Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 17
1.1. Современный патогенез гипертонической болезни и роль вегетативной нервной системы в ее формировании 17
1.2. Бета-адреноблокаторы, фармакологические свойства. Особенности бисопролола и небиволола 23
1.3. Применение бета — адреноблокаторов, бисопролола и небиволола в терапии гипертонической болезни 51
1.4. Особенности вариабельности ритма у больных с гипертонической болезнью и влияние лекарственных средств на вариабельность ритма сердца 56
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 60/
2.1. Дизайн исследования 60
2.2. Объекты исследования 62
2.3. Методы исследования 64
2.4. Методика проведения фармакологической пробы в обследуемых группах 79
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований 81
3.1. Оценка факторов риска у больных с ГБ 1 иГБ 2ст 81
3.2. Анализ клинико- лабораторных показателей у больных с ГБ 1 и 2 стадий 81
3.3 ЭхоКГ показатели в группах исследования 83
3.4. Оценка среднего АД по показателям суточного мониторирования АД ..85
3.5. Оценка ВСР у больных с ГБ 1ст и здоровых 92
3.6. Оценка ВСР у больных с ГБ 2 ст и здоровых 97
3.7. Оценка ВСР у больных с ГБІст при проведении фармакологической пробы с бисопрололом 104
3.8. Оценка ВСР у больных с ГБІст при проведении фармакологической пробы с небивололом ПО
3.9. Оценка ВСР при сопоставлении проб при ГБІст 114
3.10. Оценка ВСР у больных с ГБ 2ст. при проведении фармакологической пробы с бисопрололом 121
3.11. Оценка ВСР у больных с ГБ 2ст. при проведении фармакологической пробы с небивололом 125
3.12. Оценка ВСР при сопоставлении проб приГБ 2ст 129
Результаты корреляционного анализа 130
ГЛАВА IV. Заключение 136
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список литераруры 151
- Бета-адреноблокаторы, фармакологические свойства. Особенности бисопролола и небиволола
- Особенности вариабельности ритма у больных с гипертонической болезнью и влияние лекарственных средств на вариабельность ритма сердца
- Оценка среднего АД по показателям суточного мониторирования АД
- Оценка ВСР у больных с ГБ 2ст. при проведении фармакологической пробы с бисопрололом
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Широкая распространенность гипертонической болезни (ГБ) в РФ, как и во всех странах с развитой экономикой,ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений, является одной из актуальных медико-социальных проблем [Шулутко Б.И., 2001, Шальнова С.А., Баланова Ю.А., 2006]. В России 42 млн. человек имеют повышенное артериальное давление (АД). По данным ВОЗ, Россия занимает лидирующее положение по уровню смертности от сердечно-сосудистых осложнений среди всех европейских стран. Проспективные наблюдения доказали, что ГБ увеличивает риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) в 3 раза, от инсульта — в 6 раз. Распространенность в России составляет 40% как среди мужчин, так и среди женщин [Оганов Р.Г., 2002; Шальнова С.А. 2003; Мамедов М.Н., 2005; Тимофеева Т.Н., Шальнова С.А., 2005].
С учетом распространенности и влияния ГБ на трудоспособность и качество жизни пациентов борьбу с АГ рассматривают как одно из приоритетных направлений первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. С целью этой профилактики была принята Федеральная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Российской Федерации». [Гогин Е.Е., 1997; Ольбинская Л.И., 1998; Кобалава Ж.Д., 1999; Куша-ковский М.С., 2002; Чазов Е.И., 2002; Claude Zenfant, 2005].
В целях обеспечения комплексного подхода к решению поставленных задач, концентрации ресурсов здравоохранения на приоритетных направлениях в программу включены мероприятия, нацеленные на профилактику и лечение ГБ. Один из программных разделов включает научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы по разработке новых медицинских технологий диагностики, лечению и реабилитации больных артериальной гипертонией, разработке и совершенствованию научных ис 8 следований в области профилактики заболевания, совершенствованию образовательных программ по кардиологии.
Широкое внедрение в клиническую практику новых гипотензивных лекарственных средств позволило в последнее десятилетие во многом решить проблему высокого АД. Однако количество кардиальных осложнений при ГБ в процессе антигипертензивного лечения снизилось незначительно - на 11-19% [Окороков А.Н., 2001]. Многофакторность и сложность патогенеза хронического повышения АД, с одной стороны, и недостаточная эффективность традиционных схем лечебно-профилактических мероприятий, с другой, определяют необходимость поиска новых направлений по оптимизации терапии ГБ. Рациональное применение различных способов и средств лечения должно предусматривать воздействие на наибольшее число звеньев заболевания патогенеза ГБ[Сорокина Е.И., 1989], ответственных за компенсаторные процессы в системе оптимального регулирования сосудистого тонуса. ГБ является классическим примером болезней регуляции. Поэтому заслуживает внимание в изучении патогенеза ГБ уточнение роли вегетативной нервной системы, регулирующей гемодинамические параметры, в том числе и уровень АД [Миронов В.А., 1999; Malliani. А., 1998].
Для оценки периферической вегетативной регуляции функций сердечнососудистой системы в настоящее время широко применяется метод временного автокорреляционного и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). Именно этот метод, в многоуровневом поддержании оптимального АД позволяет оценить функциональный статус периферического конечного звена регуляции. В нем происходит передача вегетативных импульсов клеткам - эффекторам, в данном случае пейсмекерам синоатриального узла сердца (СУ), что отражает состояние синаптического уровня регуляции в кардиоваскулярной системе при ГБ ( Ткаченко Б.И., 2005; Флейшман А.Н., 2005; Malliani А., 1995; Sleight P. et al., 1995; Hausdorff J., 2007 и др.).
