Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные подходы фармакотерапии артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у пожилых больных (обзор литературы) 12
1.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 22
1.2. Фозиноприл — современный иАПФ третьего поколения . 31
1.3. Хронофармакология и ее применение в фармакотерапии АГ и ИБС 39
1.4. Мелатонин и его применение в терапии АГ и ИБС 43
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 50
ГЛАВА 3 Оценка хронофармакологической эффективности фозиноприла и его комбинации с мелатонином у лиц пожилого возраста С АГ и ИБС 55
3.1. Оценка традиционного лечения фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС 55
3.2. Исследование результатов хронотерапии фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС 61
3.3. Проблема эффективности комбинированной терапии фозиноприлом и мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС 69
3.4. Сравнительная фармакологическая эффективность альтернативных методов лечения фозиноприлом: традиционного, хронотерапии и комбинированного с мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС 77
Обсуждение результатов исследования 83
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список литературы 94
- Фозиноприл — современный иАПФ третьего поколения
- Мелатонин и его применение в терапии АГ и ИБС
- Исследование результатов хронотерапии фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС
- Сравнительная фармакологическая эффективность альтернативных методов лечения фозиноприлом: традиционного, хронотерапии и комбинированного с мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС
Введение к работе
Актуальность исследования. Высокая распространенность в мире сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также огромное социальное значение этих заболеваний и их осложнений является основой поиска путей повышения эффективности лечения больных с данной патологией (Органов Р.Г., 2007).
Одна из задач хронофармакологии - совершенствование
фармакотерапии. В основе хронофармакологических эффектов препаратов лежат несколько основных механизмов - периодическое изменение фармакологической чувствительности органов-мишеней (хронестезия), зависящее от колебаний реактивности и числа клеточных рецепторов; нервного и гормонального контроля за состоянием органов, что в частности обусловлено изменением фармакокинетики в зависимости от циркадных ритмов (хронокинетика) (Рапопорт С.И., 2013, Комаров Ф.И. 2013).
Вышеизложенное обосновывает актуальность разработки новых
подходов к повышению эффективности фармакотерапии АГ и ИБС у лиц
старше 65 лет с учетом хронофармакологии ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). По мнению ряда авторов,
большое значение уделяется фактору времени, оптимальному периоду, фазе
ритмичности артериального давления (АД), пульса, центральной
гемодинамики (Комаров Ф.И., 2008; Заславская Р.М., 2005; Halberg F., 2009). Эффективность гипотензивного и антиангинального лекарственного средства в значительной степени зависит от хроночувствительности рецепторов, реагирующих на соответствующий препарат. Назначение лекарственного препарата в период наибольшей чувствительности рецепторов вызывает максимальный фармакологический эффект. Тем не менее, в настоящее время основные принципы хронотерапии больных АГ и ИБС остаются недостаточно проработанными, в особенности у лиц пожилого и старческого возраста.
Анализ доступной научной литературы свидетельствует о высокой распространенности АГ и ИБС среди лиц пожилого и старческого возраста. Так, по данным за 2010 год, у лиц старше 65 лет распространенность этих заболеваний достигает 70–75%. Остается крайне высокой степень смертности от таких осложнений АГ, как инфаркт миокарда и инсульт (Гогин Е.Е., 2010).
По мнению ряда авторов, еще одним способом, повышающим
эффективность лечения АГ и ИБС, является использование гипотензивного
препарата в комбинации с нейрогормоном эпифиза мелатонином (Мелаксен,
«Unipharm», США). Учитывая мягкую психотропную активность и
безопасность мелатонина, отсутствие присущих бензодиазепиновым
анксиолитикам двигательных нарушений, он рекомендован для
профилактики невротических расстройств, повышения эмоциональной стабильности в стрессорных ситуациях, а также для комбинированной терапии неврозов (Арушанян Э.Б. 2013).
