Введение к работе
Актуальность темы
Артериальная гипертония (АГ) продолжает занимать лидирующие позиции среди заболеваний сердечно-сосудистой системы и, несмотря на обилие имеющихся в арсенале практического врача антигипертензивных лекарственных средств, остается актуальной проблемой современной медицины. АГ является одним из важнейших и модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений таких, как инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность, определяющим прогноз заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди населения России (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации 2010 г. (четвертый пересмотр); Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2006; Марцевич С.Ю. с соавт., 2009; ESC, 2007. Guidelines for the management of arterial hypertension, 2007; Шальнова С.А. с соавт., 2006).
Фармакотерапия АГ должна преследовать цель не только снизить артериальное давление (АД) и поддерживать его на целевом уровне, но и защищать органы, являющиеся «мишенью» воздействия повышенного АД. Прежде всего, это эндотелий сосудов, почки, миокард (Карпов Ю.А., 2009; Остроумова О.Д. с соавт., 2009; Подзолков В.И., Осадчий К.К., 2009).
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль в возникновении АГ и выступает в качестве непременного участника сердечно-сосудистого континуума. Препаратами, способными уменьшать активность РААС, являются -адреноблокаторы, антагонисты альдостерона, агонисты имидазолиновых рецепторов, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а также новый класс антигипертензивных препаратов - прямые ингибиторы ренина (ПИР). Первым представителем ПИР, эффективность которого подтверждена в контролируемых клинических исследованиях, стал алискирен. Применение алискирена является пока единственным способом устранения повышенной активности ренина плазмы, индуцированной применением ИАПФ или БРА, особенно в случаях, когда избыток ренина наиболее нежелателен (АГ с поражением органов-мишеней или в сочетании с ассоциированными клиническими состояниями или факторами риска) (Арутюнов Г.П., 2009; Мухин Н.А., Фомин В.В., 2009; Чазова И.Е. с соавт., 2009).
Изучение ангиопротективных, кардиопротективных и нефропротективных эффектов нового класса антигипертензивных препаратов, способных заблокировать РААС на начальном этапе ее активации – ПИР и их первого зарегистрированного для клинического применения представителя – алискирена, является перспективным направлением, которое может помочь в лечении больных АГ. Также представляет практический интерес изучение органопротективных свойств и целесообразности комбинации ПИР с одним из наиболее эффективно воздействующих на РААС классов препаратов – БРА. Сведений о влиянии указанной комбинации на органы-мишени недостаточно. Кроме того, большинство клинических исследований, подтверждающих нефро- и кардиопротективные свойства БРА и ПИР было проведено среди пациентов с сахарным диабетом, а данные о вазопротективных эффектах препаратов названных групп и их комбинаций в литературе не освещены. Все это делает проведение настоящего исследования актуальным и своевременным.
Цель исследования
Провести сравнительный анализ фармакодинамических эффектов прямого ингибитора ренина алискирена и блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана и их комбинаций у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
Задачи исследования
-
Провести сравнительное изучение гипотензивного эффекта алискирена и валсартана при монотерапии и при их комбинациях по влиянию на среднесуточные значения АД у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
-
Изучить и сравнить нефропротективный эффект алискирена, валсартана и их комбинаций у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
-
Изучить и сравнить вазопротективный эффект алискирена, валсартана и их комбинаций по влиянию на показатели эндотелиальной дисфункции у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
-
Провести изучение кардиопротективного эффекта алискирена, валсартана и их комбинаций по данным эхокардиографии у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
-
Оценить зависимость выраженности фармакодинамических эффектов комбинаций алискирена и валсартана от назначаемой дозы.
-
Определить взаимосвязь между степенью изменения изучаемых показателей на фоне антигипертензивной терапии алискиреном, валсартаном и их комбинациями у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
Научная новизна исследования
Впервые изучено и проведено сравнение влияния монотерапии алискиреном, валсартаном и их разнодозовых комбинаций на показатели АД по данным суточного мониторирования, функцию эндотелия, индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и другие показатели эхокардиографии (ЭхоКГ) у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией (МАУ).
Впервые проведено изучение динамики МАУ у больных АГ I-II степени при лечении алискиреном, валсартаном и их разнодозовыми комбинациями, определяемой иммуноферментным методом в утренней порции мочи с подсчетом соотношения альбумин/креатинин (Ал/Кр).
Впервые выявлен и изучен с использованием вазодилатационных проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином вазопротективный эффект алискирена, валсартана и их комбинаций у больных АГ I-II степени с МАУ.
Впервые определена дозозависимость органопротективных эффектов комбинаций алискирена и валсартана у больных АГ I-II степени с МАУ. Впервые выявлена взаимосвязь между положительной динамикой эндотелиальной дисфункции (ЭД) и МАУ, ЭД и показателями ЭхоКГ, МАУ и показателями ЭхоКГ у больных АГ I-II степени с МАУ на фоне комбинированной терапии алискиреном и валсартаном.
Практическая значимость
Результаты анализа влияния терапии алискиреном, валсартаном и их разнодозовыми комбинациями на ЭД, эхокардиографические показатели, МАУ и АД доказывают органопротективные эффекты этих препаратов у больных АГ I-II степени с МАУ, которые более выражены при их совместном применении и дают возможность эффективно лечить больных АГ с МАУ.
Проведенная оценка клинической эффективности и безопасности применения алискирена и валсартана в режиме монотерапии и их комбинаций в разных дозах у больных АГ I-II степени с МАУ позволяет оптимизировать фармакотерапию у данной категории пациентов.
Комбинированная терапия препаратами с различным механизмом действия на РААС позволяет получать более выраженные органопротективные эффекты, что является особенно желательным при вариантах АГ с поражением органов-мишеней.
Полученные сведения имеют рекомендательную ценность для проведения рациональной гипотензивной терапии у больных АГ I-II степени с МАУ.
Положения, выносимые на защиту
1. Монотерапия алискиреном 300 мг в сутки и валсартаном 160 мг в сутки оказывает сходный гипотензивный эффект у больных АГ I-II степени с МАУ и позволяет достигнуть целевых значений САД в 31,8 % и 42 %, а ДАД в 45,5 % и 47,4 % случаев соответственно.
2. Комбинированная терапия алискиреном 300 мг и валсартаном 160 мг в сутки имеет более выраженный гипотензивный эффект, чем монотерапия этими препаратами, при этом целевые значения САД были достигнуты у 76,2 %, а ДАД у 61,9 % больных АГ I-II степени с МАУ.
3. Валсартан, алискирен и их комбинации (в большей степени) обладают кардио-, нефро- и вазопротективными свойствами, которые при комбинированной терапии носят дозозависимый характер.
Внедрение результатов в практику
Основные положения и результаты работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии Астраханской государственной медицинской академии, а также внедрены в практику работы отделения терапии и поликлиники НУЗ «Медико-санитарная часть» Газпрома г. Астрахань.
Полученные в проведенном исследовании данные вошли в отчет о научно-исследовательской работе «Эффективный и безопасный выбор комбинаций лекарственных средств для лечения гипертонии» Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Апробация работы состоялась на совместном заседании Секции Ученого Совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова, филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН и ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы (протокол № 29/11 от 21 января 2011 г.).
Результаты работы представлены и доложены на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых» (г. Астрахань, 2010 г.), на 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (г. Астрахань, 2010 г.), на ежегодной научно-практической конференции Астраханской государственной медицинской академии (2010 г.), на итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (г. Москва, 2010 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 3 из них в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками, содержит 23 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 93 отечественных и 134 зарубежных источника.