Анализ волновой структуры синусового ритма сердца позволяет оценить влияние отделов периферической вегетативной регуляции и гуморально 9 метаболической среды на пейсмекерную функцию СУ, изменения которых облигатно опережают патологические процессы и/или являются фоном для них [Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 1998, 2000, 2002, 2008].
Исследование ВСР широко используется для оценки нейрогуморальной регуляции системы кровообращения при различных сердечно-сосудистых за болеваниях [Жемайтите Д.И. и соавт., 1999; Земцовский Э.В. и соавт., 2004; Хаспекова Н.Б. и соавт., 2004; Фомин Ф.Ю., 2006; Parati G., 2003]. В 2006 году начала свою работу секция Всероссийского научного общества кардиологов «Вегетативная нервная система», занимающаяся вопросами нейро генной регуляции кровообращения и работающая в контакте с рабочей группой Европейского общества по изучению артериальной гипертонии «Симпатическая нервная система». Изучение вегетативной регуляции по данным ВСР может стать ключом к пониманию клинико-патогенетических особенностей формирования и прогрессирования ГБ [Остроумова О.Д. и соавт., 2000;
Шляхто Е.В., Конради А.О., 2003; Raynond В. et al., 1997; Kaftan А.Н., 2000].
Анализ проблемы взаимоотношения ВСР и ГБ не являются однозначными.
Показано, что при ГБ возрастает влияние симпатических (преимущественно низкочастотных) колебаний ВСР на сердечный ритм [Миронов В.А., 1999;
Остроумова О.Д. и соавт., 2000; Piccirillo G. et al., 1996; Schachter M., 1997].
Снижается доля высокочастотного компонента спектра ВСР, свидетельствуя об уменьшении тонуса парасимпатического отдела ВНС, что указывает на патологическое изменение вегетативного баланса на периферии и повышение симпатического влияния в кардиоваскулярной системе [Шляхто Е.В., 2002;
Langewitz W. et al., 1994; Liao D. et al., 1996]. Во Фремингемском исследовании, наиболее прогностически значимым в плане распространенности АГ, выявлено увеличение низкочастотного параметра спектра ВСР, но преимущественно у мужчин [Singh J.P. et al., 1998]. В дальнейших работах были обнаружены различия характеристик ВСР при I и II стадиях ГБ, которые могутслужить неспецифическими дифференциально-диагностическими маркерами функциональных нарушений сосудистого тонуса и процессов кардиоваску 10 лярного ремоделирования [Миронов В.А., 1999]. Результаты других исследований свидетельствовали о том, что по мере увеличения степени АГ снижается общая ВРС [Рябыкина Г.В. и соавт., 1997; Павлова Н.Б. и соавт., 2001; Шабалин А.В. и соавт., 2004]. Однако, по данным Потешкиной Н.Г. и соавт. (2001), на временные показатели ВСР оказывает влияние не степень АГ, а наличие у больных высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. По данным Михайлова В.М. (2002), примерно у каждого четвертого больного наблюдается несоответствие между степенью тяжести АГ и показателями спектральной мощности ВРС.
Оценка исходного периферического вегетативного статуса и направленности его изменений после приема антигипертензивных препаратов, проведенная у больных ГБ при медикаментозных пробах, предполагала не только возможность адекватного выбора медикаментозной терапии, но и прогнозирование её эффективности [Миронов В.А., 1999; Флейшман А.Н.и соавт., 2001]. Данных, свидетельствующих о положительном влиянии антигипер-тензивной фармакотерапии в сочетании с коррегирующим эффектом на вегетативный баланс, недостаточно [Елисеенко Л.Ф., 2006; Моисеенко СВ., 2006]. Отсутствует единое мнение по поводу использования в настоящее время р- адреноблокаторов (Р-АБ) в качестве терапии первой линии у больных с ГБ 1 и 2 стадий. При этом, выбор р-АБ обусло вливается периферической вегетативной нацеленностью этой группы на блокирование Р- адреноре-цепторов, ответственных за повышение тонуса сосудистой стенки. Практический и научный интерес представляют вопросы разработки и совершенствования современной рациональной фармакотерапии, которая позволила бы персонифицировать выбор антигипертензивного препарата с учетом патогенетических факторов, ответственных в формировании хронически повышенного АД [Коба-лава Ж.Д., Виллевальде СВ., 2006].
Данные, позволяющие по анализу вегетативных эффектов при использовании современных Р-АБ дать сравнительную характеристику с применением метода ВСР, практически отсутствуют. Учитывая выше изложенное, в представляемом исследовании предпринята попытка выявить при ГБ и проанализировать с помощью ритмокардиографии (РКГ) высокого разрешения особенности вегетативных эффектов селективных бета 1-адреноблокаторов (Рі-АБ), пролонгированного действия, бисопролола и небиволола, с разными фармакодинамическими свойствами.
1. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Исследовать периферические вегетативные эффекты современных селективных Pi - адреноблокаторов бисопролола и небиволола, на основе полученных результатов научно обосновать рекомендации к фармакотерапии названными лекарственными средствами гипертонической болезни 1 и 2 стадий.
2. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Провести ритмокардиографическое обследование больных с гипертонической болезнью для определения периферической вегетативной регуляции и дифференцированно оценить состояние автономной регуляции пеисмекерной активности синоатриального узла сердца при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.
2. Оценить периферическую вегетативную фармакодинамику при парном ритмокардиографическом исследовании до и после разового приема селективного Pi - адреноблокатора бисопролола при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.
3. Определить особенности периферической вегетативной фармакодинамики р! - адреноблокатора небиволола в разовой дозе при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.
