Введение к работе
Актуальность темы
Повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии – первоочередная задача современного здравоохранения. Однако зачастую это сопряжено с определенными трудностями, которые определяются различными факторами. В частности, наличие коморбидной патологии существенно затрудняет проведение полноценной адекватной фармакотерапии каждого заболевания.
Чрезвычайно большое медико-социальное значение как в мире, так и в нашей стране имеют заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем, что определяется высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности. Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет 60-65% и число больных продолжает расти (Карпов Р.С. и соавт., 2004; Цветкова О.А., 2004; Celli et al., 2007; Чучалин А.Г., 2008, Frans H. et al., 2010).
Бета-адреноблокаторы (БАБ) – широко используемый класс лекарственных средств, имеющий большую доказательную базу и относящийся к лекарственным средствам, способным влиять на прогноз у разных категорий больных: и при ИБС, и после острого инфаркта миокарда (ОИМ), при артериальной гипертонии (АГ), при хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Благоприятные эффекты БАБ доказаны также и у больных при заболеваниях лёгких. Получены данные, свидетельствующие о том, что БАБ при длительном приёме улучшают выживаемость и снижают риск развития обострений у различных категорий пациентов с ХОБЛ. В ряде исследований на репрезентативных группах больных показано, что применение кардиоселективных БАБ ассоциировано со снижением смертности у пациентов с ХОБЛ, перенесших острый инфаркт миокарда или крупное кардиоваскулярное хирургическое вмешательство (Chen J. et al 2001; Dranseld M. T., 2008). БАБ за счёт своего основного действия могут снижать повышенную адренергическую активность, имеющуюся при ХОБЛ (Sakamaki F 2002). Таким образом, БАБ – класс лекарственных средств, применение которого патогенетически оправдано у больных ХОБЛ с сердечно-сосудистой патологией. Применение БАБ III поколения с вазодилатирующими свойствами - высокоселективного небиволола, обладающего модуляцией синтеза оксида азота эндотелием сосудов, может быть терапией выбора в лечении ИБС у больных с кардиопульмональной патологией (Беленков Ю.Н. и соавт., 2006, Евдокимова А.Г. и соавт., 2005, Мареев В.Ю. и соавт., 2007, Ушкалова Е.А., 2005, Задионченко В.С. и соавт., 2007).
В то же время имеются данные, что в реальной практике БАБ используются недостаточно адекватно, чтобы можно было рассчитывать на существенное влияние на прогноз (Цветкова О.А., 2004; Бирюкова Л.А., 2009).
В связи с этим представляется актуальным проведение фармакоэпидемиологического анализа с определением структуры назначения БАБ, исследованием приверженности к лечению БАБ, а также проведение проспективного исследования безопасности и эффективности высокоселективного БАБ небиволола, влияния его на качество жизни у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии.
Цель научного исследования: оптимизация фармакотерапии кардиоселективным бета-адреноблокатором небивололом больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии на основе изучения его фармакодинамических эффектов и проведения фармакогенетического тестирования.
Задачи исследования
-
Изучить структуру назначения БАБ и приверженность к лечению на послегоспитальном этапе у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст. по данным ретроспективного анализа историй болезни пульмонологического и кардиологического отделений терапевтического стационара за 5 лет.
-
Изучить фармакодинамические эффекты небиволола и его влияние на параметры бронхиальной проходимости, лёгочного газообмена, показатели качества жизни у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст.
-
Провести фармакогенетическое тестирование и оценить частоту носительства аллельного варианта CYP2D6*4 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст., принимающих кардиоселективный БАБ небиволол.
-
Провести сопоставительный анализ эффективности и переносимости небиволола с наличием различных генотипов по полиморфному маркеру G1846A гена CYP 2D6 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст.
-
Оценить возможности применения метахолинового теста у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии в широкой клинической практике для контроля безопасности БАБ.
Научная новизна
Впервые у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии проведена комплексная оценка фармакодинамических эффектов небиволола на основе данных фармакоэпидемиологического, клинико-инструментального и фармакогенетического исследований.
Впервые в условиях реальной клинической практики у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, принимающих БАБ небиволол, проведено фармакогенетическое тестирование с оценкой частоты носительства аллельного варианта CYP2D6*4.
Впервые показано, что эффективность и безопасность небиволола не зависит от особенностей генетического полиморфизма CYP2D6.
Практическая значимость работы
В исследовании было продемонстрировано, что назначение целевых доз небиволола больным ИБС в сочетании с ХОБЛ с различной стадией тяжести безопасно в отношении параметров лёгочного газообмена на фоне максимально переносимой нагрузки.
Результаты исследования показали, что нет взаимосвязей между частотой возникновения побочных эффектов, достижением целевых доз и особенностями генетического полиморфизма CYP 2D6 у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ, в частности носительством «медленного» аллеля G1846A.
Показано также, что возможности применения метахолинового теста для контроля безопасности БАБ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст. в широкой клинической практике имеют существенные ограничения, в первую очередь из-за наличия противопоказаний к его проведению.
Реализация результатов исследования
Результаты работы внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, МСЧ № 32 ДЗ г. Москвы, городской поликлиники №92 г. Москвы, используются в образовательных программах для слушателей системы послевузовского профессионального образования врачей на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава.
Основные положения, выносимые на защиту диссертации
-
Пациенты с сочетанием ИБС и ХОБЛ I-IV ст. в широкой клинической практике в условиях амбулаторно-поликлинического звена не получают адекватную терапию БАБ.
-
У пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ I-IV ст. назначение небиволола не влияет на параметры лёгочного газообмена, не ухудшает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни.
-
Наличие «медленного» аллельного варианта гена CYP 2D6 не снижает эффективность небиволола и не влияет на частоту возникновения побочных эффектов БАБ у больных ИБС с сочетанием ХОБЛ I-IV ст.
Апробация диссертации
Апробация работы проведена 14.06.2012 года на совместном научно-методическом заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Материалы диссертации доложены на Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2011», г. Москва, на 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection, 27 апреля 2012, London, на конференции «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени – поиск инноваций», 2012 г., Москва.
База проведения исследования
Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, клиника госпитальной терапии им. А. А. Остроумова ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, клиника кардиологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Метахолиновый тест проводился в лаборатории функциональной диагностики и ультразвуковых методов исследования (зав. – к.м.н. Черняк А. В.) НИИ Пульмонологии ФМБА.
Фармакогенетическое исследование проводилось в отделе персонализированной медицины и фармакогенетики (зав. – д.м.н., профессор Сычев Д.А.) Центра клинической фармакологии ФГУБ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в т.ч. 2 публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе полученных результатов. Автор принимала непосредственное участие в физикальном и лабораторно-инструментальном обследовании больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV cт. Выявлена низкая приверженность к лечению БАБ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV cт., исследованы параметры лёгочного газообмена больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV cт. исходно и на фоне приёма небиволола, оценены изменения качества жизни больных по результатам тестирования по опросникам SF-36 и респираторному опроснику SGRQ, выявлена частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4. Проведена статистическая обработка клинических показателей пациентов с использованием статистических программ. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах работы: от постановки задач, их реализации до обсуждения полученных данных в научных публикациях и докладах.
Структура и объем работы