Прежде всего стабилизации эмоциональной сферы должна
способствовать хронотропная активность мелатонина, его синхронизующее
влияние на биоритмы мозговой деятельности. Известно, что первичное
формирование устойчивых ритмических процессов предупреждает развитие
эмоциональных нарушений, тогда как исходная дизритмия облегчает
невротизацию. Это фундаментальное положение сближает генез
анксиолитического и антидепрессивного эффектов мелатонина. Это
обусловлено тем что, мелатонин обладает широким спектром биологической
активности, регулирует суточные, сезонные, годовые ритмы различных
систем на разных уровнях, начиная с клеточного, тканевого и
организменного уровней (Комаров Ф.И., 2012; Заславская Р.М., 2005;
Рапопорт С.И., 2012). Использование мелатонина в монотерапии показало
его антиоксидантное и гипотензивное действие. Сочетание мелатонина с
препаратами разных фармакологических групп (БАБ, иАПФ, блокаторы
кальциевых каналов, диуретики) способствует усилению гипотензивного
эффекта, уменьшению признаков оксидативного стресса, обеспечивая при
этом седативный эффект и улучшение качества сна. Об участии мелатонина в
регуляции функций сердечно-сосудистой системы свидетельствует наличие
циркадианного ритма артериального и центрального венозного давления у людей,
а также присутствие рецепторов к мелатонину в мышечном слое и эндотелии
сосудов. Влияние мелатонина на сердечно-сосудистую системы обусловлено его
выраженной антиоксидантной активностью, способностью оказывать влияние
на сосудистый тонус, регулировать ЧСС, ингибировать агрегацию
тромбоцитов. Мелатонин обладает широким спектром биологической
активности. Он вызывает антистрессорный, гипотензивный,
антиангинальный эффекты, являясь биохимическим «ключом»
биологических ритмов (Анисимов В.Н., 2007; Комаров Ф.И., 2008;
Заславская Р.М., 2005). Однако у пожилых людей снижается уровень
вырабатываемого мелатонина и изменяется хроноструктура
чувствительности рецепторов к данному гормону.
Исходя из этого, представляется актуальным использование
альтернативных методов лечения пожилых больных с АГ и ИБС.
Цель исследования: сравнительная оценка эффективности
ингибитора АПФ фозиноприла при традиционной и хронотерапии, а также в комбинации с хронобиотиком мелатонином у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования:
-
Оценить антигипертензивный эффект фозиноприла в режиме хронотерапии у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.
-
Дать оценку фармакологической эффективности фозиноприла в комбинации с мелатонином у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.
-
Сопоставить антигипертензивную эффективность фозиноприла при традиционной фармакотерапии, хронотерапии.
4. Провести сравнительную характеристику антигипертензивной активности фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС при традиционной фармакотерапии и в комбинации с мелатонином.
Научная новизна работы
Впервые в результате проспективного анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС разработан комплексный подход оценки антигипертензивной эффективности фозиноприла при традиционной и хронотерапии.
Впервые показан анализ эффективности комбинированной терапии фозиноприла с мелатонином у пожилых больных с артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца, что подтверждено заявкой на патент № 2013139670 от 27.08.2013.
Впервые исследована сравнительная эффективность фозиноприла при традиционной, хронотерапии и комбинации фозиноприла с мелатонином у пожилых больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.
Впервые установлено преимущество комбинированной терапии фозиноприла с мелатонином и хронотерапии фозиноприлом у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.
Практическая значимость результатов исследования
На основе анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС предлагается использование фозиноприла в режимах не только традиционной, но и хронотерапии и в комбинации с мелатонином. Это позволяет рекомендовать методы хронотерапии фозиноприлом и в комбинации с мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС как наиболее эффективные и экономичные.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У пожилых пациентов контрольной группы с АГ II стадии в сочетании с ИБС ингибитор АПФ третьего поколения фозиноприл (моноприл) оказывает гипотензивное, антиангинальное действие и отрицательный хронотропный эффект, уменьшает энергетические затраты миокарда.
-
Использование методического приема по принципу хронофармакологической эффективности позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы фозиноприла, что предполагает снижение затрат на лечение и делает его более доступным для широкого круга населения.
-
Хронофармакологический подход позволяет сократить время наступления гипотензивного эффекта фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС, а также вызывает нормализацию суточного профиля АД.
-
Комбинирование фозиноприла с мелатонином является наиболее эффективным для лечения пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС, нормализует суточный профиль АД.