4. По данным сравнительного анализа вариабельности сердечного ритма оценить отличительные особенности периферической вегетативной фармакодинамики селективных бисопролола и небиволола при разовом приеме, определить их клинико - фармакологическую значимость.
5.Определить ритмокардиографические возможности выявления предикторов неблагоприятных эффектов селективных Р! — адреноблокаторов бисопролола и небиволола при лечении гипертонической болезни 1 и 2 стадий. б.Оценить применимость анализа вариабельности сердечного ритма для оценки периферической вегетативной фармакодинамики и индивидуального выбора изучавшихся лекарственных средств для рациональной фармакотерапии.
3. НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Впервые при изучении вегетативной фармакодинамики небиволола и бисопролола по результатам анализа волновой структуры вариабельности сердечного ритма в динамике парного ритмокардиографического исследования с применением фармакологических тестов в разовой регламентированной дозе получены доказательства периферического вегетативного действия изучаемых рі-адреноблокаторов при гипертонической болезни.
По данным временного статистического и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма получены конкретные доказательства усиления парасимпатического воздействия изучавшихся Рі-адреноблокаторов, снижения гуморально-метаболи-ческого влияния на синаптическом уровне регуляции при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.
Найдены дифференцированные характеристики периферических вегетативных эффектов селективных пролонгированных Рі- адреноблокаторов бисопролола и небиволола, с вазодилатирующим эффектом и без него, требующих учёта при выборе рациональной фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.
При исследовании вариабельности сердечного ритма в тестах с pV адрено-блокаторами определено снижение показателей с\ и VLF%, связанных с гуморальным влиянием, am и LF%, характеризующих симпатическую регуляцию, и увеличение парасимпатических as и HF%, более достоверно при приёме бисопролола, чем при приёме небиволола. Поэтому приоритетным препаратом при лечении гипертонической болезни 1 стадии с наиболее выраженной симпатикотонией является бисопролол.
Впервые показаны возможности выявления неблагоприятных эффектов pi-адреноблокаторов с помощью анализа вариабельности сердечного ритма.
Доказано, что неинвазивный метод ритмокардиографии высокого разрешения перспективен для практического и исследовательского применения в клинической фармакологии при выборе рациональной фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.
4. ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. На основе результатов комплексных исследований волновой структуры вариабельности сердечного ритма в динамике воздействия разовой дозы pi АБ доказаны периферические вегетативные эффекты пролонгированных селективных Рі-АБ, дана их ритмокардиографическая характеристика при гипертонической болезни 1 и 2стадий.
2. В проведённом исследовании при воздействии изучавшихся (Зі адреноблокаторов получены доказательства перераспределения влияния регулирующих факторов в сторону парасимпатического, снижения с их помощью влияния гуморально-метаболического фактора на синаптическом уровне регуляции при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.
3. В проведенном исследовании установлено, что селективные пролонгированные Pi-адреноблокаторы с вазодилатирующим эффектом и без него имеют дифференцированные особенности вегетативной фармакодинамики, что должно учитываться в фармакотерапии при гипертонической болезни.
4. При ритмокардиографическом исследовании в тестах с Рі адреноблокаторами определено снижение показателей, связанных с гуморальным влиянием, характеризующих симпатическую регуляцию, и увеличение парасимпатических. При этом, при приеме бисопролола положительный результат был более достоверен, чем при приёме небиволола. Поэтому приоритетным препаратом при лечении гипертонической болезни 1 стадии., когда симпатическая активность выражена по данным анализа вариабельности сердечного ритма, является бисопролол.
5. По результатам анализа вариабельности сердечного ритма высокого разрешения выявлена возможность определения неблагоприятных эффектов изучаемых лекарственных средств при гипертонической болезни. 6. В результате исследования определено, что неинвазивный метод ритмо-кардиографии высокого разрешения перспективен для практического и исследовательского применения в клинической фармакологии при выборе фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.
5. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Анализ вариабельности ритма сердца позволяет установить индивидуальные особенности периферической вегетативной регуляции у пациентов с ГБ 1 и 2 ст., влияние пролонгированных (Зі-АБ с вазодилатирующим эффектом и без него, уточнить показания к назначению антигипертензивных средств в зависимости от состояния периферической вегетативной регуляции СУ сердца, подобрать дозу препарата, предположительно оценить эффективность фармакотерапии, выделить лиц с риском развития нежелательного действия терапии. Работа выполнена по плану НИР «ЧелГМА Росздрава », государственная регистрация № 01.2.00100479. Полученные результаты могут быть использованы в клинической практике.
6. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
Материалы диссертации используются в работе терапевтической службы ГКБ № 8 , учебном процессе на кафедре профессиональных болезней и клинической фармакологии при подготовке и чтении лекционных курсов для студентов, клинических интернов и ординаторов, врачей по циклу фармакологии в ГОУВПО ЧелГМА Росздрава, на курсах постдипломного усовершенствования врачей, в клинической практике терапевтических и кардиологических отделений.
7. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Результаты исследования представлялись на Международном конгрессе «Электрокардиология» (Турция, г. Стамбул, 2007), конференции «Полипатии в семейной и клинической медицине», 2009, г. Челябинск, состоялись доклады на научно-практических конференциях (2007, 2008г, 2009., г. Челябинск), на внутрибольничных клинических конференциях Челябинской областной клинической больницы, ГКБ№8. Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии, кафедрами внутренних болезней, внутренних болезней и семейной медицины, пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «ЧелГМА Рос-здрава», кафедры ГОУ ДПО.
8. ПУБЛИКАЦИИ
По материалам исследований опубликовано 6 печатных работ, том числе в рецензируемом печатном издании рекомендованным ВАК и за рубежом.
9. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 10 рисунками. Список литературы содержит 202 источника, из которых 102 опубликовано в отечественной литературе и 100 в зарубежных изданиях.
10. КОНКРЕТНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Определение цели и задач для ее достижения, анализ и оформление обзора литературы, клинические и параклинические обследования больных, анализ и интерпретация (клинических, инструментальных и др.) данных, статистическая обработка результатов исследования, оформление диссертации и автореферата выполнены лично автором.
11. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Метод ритмокардиографии с анализом волновой структуры ВРС внедрен в работу Областного профпатологического центра городской клинической больницы №8, в Челябинской областной клинической больнице. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре профессиональных болезней и клинической фармакологии в ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.
Бета-адреноблокаторы, фармакологические свойства. Особенности бисопролола и небиволола
Участию почечных патологических процессов в формировании АГ принадлежит роль основного регулятора баланса натрия и воды в организме и контролера водно-солевого гомеостаза. Осуществляется это с помощью ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС). Основным эффекторным гормоном этой гуморальной системы является ангиотензин II (АН), образующийся из ренин-субстрата через промежуточный этап ангионтензина I под влиянием ренина и ангионтензин-превращающего фермента (АПФ). Синтез ренина происходит в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) почек— видоизмененных мышечных клетках дистальной части прегломерулярных артериол. Установлено, что синтез ренина, как и других компонентов РААС, осуществляется не только в почках, но и в других органах — головном мозге, гипофизе, миокарде, глад-комышечных клетках сосудов, надпочечниках, яичках. Это свидетельствует о существенной роли «местной» РААС в поражении органов мишеней. Однако, вопрос о значимости локальных РААС в долгосрочных механизмах регуляции АД остается нерешенным. Согласно теории A. Guyton (1987), определенный вклад в развитие АГ вносят нарушения водно-электролитного баланса. По данной теории у больных с ГБ для выделения через почки равного со здоровыми людьми количества натрия и воды требуется большая величина АД. Роль дисфункции эндотелия в развитии ГБ также является одной из теорий патогенеза. Участие эндотелия в механизмах развития патологических состояний связано не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием этого эндокринного органа «сердечно-сосудистой системы» в защите целостности сосудистой стенки, в развитии процесса атерогенеза и тромбооб-разования. Существенным является неблагоприятное воздействие катехола-минов на эндотелий, проявляющееся в торможении синтеза NO и усилении образования эндотелина-I, приводящего к повышению ОПСС. Эффекты NO не ограничиваются только дилатацией локального участка артериол. Они проявляются: антипролиферативным влиянием на гладкомышечные клетки сосудов, блокадой агрегации тромбоцитов, предупреждением окисления ли-попротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижением продукции эндотелина. При повышении АД, гипоксии — клетки эндотелия снижают выработку NO и других факторов вазодилатации и усиливают синтез вазоконстрикторных субстанций — эндотелина, тромбоксана и др., что способствует развитию дисфункции эндотелия. Установлено, что важнейшим фактором эндотели-альной дисфункции является хроническая активация РААС, опосредующая свои влияния с помощью эффекторного гармона анготензина II (А II). Значение РААС в развитии дисфункции эндотелия вытекает уже из того, что синтез АПФ - «ключевого фермента» РААС и калликреин - кининовой системе - осуществляется непосредственно в эндотелиоцитах. Таким образом, нару 20 шение нейрогуморальной регуляции работы сердца и сосудов приводит к эн-дотелиальной дисфункции. Согласно теории Г.Ф.Ланга (1950) ГБ обязательно сопровождается симпатикотонией. В последние годы было доказано, что симпатикотония сопровождается увеличением реабсорбции натрия, что связано с непосредственным ее воздействием на почечный эпителий и уменьшением кровотока в мозговом слое почек [Рябова СИ., 2008]. Регуляцию АД соотносят и с концепцией нарушения обмена кальция (Са) [Постнов Ю.В., Орлов С.Н., 1987; Кукес В.Г., 2008]. Наблюдается возврат к этой подробности патогенеза ГБ. Суть этой теории заключается в том, что у больных первичной АГ имеется генетический дефект клеточных мембран, вызывающих нарушение трансмембранного транспорта кальция. Следствием этого является повышение содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудов, кар-диомиоцитах, что приводит к констрикции этих структур.
В своих первых работах, опубликованных в двадцатые годы 20-го столетия, Ланг Г.Ф. указал на роль наследственной предрасположенности в развитии ГБ. Однако изучение молекулярно-генетических нарушений при АГ стало возможным лишь в последние годы. Не вызывает сомнения тот факт, что ГБ по характеру генетических нарушений относится к наследственным заболеваниям. Характер генных дефектов и их сочетаний, очевидно, неодинаков у различных пациентов [Тимофеева А.В., 2007; Рябова СИ., 2008]. Наибольшее количество работ посвящено изучению полиморфизма генов, контролирующих синтез компонентов системы ренин-ангиотензин. В ряде исследований получены данные о связи риска развития ГБ с М235Т полиморфизмом гена ангиотензиногена, ДД полиморфизмом гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), Al 166С полиморфизмом гена рецептора I типа ангиотензина II [Алмазов В.А., Шварц Е.И., 2000]. Однако с этими данными согласны не все исследователи. По-видимому, в дальнейшем будут выделены подгруппы больных ГБ, у которых вклад генетических нарушений в возникновении заболеваний максимальный [Переч Н.Б., 2008]. Повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (СНС) может вызвать расстройство центральных механизмов регуляции кровообращения, изменения чувствительности барорецепторов, нарушения обратного захвата норадреналина из синаптической щели. Проявления симпатикото-нии могут быть связаны и с увеличением количества и/или чувствительности адренорецепторов, и с уменьшением парасимпатических воздействий на сердечно-сосудистую систему (ССС). [Денисенко П.П., 1980; Авакян О.М., 1988; Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2008]. Итогом этих изменений служит увеличение сердечного индекса (СИ) вследствие роста числа сердечных сокращений (ЧСС) и усиления сократительной активности миокарда [Михайлов В.В., 2001; Яковлев В.Н., 2006]. Повышение тонуса гладкомышечных клеток сосудов увеличивает венозный возврат крови к сердцу (повышение тонуса вен) и сопротивление кровотоку (повышение тонуса мелких артерий и артериол) [Усачев Н. И., 1989; Julius S, Nesbitt S., 1996].
