Введение к работе
Актуальность темы. ИБС занимает первое место в мире среди основных причин смерти (557 тыс. умерших по данным ВОЗ за 2009 год) и одно га первых мест в структуре заболеваемости в развитых странах (Чазов Е.И., 2010; Оганов Р.Г., 2009; Кухарчук В.В., 2010). Высокая смертность от ИБС в России объясняется большой распространенностью факторов риска развития атеросклероза среди населения, основным из которых является ГЛП.
Связь сердечнососудистых событий с уровнем общего ХС и ХС ЛНП доказана большинством клинических исследований (4S, CARE, LIPID). Согласно рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена первой линией фармакотерапии ГЛП являются статины (ВНОК, 2009). Несмотря на появление этих препаратов, проблема подбора эффективной терапии ГЛП у конкретного больного является актуальной (Аронов Д.М., Перова Н.В., 2010).
К настоящему времени уже формируется подход о необходимости строгой индивидуализации лечения заболевания (Сычев Д.А., Кукес В.Г. 2009). Гиполипидемическая терапия проводится длительно, однако эффективности в равной степени удается достичь не у всех пациентов. В связи с этим особую актуальность приобретает поиск индивидуальных критериев выбора статинов и их дозового режима, что обеспечивает достаточный терапевтический эффект препаратов при минимальном риске побочных эффектов.
В исследованиях на неоднородных субпопуляциях людей, выявивших различную степень эффективности статинов, убедительно доказано, что имеются определенные механизмы, регулирующие особенности эффекта препаратов. Одним из таких механизмов, обеспечивающим индивидуальный ответ на терапию, является фармакокинетическая неоднородность популяции по способности метаболизировать лекарственные средства. Это в одних случаях приводит к увеличению концентрации в организме принимаемых лекарственных веществ и проявлению их токсического действия, в других случаях - к низкой концентрации лекарства и недостаточным терапевтическим эффектам. Доказанную роль вносит в особенность гиполипидемического эффекта статинов генетическая неоднородность субпопуляций пациентов.
Учитывая, что метаболизм всех лекарственных средств в организме человека генетически детерминирован, то применение современных фармакогенетических тестов для подбора индивидуальной дозы гиполипидемического препарата приобретает все большую актуальность для персонализированной медицины (Сычев Д.А., Игнатьев И.В. 2009).
Необходимо учесть, что проведение фармакологического вмешательства с целью коррекции нарушений липидного обмена характеризуется длительным использованием, поэтому одной из наиболее важных современных тенденций является обоснование экономических аспектов стратегии и тактики лечения. С этих позиций требует своего
решения задача комплексной интегральной оценки оптимального соотношения цены лекарственных препаратов и их эффективности, что позволит снизить затраты на приобретение неэффективных лекарств и коррекцию нежелательных лекарственных реакций. Все вышеизложенное подтвердило актуальность проблемы и послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель работы: изучить влияние индивидуальных особенностей окислительного метаболизма и генетических факторов на эффект гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ гиполипидемической
эффективности симвастатина и розувастатина в коррекции изолированной и
сочетанной гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца.
2. Определить вклад коррегируемых и некоррегируемых факторов
риска на выраженность гиполипидемического эффекта при коррекции
изолированной и сочетанной гиперлипидемии симвастатином и
розувастатином.
3. Изучить зависимость клинической эффективности статинов
различных поколений у больных ишемической болезнью сердца с
изолированной и сочетанной гиперлипидемией от скорости окислительного
метаболизма, определенного по фармакокинетике тест-препарата.
4. Исследовать динамику липопротеидного спектра сыворотки крови у
больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной
гиперлипидемией на фоне монотерапии симвастатином, розувастатином в
течение восьми недель в зависимости от носительства генотипов по
полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, кодирующего белок-переносчик
гликопротеин Р, ответственный за транспорт статинов.