Внедрение результатов исследований в практику
По результатам исследования разработаны и внедрены:
-
Рекомендации по применению метода хронотерапии и включению в схемы лечения мелатонина у пожилых больных с АГ II стадии и ИБС для повышения эффективности терапии посредством нормализации циркадианных ритмов артериального давления. (Акт внедрения от 10.10.2012 г. утвержден главным врачом городской клинической больницы № 60 Лукашевым А.М.).
-
Результаты диссертационного исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях со слушателями и интернами:
кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО РУДН (Акт внедрения от 17.10.2012 утвержден заведующим кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО РУДН член-корр. РАМН, д.м.н., профессором В.К. Лепахиным);
кафедры фармацевтической технологии и фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (Акт внедрения от 12.10.2012 утвержден заведующей кафедрой фармацевтической технологии и фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, д.фарм.н., профессором Н.Д. Бунятян).
Связь задач исследований с проблемным планом
Диссертационная работа осуществлялась в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по теме: «Разработка и совершенствование научно-методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарственных средств» (регистрационный номер 01201172531).
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (декабрь 2009 г.); на секционных заседаниях по клинической геронтологии и гериатрии московского научно-практического общества терапевтов (2009-2010 г., 2012 г.); на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2010 г.); первой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (март 2012 г.); II Российском съезде по хронобиологии и хрономедицине с международном участием (ноябрь 2012 г.); на межсекционном заседании Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России 19 декабря 2012 г; второй научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (март 2013 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.
Личный вклад автора. Автором самостоятельно проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы для их решения. Автором лично проведен анализ клинических данных из 105 историй болезней пожилых больных с АГ II стадии и ИБС. Осуществлена статистическая обработка результатов исследования с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exсel 7.0, Statistica (v.6.0). Автор участвовал в апробации результатов исследования, в подготовке основных публикаций по теме выполненной работы (авторский вклад 80 %), сформулировал выводы и практические рекомендации.
Структура и объем диссертации. Диссертация представлена одним
томом изложенным на 116 страницах компьютерного набора,
Фозиноприл — современный иАПФ третьего поколения
Анализ доступной научной литературы свидетельствует о высокой распространенности АГ и ИБС среди лиц пожилого и старческого возраста. Так, по данным за 2010 год, у лиц старше 65 лет распространенность этих заболеваний достигает 70–75%. Остается крайне высокой степень смертности от таких осложнений АГ, как инфаркт миокарда и инсульт (Гогин Е.Е., 2010).
По мнению ряда авторов, еще одним способом, повышающим эффективность лечения АГ и ИБС, является использование гипотензивного препарата в комбинации с нейрогормоном эпифиза мелатонином (Мелаксен, «Unipharm», США). Учитывая мягкую психотропную активность и безопасность мелатонина, отсутствие присущих бензодиазепиновым анксиолитикам двигательных нарушений, он рекомендован для профилактики невротических расстройств, повышения эмоциональной стабильности в стрессорных ситуациях, а также для комбинированной терапии неврозов (Арушанян Э.Б. 2013).
Прежде всего стабилизации эмоциональной сферы должна способствовать хронотропная активность мелатонина, его синхронизующее влияние на биоритмы мозговой деятельности. Известно, что первичное формирование устойчивых ритмических процессов предупреждает развитие эмоциональных нарушений, тогда как исходная дизритмия облегчает невротизацию. Это фундаментальное положение сближает генез анксиолитического и антидепрессивного эффектов мелатонина. Это обусловлено тем что, мелатонин обладает широким спектром биологической активности, регулирует суточные, сезонные, годовые ритмы различных систем на разных уровнях, начиная с клеточного, тканевого и организменного уровней (Комаров Ф.И., 2012; Заславская Р.М., 2005; Рапопорт С.И., 2012). Использование мелатонина в монотерапии показало его антиоксидантное и гипотензивное действие. Сочетание мелатонина с препаратами разных фармакологических групп (БАБ, иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) способствует усилению гипотензивного эффекта, уменьшению признаков оксидативного стресса, обеспечивая при этом седативный эффект и улучшение качества сна. Об участии мелатонина в регуляции функций сердечно-сосудистой системы свидетельствует наличие циркадианного ритма артериального и центрального венозного давления у людей, а также присутствие рецепторов к мелатонину в мышечном слое и эндотелии сосудов. Влияние мелатонина на сердечно-сосудистую системы обусловлено его выраженной антиоксидантной активностью, способностью оказывать влияние на сосудистый тонус, регулировать ЧСС, ингибировать агрегацию тромбоцитов. Мелатонин обладает широким спектром биологической активности. Он вызывает антистрессорный, гипотензивный, антиангинальный эффекты, являясь биохимическим «ключом» биологических ритмов (Анисимов В.Н., 2007; Комаров Ф.И., 2008; Заславская Р.М., 2005). Однако у пожилых людей снижается уровень вырабатываемого мелатонина и изменяется хроноструктура чувствительности рецепторов к данному гормону. Исходя из этого, представляется актуальным использование альтернативных методов лечения пожилых больных с АГ и ИБС.