Тонус сосудов и частота сокращений сердца (ЧСС) физиологически призваны обеспечить адекватность сердечного выброса при постоянно меняющейся деятельности организма [Ткаченок Б.И., 2005; Миронов В.А., 2008 Hains-worth R., 1995]. Повышенная ЧСС коррелирует с частотой развития артериальной гипертензии и гипертрофии левого желудочка. Повышенный симпатический тонус играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии особенно на ранних стадиях заболевания, что объясняется, главным образом, повышением сердечного выброса [U.Borchard., 2006].
Особенности вариабельности ритма у больных с гипертонической болезнью и влияние лекарственных средств на вариабельность ритма сердца
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики делают его весьма удобным для практического применения. Бисопролол практически на 100% абсорбируется из желудочно-кишечного тракта [Leopold G., 1986]. Причем, биодоступность препарата у разных пациентов примерно одинакова. Время активности бисопролола составляет 10-12 часов [Кукес В.Г., 2008], что делает возможным его назначение 1 раз в сутки. Возможность принимать препарат один раз в сутки способствует более высокой приверженности лечению и улучшению качества жизни. Бисопролол характеризуется отсутствием активных метаболитов и простой линейной фармакокинетикой [Кукес В.Г., 2004, 2008; Taguchi М., 2005; Nozawa Т. et al. 2005], которая не изменяется в зависимости от приема пищи и уровня физических нагрузок, а также от количества жировой ткани [Le Jeunne С, Poirier J.M., Cheymol G., et al. 1991]. Бисопролол на 50% метаболизируется в печени цитохромами CYP2D6 и CYP3A4 [Kirch W., Rose I., Demers H.G., et al. 1987], a 50% препарата выводится почками в неизмененном виде [Brodde О.Е., Kroemer Н.К., 2003]. Установлено, что даже при тяжелой почечной и печеночной недостаточности время полужизни препарата в плазме крови увеличивается не более чем вдвое [Borchard U., 1990], а у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, максимальная концентрация бисопролола в плазме крови не превышает таковую у здоровых лиц после приема аналогичной дозы препарата [Kanegae К., Hiroshige К., Suda Т., et al. 1999]. Бисопролол не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия ни с индукторами (рифампицин), ни с ингибиторами (циметидин) микросомального окисления [Кукес В.Г. 2008]. В терапевтических дозировках (2,5-10 мг/сут.) бисопролол не ухуд 44 шает бронхиальную проходимость и дыхательную функцию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Dorou Р.1986; Chatterjee S.S. ,1986]. Не менее важным представляется отсутствие влияния его на углеводный обмен как у лиц без нарушений углеводного обмена [Owada A., Suda S., 2001], так и у больных сахарным диабетом [Leopold G. et al., 1986, Jannka H.U. et al., 1986, Vulpis V. et al., 1991]. Наконец, бисопролол не влияет на содержание холестерина и липопротеидов в плазме крови, на уровень общего холестерина (ХС), ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и триглицеридов даже при долгосрочном лечении [В. И. Молодан., Д. В. Молодан., 2008; Chan Т, Woo К, Nicholls М., 1992; Nueten L, Schelling A. et al., 1997]. В исследованиях Fogari R. и соавт. (1990) (17 пациентов, период наблюдения - 36 месяцев), Frithz G., (1993), (42 пациента, период наблюдения - 5 лет) значимых изменений ли-пидного спектра выявлено не было. Отсутствие значимого влияния на периферическое кровообращение позволяет использовать бисопролол у больных с облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей. По наблюдениям Van de Ven L.L.M. и соавт. (1994) у гипертоников, страдающих перемежающейся хромотой, на фоне терапии бисопрололом дистанция ходьбы не сократилась. По данным Остроумовой О.Д.(2006) было выявлено, что лечение бисопрололом больных с ГБ в течении 16 недель позволяет не только эффективно контролировать уровень АД в течение суток, но и приводит к улучшению функции эндотелия, вплоть до ее полной нормализации. Действие бисопролола на сердечно-сосудистую систему в целом не отличается от эффекта иных Р-АБ (снижение ЧСС, замедление АВ-проводимости, снижение АД и др.) [Кукес В.Г., 2008]. Кроме того, бисопролол не обладает внутренней симпатомиметической активностью, не оказывает мембраноста-билизирующего действия (сходного с эффектом антиаритмических препаратов I класса) [Кукес В.Г., 2008] и не удлиняет интервал QT. Следует также отметить, что в отличие от ряда других Р-АБ бисопролол не нарушает сексуальную функцию, по мнению Prisant L.M. и соавт. (1999) и, некоторых авторов, Broekman СР. и соавт.(1992); Saku К, Liu К, Takeda Y, (1995) может даже способствовать ее улучшению. Следует учитывать, что в высоких дозах (20 мг и более) бисопролол, тем не менее, может блокировать р2-АР бронхов и гладких мышц сосудов, вызывая соответствующие побочные эффекты (бронхоспазм, ухудшение периферического кровообращения). Многочисленные сравнительные контролируемые клинические испытания показали, что бисопролол по своему гипотензивному действию сравним с иными Р-АБ, в частности, с атенололом [Dixon M.S., 1990; Weiss R.J., 1994 ; Wheeldon N.M., MacDonald T.M., Prasad N., et al. 1995], пропранололом, ме-топрололом [Метелица В.