделены на две группы: с 1998 по 2001гг. и с 2002 по 2005гг. Первая группа составила 683 операции, а вторая 912 лапароскопических оперативных вмешательств. Частота возникновения панкреатита составила 0,13% и 0,06% соответственно. Представленную информацию также подтверждают данные исследований отделения общей хирургии ГУ РНЦХ РАМН им. академика Б.В. Петровского г. Москва и хирургического отделения №1 ГУЗ «Областная больница №2» г. Ростов-на-Дону. В статьях [54, 52] представлены данные по 794 и 714 проведенным холецистэктомиями. Количество осложнений в виде послеоперационного панкреатита в Московском центре составило 0,5%, а в Ростовской областной больнице этот показатель равен 0,14%. Очевидно, что возможность развития осложнения зависит от объема и травматичности операции. В Челябинском областном онкологическом диспансере был проведен анализ проведенных резекций печени по поводу метастазов колоректального рака [37]. Авторами представлены данные по 32 операциям. Осложнение в виде панкреатита было диагностировано у 2 пациентов, что соответствует 6,3% от общего количества проведенных операций. Интересный материал представлен по результатам папиллосфинктеротомий [32]. В статье проработан материал 769 клинических наблюдений. Пациентов разделили на группы до и после 2000 года, 300 и 469 человек соответственно. Пациентам второй группы (после 2000 года) проводили эндоскопическую папиллосфинктеротомию проводили с учетом проведенных ими ранее исследований, направленных на снижение частоты осложнений в виде послеоперационного панкреатита. Осложнения со стороны поджелудочной железы у первой и второй групп представлены гиперамилаземией 3% и 0,9%, острым панкреатитом 3,7% и 0,9%, панкреонекрозом 2,0% и 0,6%. Общее количество осложнений составило 9,3% и 2,3% в первой и второй группах соответственно. Летальность этого осложнения составила 1,0% и 0,2% от всех прооперированных. Хотя показано существенное снижение частоты послеоперационных осложнений со стороны поджелудочной железы, но тяжесть и количество смертельных исходов, все еще оставляют этот вопрос злободневным.
Характеристика использованных препаратов
Расчёт отношения затрат к эффективности профилактики в % вычислялся как сумма произведений вероятности возникновения события на его среднюю стоимость.
Анализ чувствительности (однофакторный и двухфакторный) проводился с целью выработки управленческого решения при выборе терапии в условии изменений цен на препараты для профилактики ОПП. Для этого были смоделированы падение и подъем цены на исследуемые препараты в диапазоне 50%. В случае однофакторного анализа чувствительности оценивалось влияние изменения стоимости только «октреотида-депо 20 мг» на выбор метода профилактики. При двухфакторном анализе – изменению подвергались цены на «октреотид-депо 20 мг» и «октреотид 0,01%-1,0 мл». По результатам проведенного анализа можно понять на сколько математическая модель подвержена влиянию изменения цен на препараты, а также определить пороговое значение цены на исследуемый продукт, при которой стоит отдать предпочтение альтернативному методу лечения. Или, в случае двухфакторного анализа, при одновременном изменении цен на основной и альтернативный препараты помочь выбрать один из них [68].
Имитационное моделирование методом Монте-Карло проводилось в программе MS Excel (MS Office 365). С помощью генератора случайных чисел была сформирована выборка из 1000 пациентов для каждой группы с учетом значений вероятностей исходов и их стоимости, полученных в ходе исследования. Генерация случаев производилась на основе Бета-распределения.
Главное преимущество метода состоит в том, что компьютерный алгоритм генерации случайных чисел позволяет отработать модель на большом количестве пациентов. Результаты стоимостной оценки события формируют общий массив данных на основе которого производятся вычисления средних значений, стандартного отклонения, минимума и максимума и других статистических показателей. Метод моделирования Монте-Карло считается достаточно мощным инструментом анализа. Именно случайная генерация значений для каждого пациента позволяет изучить вклад редких, но весомых событий в окончательный результат [74].
Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы Statistica 6.0. Статистический анализ был проведен с использованием набора данных, соответствующих модели intention to treat (в зависимости от исходно назначенного лечения).