Цель исследования: сравнительная оценка эффективности ингибитора АПФ фозиноприла при традиционной и хронотерапии, а также в комбинации с хронобиотиком мелатонином у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Оценить антигипертензивный эффект фозиноприла в режиме хронотерапии у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС. 2. Дать оценку фармакологической эффективности фозиноприла в комбинации с мелатонином у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.
3. Сопоставить антигипертензивную эффективность фозиноприла при традиционной фармакотерапии, хронотерапии.
4. Провести сравнительную характеристику антигипертензивной активности фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС при традиционной фармакотерапии и в комбинации с мелатонином.
Научная новизна работы
Впервые в результате проспективного анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС разработан комплексный подход оценки антигипертензивной эффективности фозиноприла при традиционной и хронотерапии.
Впервые показан анализ эффективности комбинированной терапии фозиноприла с мелатонином у пожилых больных с артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца, что подтверждено заявкой на патент № 2013139670 от 27.08.2013.
Впервые исследована сравнительная эффективность фозиноприла при традиционной, хронотерапии и комбинации фозиноприла с мелатонином у пожилых больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.
Впервые установлено преимущество комбинированной терапии фозиноприла с мелатонином и хронотерапии фозиноприлом у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.
Мелатонин и его применение в терапии АГ и ИБС
Был проведен проспективный анализ клинически данных 105 историй болезней пожилых больных с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца за 2009–2010 годы, проходивших курс терапии в Московской ГКБ № 60 в режимах традиционной и хронотерапии, а также в комбинации с мелатонином, назначенных лечащими врачами. Возраст больных составлял в среднем 70 лет (пожилые люди по классификации ВОЗ), средняя продолжительность заболевания — от 12 до 30 лет. В исследовании участвовали лица обоих полов. Длительность лечения составляла 21 день (время нахождения в стационаре).
Все пациенты были сформированы в 3 клинико-статистические группы методом адаптивной рандомизации по 35 человек в каждой (табл. 4). Первая группа получала терапию фозиноприлом по традиционной схеме, являясь контрольной группой; вторая — фозиноприлом по методу хронотерапии; третья – комбинированную терапию фозиноприлом с мелатонином.
Первая группа, контрольная, состояла из 35 больных и получала терапию фозиноприлом по традиционной схеме (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром (в 08.00) и вечером (в 20.00)). Средний возраст больных — 69,9±3,3 лет, длительность заболевания в среднем 16,3±1,8 лет.
Вторая группа (35 человек) принимала фозиноприл по методу хронотерапии (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия) в дозе 10 мг в соответствии с данными суточного мониторирования артериального давления (СМАД), за 3 часа до подъема АД, один раз в сутки. Средний возраст больных — 70,4±1,6 лет, длительность заболевания в среднем 16,9±2,1 лет.
Третья группа обследуемых состояла из 35 больных АГ II стадии и ИБС, получавших комбинированную терапию мелатонином (Мелаксен, «Unipharm», США) в дозе 3 мг за полчаса перед сном, 1 раз в сутки и фозиноприлом (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия) в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром (в 08.00) и вечером (в 20.00). Средний возраст больных составлял — 69,5±4,2 лет, длительность заболевания в среднем 17,4±1,5 лет.