И.,1995, Haasis R., 1987], целипрололом , ацебуто-лолом и небивололом [Marquand А., 1994 ; Bouvier J.M., 1990; Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J., et al. 2003], а в некоторых случаях даже оказывает более выраженный эффект. Установлено также, что бисопролол, используемый при артериальной гипертонии в виде монотерапии, по своей эффективности сопоставим с препаратами других фармакологических групп, такими как тиазидные диуретики [Vanmolkot F.H., 1999], ингибиторы АПФ каптоприл и эналаприл [Boissel J.P., Collet J.P., Lion L., et al. 1995], антагонисты кальция (нифедипин в стандартной лекарственной форме и в виде таблетированных препаратов с замедленным высвобождением [Bulpitt C.J., 2000], нитренди-пин и верапамил [Gosse P., Gressin V., Clerson P., et al. 1999], а в некоторых случаях даже превосходит их по гипотензивному воздействию. Бисопролол способствует плавному и длительному дозозависимому снижению АД при артериальной гипертензии [Kirsten R. et al., 1986, Davidov M.E. et al., 1994]. Причем в дневное время АД снижается в большей степени, чем в ночное [Keim H.J., 1988]. Коэффициент конечный эффект/пиковый - частное величины снижения систолического или диастолического АД по отношению к плацебо в точке условного минимума действия препарата (перед назначением следующей дозы) и величины снижения систолического или диастолического АД на высоте действия препарата - для бисопролола в дозе 10 мг 1 раз в сутки составляет 91,2, что свидетельствует о выраженном и равномерном гипотензивном действии препарата [Метелица В.И. и соавт., 1995], аналогичные показатели для пропранолола и метопролола оказались существенно ниже.
Способность бисопролола вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка по данным Gosse Р. и соавт.(1990) оказалась сравнимой с эффектами эналаприла. На фоне лечения в течение 6 месяцев бисопрололом регрессия гипертрофии левого желудочка выявлена у 11% пациентов по сравнению с 7% в группе эналаприла. По данным Mengden Т. и соавт. (1997) на фоне месячного курса терапии бисопрололом регрессия гипертрофии левого желудочка составляла от 10 до 14,5%. Гипотензивное действие бисопролола не зависит от возраста пациентов [Hoffler D. et al., 1990, Neutel J.M. et al., 1993]. При длительной терапии не отмечено развития толерантности к бисопрололу: в исследовании Giesecke H.G. и соавт. (1990) 102 пациента с умеренной и средней артериальной гипертензией наблюдались в течение 3 лет, и к моменту завершения исследования применение бисопролола в дозе 5-10 мг оказалось достаточным для контроля АД у 85% больных. По эффективности и безопасности гипотензивное действие бисопролола сравнимо с эналаприлом [Breed J.G.S. et al., 1992, Gosse P. et al., 1990] и по данным целого ряда исследований превышает действие атенолола и метопролола [Buhler F. et al., 1986, Neutel J.M. et al., 1993, Haasis R. et al., 1987]. Ряд исследований подтверждают благопрятное влияние бисопролола на качество жизни, сопоставимое с эффектами ретардированного нифедипина [de-Hoon J.N. et al., 1997], амлодипина, эналаприла, гидрохлортиазида [Weir M.R. et al, 1996].
Оценка среднего АД по показателям суточного мониторирования АД
За последние два десятилетия получено много доказательств связи между состоянием вегетативной регуляции ритмической деятельности сердца и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Широкая распространенность этого метода обусловлена высокой достоверностью и информативностью результатов при достаточной простоте проведения исследования. [Миронова Т.Ф., и соавт. 1999; Алиева A.M., 2008; Bigger J.T., 1995]. В 1996г. Рабочая группа Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии предложила стандарты определения ВРС в клинической практике и кардиологических исследованиях [Eur Heart J., 1996], хотя клинический раздел рекомендаций оказался явно не достаточным. Разработка Fask Force была инициорована группой исследователей из Миланского госпиталя Sacco, которые являются признанными авторитетами в области применения анализа ВСР при ГБ [Malliani A. et al., 1981-2003; Parati., 1995; Martanano M., 1995]. Сопоставив вариабельность АД и ВСР они в клинике доказали их совместимость при спектральном анализе.
Физиологическими исследованиями ВСР установлено, что последовательный ряд кардиоинтервалов (кардиоритмограмма) отражает регуляторные влияния на синусовый узел сердца симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС). Кроме автономного воздействия на медленные потенциалы воздействует гуморально- метаболическая среда. В состоянии покоя влияния обоих отделов ВНС на сердце уравновешено, наблюдается так называемый вегетативный баланс. При стрессе, физической нагрузке растет активность симпатического отдела ВНС и снижается активность парасимпатического. Суточный ритм вегетативного тонуса характеризуется повышением в дневное время суток симпатических влияний на сердечно-сосудистую систему (ССС) и парасимпатических ночью [Заславская P.M., 1979]. Таким образом, вегетативная регуляция обеспечивает необходимый уровень деятельности системы кровообращения в соответствии с потребностями организма в каждой конкретной ситуации. Происхождение и история (3-АБ обусловливают интерес к тщательным исследованиям периферического автономного статуса в фармакодинамике этой группы ЛС [Баев-ский P.M. и соавт., 1999].