Первичная и вторичная конечные точки сравнивались между группами при помощи точного критерия Фишера при уровне значимости 5%. Учет возможных вмешивающихся факторов проводился методом множественной логистической регрессии с расчетом несмещенного отношения шансов и его 95% доверительного интервала. В случае отсутствия влияния вмешивающихся факторов рассчитывался относительный риск и его 95% доверительный интервал.
Для анализа различий по первичной и вторичной конечной точке в группах в зависимости от числа дней от введения депо-формы до оперативного вмешательства использовался критерий «хи-квадрат» при уровне значимости 5%.
Для анализа различий по критериям безопасности использовался точный критерий Фишера при уровне значимости 5%.
Для сравнения клинических, анамнестических и лабораторных данных между группами в течение всего периода исследования применялся точный критерий Фишера для качественных показателей и критерий Манна-Уитни для количественных показателей при уровне значимости 5%. Применение критерия Манна-Уитни было связано с тем, что нормальность распределения количественных показателей (согласно критерию Шапиро-Уилка) не была подтверждена.
Для изучения статистической значимости динамики послеоперационной амилазы в крови и в отделяемом по дренажам применялся критерий Q Кохрана с уровнем значимости 5%.
Анализ был проведен с уровнем значимости, составляющим 5%, все 95% процентные доверительные интервалы были рассчитаны как двусторонние величины.
Для количественных данных описательные статистические параметры включали n (количество наблюдений), медиану, стандартное отклонение, минимум и максимум, а также 95% доверительный интервал для среднего.
Для качественных данных описательные статистические параметры включали n, % и N (количество наблюдений с заданным значением показателя), а также точный биномиальный 95% доверительный интервал для доли. Описательная статистика включает в себя данные по всем рандомизированным в исследование пациентам. Выбор популяции для анализа.
Основная популяция для анализа – отбираемая по принципу назначенного лечения, или популяция для полного анализа. В данную популяцию вошли все рандомизированные и прооперированные пациенты, вне зависимости от полноты представленных для них данных, а также их приверженности лечению и процедурам исследования.
Дополнительная популяция – отбираемая по принципу соблюдения протокола исследования. Она не включала пациентов, у которых были зафиксированы значительные отклонения от критериев включения либо процедур исследования. Если объем данной популяции меньше 60% или больше 90% от основной популяции, она не анализировалась отдельно, и все данные будут представлены только по основной популяции.
Для анализа данных по безопасности была использована вся основная популяция, вне зависимости от решения об использовании дополнительной популяции. Статистический анализ первичной конечной точки Первичной конечной точкой исследования является эффективность препарата в отношении профилактики острого послеоперационного панкреатита, что определяется как отсутствие клинических данных ОПП и отсутствие потребности в дополнительных препаратах для его профилактики.
Конечная точка оценивается на 11-й день наблюдения после проведения оперативного вмешательства или на день, когда пациент выбыл из исследования досрочно. Эффект лечения считался положительным только для тех досрочно выбывших пациентов, у которых досрочное выбытие связано со стойкой ремиссией и отсутствием показаний для дальнейшей госпитализации, в противном случае эффект лечения предполагался отрицательным.
Статистический анализ вторичной конечной точки
В качестве вторичной конечной точки была выбрана доля пациентов, у которых при отсутствии клинических данных, подтверждающих наличие острого послеоперационного панкреатита и при отсутствии потребности в дополнительной терапии, повышение уровня амилазы на 11-й день наблюдения после проведения оперативного вмешательства или на день, когда пациент выбыл из исследования досрочно, не зарегистрировано.
Влияние различных лекарственных форм окртеотида на клинические и лабораторные показатели
Для проведения фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность» было разработано дерево решений (Рис. 6). В анализе учтены три группы пациентов: с применением октреотида короткого действия и в двух дозировках депо формы. Для каждой группы конечная точка представлена двумя вариантами развития событий, в соответствии со вторичной конечной точкой анализа эффективности: отсутствие осложнения со стороны поджелудочной железы или наличие осложнения. Вероятность возникновения каждого из событий взята из результатов проведенного исследования, при этом сумма вероятностей каждой ветви равна 1,0.