Всем пациентам при поступлении было проведено общепринятое клиническое обследование, включающее изучение жалоб, данных анамнеза, осмотра и объективного обследования, а также лабораторного, электрокардиографического (ЭКГ), эхокардиографического (ЭхоКГ) и рентгенографического исследований. Лабораторные исследования включали проведение общего анализа крови и мочи, биохимические исследования, исследования гликемического профиля. Учитывали указания больных на качество сна, настроения, время засыпания. При поступлении в больницу все больные предъявляли жалобы на подъемы артериального давления, бессонницу, повышенную утомляемость, снижение памяти и внимания, головокружение, сильную головную боль и тошноту, депрессию, выраженные в той или иной степени, снижение настроения, шум в ушах, приступы болей в области сердца, за грудиной.
По данным ЭКГ-исследования у всех пациентов выявлены признаки гипертрофии левого желудочка. У некоторых отмечены нарушения ритма по типу экстрасистолии, тахикардии, синдрома слабости синусового узла и нарушения проводимости. На некоторых электрокардиограммах отмечены рубцовые изменения в миокарде после перенесенных инфарктов.
Следует отметить, что 31 % больных первой группы, 26 % больных второй группы и 20 % больных третьей группы имели стенокардию 2-го и 3-го ф.к. До лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии напряжения в первой группе у 14 % больных, 17 % больных имели 2 ф.к. стенокардии напряжения. Во второй группе у 20 % больных отмечался 3-й ф.к. стенокардии, а у 6 % больных 2 ф.к. В третьей группе у 11 % больных отмечался 3-й ф.к. стенокардии, а у 9 % больных 2 ф.к.
Динамика клинико-функциональных показателей больных после лечения 1-ой группы (по ТТ) свидетельствовала о переходе у 14 % (р 0,01) больных стенокардии 3-го класса во 2-ой функциональный класс, а у 17 % (р0,01) больных — из 2-го в 1-й функциональный класс.
Динамика функционального класса стенокардии больных 2-ой группы (при ХТ) отражалась в переходе у 20 % (р 0,01) больных из 3-го функционального класса во 2-й, а у 6 % (р0,01) из 2-го класса в 1-й.
Динамика функционального класса стенокардии больных 3-ой группы (по КТ) отражалась в переходе у 9 % (р 0,01) больных из 3-го функционального класса во 2-й, а у 9 % (р 0,01) из 2-го класса в 1-й. Эти изменения были также статистически достоверными. При стратификации стенокардии, для определения толерантности к физической нагрузки использовали классификацию предложную Российским кардиологическим научно-производственным комплексом Минздрава РФ (ФГБУ «РКНПК» Минздрава России). При этом определяли продолжительность ходьбы в метрах до появления приступа стенокардии: 1 ф.к. — 400-500 метров; 2 ф.к. — от 400 до 100 метров; 3 ф.к. — 100 и менее метров.
У пациентов всех групп проводили однократное до и после 3-х недельного курса лечения СМАД неинвазивным методом с помощью портативного аппарата «BR-102 Schiller» (Швейцария). По результатам СМАД определяли среднесуточные значения САД, ДАД, ПАД, АДср, ЧСС, ДП; дневные и ночные САД и ДАД и степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД.
Исследование результатов хронотерапии фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС
Изложенное выше позволяет сделать вывод, что применение фозиноприла в режиме хронотерапии позволяет получить гипотензивный эффект в более короткие сроки у лиц пожилого возраста. При этом используется вдвое меньшие суточные и курсовые дозы фозиноприла. Это проявилось в уменьшении числа лиц с суточным профилем non-dippers и peakers (с 46 % и 17 % до 14 % и 9 % соответственно, р0,05). Одновременно следует отметить уменьшение функционального класса стенокардии с 3-го до 2-го у 20 % больных (р 0,01) и со 2-го до 1-го ф.к. у 6% больных (р 0,01). Оценивая результаты анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии и ИБС, можно отметить, что при ХТ отмечаются лучшие результаты, чем при традиционной терапии фозиноприлом. Это проявилось в сокращении сроков наступления положительного фармакологического эффекта (при ТТ эффект наступал на 5-6 день лечения, а при ХТ на 3-4 день лечения). Побочных эффектов в виде сухого кашля не наблюдалось.