Исследование вариабельности ритма сердца (ВСР) широко используется для оценки нейрогуморальной регуляции системы кровообращения при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [Parati G., 2003]. Изучение вегетативной регуляции ВСР является ключом к пониманию клинико-патогенетических особенностей формирования и прогрессирования артериальной гипертонии [Миронов В.А. 1999.,Остроумова О.Д. и соавт., 2000; Шляхто Е.В., Конради А.О., 2003; Raynond В. et al., 1997; Kaftan А.Н., 2000]. Проблеме изучения ВСР у больных АГ также посвящено достаточное количество работ [Рябыкина Г.В., 1997; Миронов В.А., 1999; Barbosa Filho J., 2002]. Исследования ВСР проводят главным образом у больных с эссенци-альной АГ при доказанном отсутствии ИБС. Многие авторы отмечают снижение показателей ВСР при эссенциальной АГ. Так, Chakko S.H соавт. (1993), при сравнении данных частотного анализа ВСР у больных АГ и здоровых лиц отметили снижение стандартного отклонения интервалов RR, pNN50 и RMSSD у пациентов с АГ, а также нарушение стандартного ритма в данной группе: ВСР не повышалась ночью, а компонент низкочастотных волн (HF), отражающий симпатическое влияние, резко снижался в утренние часы. При исследовании взаимосвязи ВСР, уровня артериального давления (АД) и продолжительности АГ было показано, что ВСР была статистически значимо ниже у больных с более высоким АД и большей продолжительностью АГ [Конради А.О., 1996; Миронов В.А., Миронова Т.Ф., 2006; Rizzo V., 2002]. В работе Миронова В.А.(1999), отражены различия РКГ характеристик волновой вариабельности сердечного ритма при 1 и 2 стадиях ГБ. Выявлена сегментарно-периферическая вегетативная дизрегуляция пейсмекерной активности синусового узла в виде снижения парасимпатического ингиби-рующего влияния и повышение на этом фоне роли нормального симпатического воздействия на сердечный ритм, снижение способности ритма реагировать на физические стимулы у больных с ГБ1 стадией. У больных с ГБ 2стадии отмечалось значительное угнетение и симпатического и парасимпатического влияния в сочетании с усилением роли гуморально-метаболических воздействий на пейсмекерную функцию синоаурикулярного узла. Данные о различии физиологических паттернов при 1 и 2стадиях ГБ, в свою очередь, влекут за собой различия в лечебных подходах. Анализ ВСР свидетельствует об наличии ассоциации между снижением ВСР и развитием АГ. В ряде исследований показано, что АГ характеризуется возрастанием низкочастотных (преимущественно симпатических) влияний на сердечный ритм [Остроумова О.Д. и соавт., 2000; Piccirillo G. et al., 1996; Schachter M., 1997]. Другие авторы отмечают у больных АГ снижение высокочастотного компонента спектра, свидетельствующего об уменьшении тонуса парасимпатического отдела ВНС [Шляхто Е.В., 2002; Langewitz W. et al., 1994; Liao D. et al., 1996]. Во Фремингемском исследовании наиболее прогностически значимым в плане развития АГ был низкочастотный параметр спектра, но только у мужчин [Singh J.P. et al., 1998]. Обнаружены различия характеристик ВСР при I и II стадиях ГБ, что может служить неспецифическими дифференциально-диагностическими маркерами функциональных нарушений сосудистого тонуса и процессов кардиоваскулярного ремо-делирования [Миронов В.А., 1999]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что по мере увеличения степени АГ снижается общая ВСР [Ря-быкина Г.В. и соавт., 1997;Павлова Н.Б. и соавт., 2001; Шабалин А.В. и соавт., 2004]. Однако, по данным Потешкиной Н.Г. и соавт. (2001), на временные показатели ВСР оказывает влияние не степень АГ, а наличие у больных высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. По данным Михайлова В.М. (2002), примерно у каждого четвертого больного наблюдается несоответствие между степенью тяжести АГ и показателями спектральной мощности ВСР, хотя подходы к частотному анализу ВСР вызывают много вопросов.
Широко изучается влияние различных лекарственных препаратов на ВСР, в том числе, и Р-АБ на показатели ВСР у больных с АГ. р АБ снижают симпатическую и повышают парасимпатическую активность, оказывая благоприятное действие на функциональное состояние ССЗ, поскольку устраняют гиперсимпатикотонию, характерную для АГ начальных стадий [Соловьянова Е.И. , 1997; Степура О.Б., 1997;Campelo М., 1996]. Показатели вариабельности хоть и не вскрывают причины резистентности к тому или иному лекарственному средству, но выбрать самый эффективный препарат. По данным Ря-быкиной Г.В.(2008) анализ ВСР оказывается полезным при оценке антиги-пертензивной терапии. Как правило, эффективное снижение артериального давления сопровождается улучшением показателей ВСР. Отсутствие улучшения показателей вариабельности ритма сердца или ухудшение в ходе ан-тигипертензивной терапии является фактором, который, следует учитывать при подборе терапии. Динамика ВСР, чем динамика АД точнее отражает динамику самочувствия пациента. Это дает повод для продолжения целевых исследований влияния антигипертензивной терапии на ВСР у больных с ГБ, в частности (3- АБ [Миронова Т.Ф.. Миронов В.А., 2008].