Значения, представленные в конце каждой ветви представляют собой сумму затрат на послеоперационный период и профилактику возникновения ОПП в размере представленном в Таблице 26. Под каждым режимом профилактики ОПП представлено математическое ожидание величины затрат при использовании данного режима в популяции пациентов. Данное значение рассчитывается как сумма произведений вероятностей возникновения событий на величину затрат на послеоперационный период для соответсвующего режима профилактики.
Ниже приведен расчёт затрат на профилактику каждым из препаратов из учета того, что другая терапия является равнозначной во всех случаях и ее стоимость можно сократить. Стоит отметить, что применение депонированных форм отличается существенным увеличением прямых затрат. Данные по затратам на препараты без учета расходных материалов при проведении различных режимов профилактики ОПП представлены в Таблице 26.
Расчет стоимости лечения пациентов при отсутствии осложнений, вызванных проблемами со стороны поджелудочной железы, проводился исходя из количества суток, проведенных в лечебном учреждении, до момента выписки и проведенного количества лабораторных и инструментальных исследований. Средняя величина прямых затрат на послеоперационный период у пациентов без осложнений составила 59 102,00 руб. Затраты на лечение пациентов с осложнениями со стороны поджелудочной железы составили 190 469,00 руб.
Увеличение стоимости лечения связано с увеличением длительности пребывания в стационаре, в т.ч. с увеличением количества койко-дней, проведенных в отделении реанимации и интенсивной терапии. Применение антибактериальных лекарственных средств для профилактики инфицированного панкреонекроза, антикоагулянтов и смесей для парентерального питания также оказало существенное влияние на затраты у пациентов с осложнениями в послеоперационном периоде.
Расчеты по методу «затраты-эффективность» показали преимущество депонированной формы октреотида в дозировке 20 мг (табл. 27).
Результаты расчета по методу «стоимость-эффективность». Препарат Затраты приотсутствииосложнений,руб. вероятностьотсутствияосложнений стоимостьлечения приосложнении,руб. вероятность осложнения «стоимость-эффективность», руб. раствор 0,7255 0,2745 102 911,00 Таким образом, при внедрении данного метода в клиническую практику можно ожидать снижения затрат на послеоперационный период при выполнении обширных оперативных вмешательств на органах верхнего этажа брюшной полости за счет снижения частоты развития послеоперационных осложнений, а с этим и исключения дополнительных методов диагностики, лечения, консультаций специалистов и сокращения длительности пребывания пациентов в стационаре. Графическое отображение расчетов и выбор оптимального режима терапии представлены ниже (рис.7). Рисунок 7. Показатели «затраты-эффективность» при использовании различных лекарственных форм и дозировок препарата октреотид
Для каждой ветви справа отображен исход терапии, выраженный в рублях. Этот показатель рассчитан как сумма затрат на послеоперационный период и на профилактические мероприятия, представленные выше (табл. 26).
Под каждым режимом профилактики ОПП отображен результат расчета показателя «затраты-эффективность» для послеоперационного периода у пациентов с обширным оперативным вмешательством на органах верхнего этажа брюной полости.
Анализ чувствительности различных режимов профилактики от стоимости препаратов и имитационное моделирование методом Монте-Карло для каждого режима профилактики
При определении чувствительности выбранной стратегии профилактики осложнений к изменению цены на октреотид-депо 20 мг рассчитано, что пороговое значение цены при переходе к другому методу профилактики составляет 30 673,00 рублей (Рисунок 8). При этом стоимость октреотида-депо 10 мг коррелировала со стоимостью дозировки 20 мг, а лекарственной формы раствор оставалась неизменной.
По оси абсцисс показано математическое ожидание стоимости лечения пациентов, а по оси ординат – стоимость препарата октреотид-депо 20 мг из расчета ±50% от цены, указанной при расчете стоимости профилактики. Из графика видно, что при ценах на депо форму дозировкой 20 мг ниже порогового значения, предпочтение следует отдавать именно ей.
Дополнительно был проведен двухфакторный анализ чувствительности для групп «депо 20 мг» и «раствор», поскольку режим с использованием октреотида-депо 10 мг представляется наименее целесообразным с учетом соотношения стоимость/эффективность. Данный вид анализа позволяет определиться с выбором терапии, когда имеет место изменение цен на оба препарата
Анализ чувствительности различных режимов профилактики от стоимости препаратов и имитационное моделирование методом Монте-Карло для каждого режима профилактики
Результаты профилактического применения различных форм октреотида в приведенных нами исследованиях не показали достоверных различий по первичной точке между группами на уровне значимости р 0,05, однако расчет достигнутой мощности не позволяет нам принять гипотезу об отсутствии достоверных различий между группами.