Анализ результатов хронотерапии больных пожилого возраста с АГ и ИБС свидетельствует о более оптимальном методическом подходе к лечению фозиноприлом лиц старше 60 лет страдающих АГ и ИБС. Это обстоятельство является важным, поскольку пожилой возраст обследуемых пациентов создает ограничения в применении гипотензивных препаратов. Как было указано выше, пожилые лица имеют функциональную недостаточность печени и почек, что препятствует нормальному выделению лекарственного препарата из организма и способствует его большей концентрации в крови. Последняя является причиной аномальных колебаний уровня АД, что плохо переносится пожилыми пациентами. Хронотерапия, позволяющая использовать вдвое меньшие суточные и курсовые дозы фозиноприла дает возможность избежать патологических колебаний уровня АД. Как было указано выше, особенно опасно резкое снижение уровня АД, может привести к дисциркуляции мозгового и коронарного кровообращения. Это положение чревато указанным осложнением особенно у больных пожилого возраста склонным к развитию ишемических повреждений головного мозга и миокарда. Существенное снижение АД под влиянием антигипертензивных препаратов, включая фозиноприл, приводит к реализации этих осложнений. Можно думать, что «в ближайшее время в клинической практике произойдет революционное изменение традиционной формулы» по одной таблетке 3 раза в день», символизирующей унифицированные курсы лечения в пользу индивидуализированного подхода к больному, учитывающего особенности временной организации физиологических процессов и течения болезни». В нашей работе был использован привентивный метод хронотерапии. В основе профилактического (превентивного) метода лежит представление о том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов совпадает с акрофазой (временем максимального значения) показателей (АД или фармакокинетики). Это представление основано на законе J. Wilder (1962), согласно которому та или иная функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована. Оптимизация сроков введения лекарств основывается на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события [24, 25, 26]. Данное хронофармакологическое направление наибольшее развитие получило в терапии артериальной гипертензии (АГ), поскольку нарушение циркадианного ритма АД может способствовать прогрессированию АГ [29]. При хронотерапии АГ, основываясь на круглосуточном определении АД (данные суточного мониторирования артериального давления (СМАД)), устанавливают его циркадианный профиль и оптимальное время приема лекарств [59, 111, 120]. Их назначают с учетом пиков АД и фармакокинетики используемых средств таким образом, чтобы ожидаемый максимальный антигипертензивный эффект приходился на периоды суток с наибольшими цифрами АД. При привентивной хронотерапии использование гипотензивных препаратов разных фармакологических классов за 1,5–2 и более часов до установленной при первом биоритмологическом исследовании акрофазы систолического артериального давления и минутного объема сердца или сердечного индекса, позволяло достигнуть в более короткие сроки (в 2 раза) снижения АД при применении меньших разовых, суточных и курсовых доз (в 2–3 раза) соответствующих препаратов, чем при традиционном лечении, когда применяли те же фармакологические вещества по 1 таблетке 2–3 раза в сутки [5, 22, 25, 26, 65]. Существенно уменьшались побочные эффекты и явления передозировки лекарственных веществ при превентивной хронотерапии [65] и, соответственно, затраты стационара на лекарственную терапию [80]. Повторные исследования АД и основных параметров гемодинамики позволили установить нормализацию хроноструктуры циркадианных ритмов показателей гемодинамики после 2 недельного курса привентивной хронотерапии с восстановлением свойственной здоровым лицам внешней и внутренней синхронизации этих параметров.
Несмотря на большое количество антигипертензивных препаратов, их недостаточная эффективность и частота побочных реакций создат необходимость пересмотра традиционных схем терапии АГ в пользу хронотерапевтического подхода — назначения препарата с учетом фазы биоритма АД и хроночувствительности к лекарству. Хронобиологические исследования установили циркадианную ритмичность повышения АД, секреции адреналина, ренина и АПФ. На основе этих данных разработаны хронотерапевтические схемы применения антигипертензивных препаратов, которые позволяют эффективнее контролировать уровень АД.
Изложенное свидетельствует о преимуществе методического подхода в виде режима хронотерапии у лиц пожилого возраста с АГ и ИБС. В свою очередь это дает возможность избежать побочных эффектов фозиноприла у пожилых лиц и сократить сроки достижения фармакологического эффекта и улучшения клинического статуса пациентов старше 60 лет. Кроме этого, хронотерапия позволяет получить нормализацию суточного профиля АД, больший антиангинальный эффект в виде уменьшения ф.к стенокардии, а также уменьшить энергетические затраты миокарда, что очень важно для пациентов пожилого возраста.