5. Сравнить фармакоэкономическую эффективность использования
статинов различных поколений для лечения изолированной и сочетанной
гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца.
Научная новизна исследования. В настоящем исследовании впервые получены следующие результаты:
1. В работе при проведении сравнительного анализа эффективности
симвастатина и розувастатина в рамках дифференцированной
фармакотерапии согласно фенотипов ГЛП, показана возможность
достижения целевых уровней ХС ЛНП и ХС при фармакотерапии
розувастатином в дозе 10 мг/сут как при изолированной, так и при
сочетанной ГЛП в большем числе случаев, чем при лечении симвастатином в
дозе 20 мг/сут у больных ИБС.
2. Оценен вклад коррегируемых и некоррегируемых ФР на
выраженность гиполипидемического эффекта при коррекции изолированной
и сочетанной ГЛП симвастатином или розувастатином у больных ИБС.
3. Определена индивидуальная характеристика липидного спектра при
гиполипидемической терапии у больных ИБС с изолированной и сочетанной
ГЛП в зависимости от скорости окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике тест-препарата эуфиллина.
4. Впервые изучено влияние полиморфизма гена, кодирующего белок-
переносчик гликопротеин Р, ответственного за транспорт статинов, на
эффективность и безопасность симвастатина и розувастатина у больных
ИБС.
5. Определена фармакоэкономическая эффективность использования
статинов различных поколений при изолированной и сочетанной ГЛП.
Практическая значимость. Полученная сравнительная оценка эффективности статинов различных поколений позволила обеспечить индивидуальный выбор препаратов для коррекции изолированной и сочетанной ГЛП у больных ИБС.
Выявленная в работе зависимость гиполипидемической активности симвастатина и розувастатина от фенотипа окислительного метаболизма и носительства определенных генотипов гена белка-переносчика гликопротеина Р, позволила с учетом фармакоэкономических показателей индивидуализировать лечение изолированной и сочетанной ГЛП у больных ИБС.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Выявленная взаимосвязь гиполипидемического эффекта статинов различных поколений и фенотипа окислительного метаболизма позволяет выработать индивидуальный дозовый режим фармакологического контроля изолированной и сочетанной гиперхолестеринемии у больных ишемической болезнью сердца.
-
Носительство генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 определяет степень выраженности гиполипидемического эффекта симвастатина и розувастатина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией.
-
Определение зависимости эффекта статинов от количественного и качественного набора факторов риска у больных ишемической болезнью сердца является системообразующим критерием в формировании эффективности лечения изолированной и сочетанной гиперлипидемии.
4. Выявленные фармакоэкономические особенности коррекции
статинами различных поколений позволяет сформировать оптимальный
выбор препаратов для различных социальных групп.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV-XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007-2010), Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), VII Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2007), первой международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), Конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Белгород, 2009), IV
Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Приоритетные направления современной российской науки глазами молодых ученых» (Рязань, 2009), Международном конгрессе по фармакоэкономическим исследованиям (Москва, 2010), итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2007-2011), заседаниях научно-медицинского общества врачей-терапевтов, кардиологов Курской области (Курск, 2007-2009).
Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 136 страницах текста компьютерного набора, иллюстрированного 20 таблицами и 19 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, представленного 121 отечественнымым и 81 зарубежным источниками.
Внедрение результатов в практику. Основные положения диссертации внедрены, что подтверждается актами, и используются в клинической практике лечения больных ИБС с гиперлипидемиями в отделениях кардиологического и терапевтического профиля МУЗ «Городская больница № 1» г. Курска, МУЗ «Льговская ЦРБ» Льговского района Курской области, МУЗ «Горшеченская ЦРБ» Горшеченского района Курской области, ОГУЗ «Орловская областная больница», МУЗ «Городская больница г. Московский» Ленинского района Московской области. Полученные результаты используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, медицинских факультетах ГОУ ВПО Орловского и Белгородского государственных университетов Минобразования России.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 - в изданиях, определенных ВАК РФ.