Оценка ВСР у больных с ГБ 2ст. при проведении фармакологической пробы с бисопрололом
Описанная положительная нормальная реакция наблюдалась у здоровых лиц. Повышенная реакция в Vm выражалась в значительном увеличении зубца основной 2 фазы или 3 фазы повторного повышения с изменением волновой структуры СР в постстимульном периоде. Такая реакция считалась патологической. Физиологический механизм в этом случае может быть связан с совпадением стимула с началом диастолической деполяризации предсердий или с избыточным высвобождением ацетилхолина из окончаний блуждающего нерва, что резко повышало калиевую проводимость и гиперполяризацию активных клеток. Пониженная реакция в Vm — снижении амплитуды 2 (RR менее 10%) и 3 фаз, как и в синхронном уменьшении общей продолжительности стимуляционного ответа. В патологических случаях сниженный ответ на стимул мог быть связан с потерей эластичности легочной паренхимы, заменой здоровой, обеспеченной рецепторами, ткани новообразованной соединительной и вторичными изменениями рецепторов. В последнем случае обычно отсутствовала реакции и на другие стимулы, РКГ ритм стабилизирован, вся периодика СР представлена низкоамплитудными 1-волнами. В клинике это сопровождается ригидным ритмом, органической патологией сердца, и носит название автономная кардионейропатия (АКН). Физиологический механизм такой РКГ связан со значительным угнетением быстрой симпато-парасимпатической регуляции СР и переходом ее на низкий гуморально-метаболический уровень медленного реагирования. Парадоксальная реакция заключалась в формировании фаз ниже исходного уровня и связана с выраженной брадикардией. В этом случае физиологический механизм можно представить, как кратковременное повышение натриевой проводимости на фоне изменений ацетил-холинэстеразной системы в виде повышенной активности холинэстеразы.
Проба Ашнера-Даньини (рА). В течение длительного времени проба с вызыванием глазо-сердечного рефлекса (рА) традиционно считалась "пара 76 симпатической", поскольку вызванный ответ на стимул всегда сопровождался интегральным урежением ЧСС. По свидетельству Т.Ф. и В.А.Мироновых (1998, 2000) при надавливании на глазные яблоки осуществляется непрямое, через базальные структуры глазниц, воздействие на церебральную нейрокри-нию с последующим включением в формирование ответа структур срединного мозга, ответственных за нейрогуморальные процессы. Пробу можно считать неинвазивным тестом с преимущественной стимуляцией гуморально-метаболического компонента регулирующего комплекса СР. Методика проведения: после регистрации исходной РКГ при непрекращающейся записи РКГ производится в течение 20 сек. надавливание на глазные яблоки с интенсивностью до появления легкого болевого ощущения. Это прессорное воздействие контролируется на экране монитора. Проба проводится в положении лежа. Нормальной считается реакция быстрого, через 3-4 секунды, увеличения RR-интервалов на 10-15 % относительно исхода, и такого же быстрого восстановления уровня РКГ и волновой структуры СР после прекращения стимуляции (ІАВ = 3-4 инт., tr=3-5 инт., A RR = 10-15 %). После стимула регистрация РКГ продолжается до набора 300 интервалов в постстимуль-ном периоде. Повышенной реакцией являлся результат увеличения интервалов более, чем на 15%, с замедленным восстановлением исходных уровня РКГ и волн СР, или же резкое длительное увеличение RR вплоть до появления желудочковых автоматизмов [Birkmayer W.,1996]. В постстимульном периоде увеличивалась амплитуда и количество гуморальных 1-волн, достоверно возрастало значения al и al%. Сниженная реакция - увеличении интервалов менее, чем на 10% относительно исхода, время достижения максимального результата увеличено. Отрицательная реакция - отсутствие какого-либо ответа на стимул и, как правило, сочеталась со стабилизацией РКГ в покое. Парадоксальная реакция возникала как укорочение межсистолических интервалов вместо удлинения. Чаще это было при избыточном прессорном воздействии на глазные яблоки и афферентной болевой импульсации. Активная ортостатическая проба (Аор). Аор в РКГ применялась для оценки преимущественного симпатического влияния в СУ, состояния тонуса сосудов, миокарда передней стенки левого желудочка сердца и рецепторного аппарата в ней. В положении лежа в состоянии расслабленного бодрствования, после 10-ти минутной адаптации к условиям исследования, или после окончания восстановительного периода предыдущей пробы, осуществлялась непрерывная запись фона. Затем испытуемому предлагалось без рывков встать и оставаться в положении стоя в течение 3,5-5 минут при непрерывной записи переходного периода (нестационарная часть) и последующего формирования постоянной волновой структуры (стационарная часть) ритма в активном ортостазе. В исходном и постстимульном периодах записывалось не менее 260-300 RR-интервалов. Результаты пробы оценивались в сопоставлении исходной РКГ (Ph) и в постстимульном периоде в активном ортостазе. Анализировалась реакция на переходный период. Переход из положения, лежа в положение стоя, представляет собой сложный физиологический процесс, при котором происходит перераспределение крови, включая барорецеп-торное рефлекторное учащение ритма сердечных сокращений. Уменьшение давления в каротидном синусе вызывает снижение барорефлекторной им-пульсации, увеличивает симпатическую эфферентную активность и снижает парасимпатическую. Изменяется тонус артерий СУ, активируются адренер-гические рецепторы сосудистой стенки и периваскулярных тканей. Это вызывает увеличение симпатического эффекта в переходе и сохранение его в постстимульном периоде. Снижается венозный возврат к сердцу из-за резкого повышения тока крови в периферических сосудах, что доказано в опытах [Hainsworth R., 1995]. В норме ортостатическая реакция проявляется в снижении сердечного выброса и сердечного наполнения, которые компенсируются в норме тахикардией. Соотношение этой тахикардии и вазоконстрикции в микроциркуляторном русле обратно пропорциональное. Считается, что в этом участвуют кардиопульмональные рецепторы низкого давления.