С другой стороны, можно проследить тенденцию в увеличении эффективности в ряду: «депо 10мг»-«раствор»-«депо 20мг», и приближении значения р к уровню 0,05 по критерию вторичной конечной точки, что свидетельствует о существующей разнице, которую можно будет увидеть при увеличении размера выборки.
Данную гипотезу подтверждают исследования эффективности, проведенные другими авторами, о которых говорится в главе 1.3 [5, 27]. Результаты этих исследований по показателю эффективности отличаются от результатов, изложенных в данной работе. Причинами этого может быть разница в формулировке критериев ОПП и различием в характере операционного вмешательства или опытом хирургов, что является одним из существенных факторов возникновения ОПП. При этом полученные данные укладываются в, рассчитанный нами, доверительный интервал и, возможно, являются вариациями при формировании выборки из той же генеральной совокупности.
Полученные данные показывают перспективность использования пролонгированных форм, но требуют подтверждения экономической обоснованности внедрения новой технологии. Для этого и было проведено моделирование системы и анализ ключевых показателей. В ходе построения модели «затраты-эффективность» были использованы результаты исследования по оценке эффективности для вторичной конечной точки и результаты исследования по оценке «стоимости болезни». Хотя описанная модель учитывает основные факторы, но она не лишена недостатков. В первую очередь здесь строго детерминирована схема терапии. В жизни врачи могут отходить от схемы, описанной в протоколе, что в какой-то мере будет изменять результаты терапии в лучшую или худшую сторону. Во вторых данный вид анализа не учитывает комфорт и пользу для пациента одновременно со стоимостью и эффективностью. В оценке задействованы врачи и медицинский персонал и не учитывается мнение человека, непосредственно ощущающего на себе все достоинства и недостатки этого лечения [29, 10, 18]. Следовательно, если включить эти факторы в комплексную систему оценки, то можем предположить, что схема профилактики с использованием депонированных форм будет обладать дополнительными преимуществами, поскольку не требует многократного введения. Этими преимуществами могут быть удобство для пациента связанное с сокращением количества инъекций и персонала – снижение объема манипуляций и уменьшение временных затрат в расчете на одного пациента. Кроме неоцененного влияния на качество жизни существует также влияние редких случайных событий на результаты фармакоэкономического анализа.
Для оценки вклада редких и весомых событий, было принято решение провести имитационное моделирование методом Монте-Карло с выборкой размером 1000 человек для каждой группы. Данный вид моделирования предназначен для оценки вклада случайных величин в общий результат. Его чаще всего используют при проведении оценки «затраты-эффективность» [72, 28] В ходе выполнения анализа программный комплекс генерирует случайные числа вероятности наступления события по заданному закону распределения и подставляет их в формулу для расчета. Результаты математического моделирования показали, что затраты на профилактику ОПП препаратом октреотид-депо в дозировке 20 мг окупаются за счет снижения количества осложнений в виде ОПП. При этом экономия средств должна составить около 5 026,00 руб. на одного пациента.
При проведении анализа чувствительности была смоделирована ситуация, когда могут измениться цены на препараты. Данную модель мы разбили на две части: первая, когда цена на октреотид «раствор» остается стабильной, а цены на пролонгированные формы препаратов изменяются в диапазоне ±50%, вторая – подразумевает изменение цен на оба продукта с таким же разбросом. Результаты этих расчетов могут быть полезны специалистам, занимающимся закупкой препаратов, поскольку заранее определить максимально приемлемую цену на препараты. Результаты имитации ценовых колебаний позволяют сказать, что при стабильных ценах на октреотид в виде раствора и депо в дозировке 10 мг предпочтение следует отдавать октреотиду-депо 20 мг до значения цены в 30 673,00 руб. за упаковку (см. Рис. 8). Выбор препарата при колебаниях цен на форму депо в дозировке 20 мг и раствор можно обосновывать результатами анализа чувствительности представленного на Рис. 9. При этом стоимость профилактики октреотидом «раствор» складывается из курсового применения препарата.