Сравнительная фармакологическая эффективность альтернативных методов лечения фозиноприлом: традиционного, хронотерапии и комбинированного с мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС
Проведенный анализ фармакологической эффективности трех альтернативных методов лечения фозиноприлом, который предусматривал традиционную терапию, хронотерапию и комбинированную терапию фозиноприлом с мелатонином позволил установить следующее: ТТ фозиноприлом оказалась эффективной в плане выраженного антигипертензивного, антиангинального действия, отрицательного хронотропного эффекта и уменьшения энергетических затрат миокарда. Одновременно следует отметить, что до лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии у 14 % больных, 17 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика клинико-функциональных показателей больных 1-ой группы свидетельствовала о переходе у 14 % (р 0,01) больных стенокардией 3-го класса во 2-ой ф.к., а у 17 % (р 0,01) больных — из 2-го в 1-й ф.к.
Однако при ТТ отмечалась тенденции к нормализации суточного профиля артериального давления, а именно количество больных с суточным профилем non-dippers было 37 %, стало 17 % (р 0,05), количество больных с профилем peakers было 40 %, стало 26 % (р 0,05) (рис. 19).
В группе получавших ХТ полностью рандомизированной с группой получавшей ТТ, отмечалось статистически достоверное снижение САД, ДАД, ПАД, АД ср., ЧСС и ДП (табл.7), что свидетельствовало о значительном антигипертензивном эффекте, отрицательном хронотропном эффекте и уменьшении энергетических затрат миокарда. Кроме этого, до лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии у 20 % больных, 6 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика функционального класса стенокардии больных 2-ой группы отражалась в переходе у 20 % (р0,01) больных из 3-го функционального класса во 2-й, а у 6 % (р 0,01) больных из 2-го класса в 1-й. Эти изменения были также статистически достоверными. При этом значительно уменьшилась суточная доза фозиноприла (была 20 мг, стала 10 мг), а также курсовая доза (была 420 мг, стала 210 мг). Гипотензивный эффект наступал на 1-2 дня раньше (на 3-4-ый день лечения), чем при традиционной схеме терапии (на 5-6-ой день лечения). Обращает на себя внимание нормализация суточного профиля АД, а именно до лечения по принципу хронотерапии число больных с профилем non-dippers и peakers было было 46 % и 17 %, после ХТ стало 14 % (р 0,05) и 9 % (р 0,05), (рис.19).
Анализ результатов комбинированной терапии (фозиноприла с мелатонином) свидетельствовал о наибольшей эффективности этого методического подхода. Это проявилось не только в выраженном гипотензивном эффекте и уменьшения энергетических затрат миокарда, но и более выраженном отрицательном хронотропном эффекте. Также следует отметить, что до лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии у 11 % больных, 9 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика функционального класса стенокардии больных 3-й группы отражалась в переходе у 9 % (р 0,01) больных из 3-го ф.к. во 2-й, а у 9 % (р 0,01) больных из 2-го класса в 1-й. Эти изменения были также статистически достоверными. Обращала на себя внимание положительная трансформация суточного профиля АД с отчетливой его нормализацией. Так, до КТ число больных с профилем dippers было 26 %, после стало 66 % (р 0,05), число пациентов с профилем non-dippers было 48 %, после лечения стало 20 % (р 0,05), тип суточного профиля peakers у больных этой группы снизился с 26 % до 14 % (р 0,05), (рис.19). Следует отметить хорошую переносимость комплексной терапии фозиноприла с мелатонином, улучшения качества сна, фона настроения, меньшее количество эпизодов просыпания.
Таким образом результаты анализа трех методов лечения больных АГ и ИБС свидетельствовал, что из различных методических подходов к терапии АГ и ИБС при применении ТТ, ХТ и комплексной терапии с мелаксеном, лучшие результаты получены при комплексном применении фозиноприлоа с мелаксеном. Хронотерапию отличает от ТТ факт значительного уменьшения как суточных, так и курсовых доз фозиноприла и более раннее обнаружение его положительных гемодинамических сдвигов.
