Введение к работе
Актуальность проблемы. Свойство крови сохранять жидкое состояние в норме, при различных нарушениях гомеостаза и при подавляющем большинстве заболеваний, обеспечиваемое функционированием системы регуляции её агрегатного состояния (PACK), во многом определяет эффективность кровоснабжения тканей, предупреждение и купирование геморрагии, тромбозов, ишемических поражений органов и т.д. [Баркаган З.С., 2000, 2001; Момот А.П., 2006; Key N., 2009]. Аксиоматично также участие артериальной гипертензии (АГ) в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), распространенность которой среди населения России по данным подавляющего большинства исследователей достигает 40%, а по смертности от таких осложнений как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная и почечная недостаточность, страна занимает одну из лидирующих позиций в Европе [Кобалава Ж.Д. и соавт., 2009; Осипова И.В. и соавт., 2010]. Развитие ИБС рассматривается как сложнейший комплекс генетических, нейрогуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, роль и взаимоотношение которых трансформируются во времени, а непременным условием его инициации и прогрессирования выступает эндотелиальная дисфункция (ЭД) [Головченко Ю.И. и соавт., 2009; Соболева Г.Н. и соавт., 2010; Vanhoutte P.M., 2009]. По современным представлениям, ЭД представляет собой состояние, в основе которого лежит дизрегуляция эндотелий-опосредованных процессов с последующим смещением динамического равновесия в сторону преобладания вазоконстрикции, формирования протромбоген-ного и провоспалительного статусов, окислительного стресса и ремоделирова-ния сосудистой стенки [Воробьева Е.Н. и соавт., 2010; Загидуллин Н.Ш. и соавт., 2010; Маколкин В.И., 2010]. При ишемической болезни сердца, задолго до клинических проявлений атеросклероза, в интиме и субэндотелиальном пространстве ЭД запускает сложный механизм формирования атером, рост которых ведет к повреждению эндотелия, тромботическим осложнениям, и, в конечном итоге, развитию сердечно-сосудистых катастроф. В этой связи важность своевременной и достаточно полной коррекции ЭД и нарушений в системе PACK не вызывает сомнений [Бабак О.Я., 2004; Абрагамович О.О., 2007; Андреева Е.О., 2010; Соболева Г.Н., 2010; Шаврин А.П. и соавт., 2010; Хидиро-ва Л.Д. и соавт., 2010; Quyyumi А.А., 2010].
В обозначении актуальности выполненного исследования мы остановимся лишь на одном звене постоянно совершенствующихся стандартов терапии ИБС, а именно на антиагрегантной и антикоагулянтной составляющей лечения. Значимость этого раздела фармакотерапии определяется рядом позиций, среди которых немаловажен поиск эффективных методов коррекции тромбофиличе-ских состояний, число которых постоянно растет, в связи с прогрессированием сердечных заболеваний. По определению, к тромбофилиям относят нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемии органов [Баркаган З.С., 2000, 2001; Момот А.П., 2006]. Исходя из такого определения тромбофи-лии, любые изменения/нарушения в про- и антикоагулянтном звеньях гемостаза
могут быть отнесены к таковой. В свою очередь, значительное число тромботи-ческих осложнений, сопровождающих сердечно-сосудистые заболевания и, в частности ИБС, позволяет априори предполагать наличие тромбофилии в их патогенезе.
Действительно, проспективные исследования в рамках доказательной медицины позволяют признать антитромботическую терапию ведущим звеном патогенетически оправданного лечения как острых, так и хронических форм ИБС, а основными её составляющими являются: ингибирование функции тромбоцитов (антиагреганты), воздействие на систему гемокоагуляции (антикоагулянты), восстановление проходимости сосуда при его тромботической окклюзии (фибрино- и тромболитики).
Естественно, что в клинической практике сердечно-сосудистых заболеваний применение в меньшей степени антикоагулянтов и в большей степени фибрино- и тромболитиков лимитировано острыми состояниями и нуждается в жестком контроле за параметрами свертывающей и противосвертывающей систем. Исключение составляет использование непрямых антикоагулянтов, длительное применение которых необходимо при лечении, включающем инвазив-ные вмешательства по типу протезирования сосудов, аорто-коронарного шунтирования и стентирования.
Исходя из вышеперечисленного, мы, в поисках вариантов объективизации состояния тромбофилии и разработки подходов к её коррекции, сконцентрировали внимание на той стадийности заболевания, при которой еще не требуется применения антикоагулянтов и фибринолитиков, а именно на пациентах с ИБС: стенокардия напряжения ФК MI, НК 0-2. Существующие стандарты терапии этого заболевания предусматривают применения антиагрегантной терапии. Однако, в силу ряда причин, данный вид терапии ограничен: повышенная кровоточивость (язвенная болезнь желудка и ДПК, геморрагический инсульт), заболевания крови (лейкопении, тромбоцитопении, агранулоцитоз в анамнезе), повышенная чувствительность к препарату, резистентность к проводимой терапии.
Тем не менее, в рамках доказательной медицины, получены убедительные данные в пользу высокой эффективности этой немаловажной составляющей лечения. Вместе с тем, обращаясь к механизмам свертывания крови и, в частности, к их тромбоцитарно-сосудистой составляющей, следует подчеркнуть, что формирование тромбоцитарного «тромба» - процесс далеко неограниченный взаимодействием продуктов тромбоцитарного и сосудистого генеза. С позиций ряда авторов значительная роль отводится активации, пусть даже in situ, коагу-ляционного звена гемостаза с образованием фибрина, принимающего активное участие в формировании «каркаса» тромбоцитарных агрегатов. Таким образом, при проведении антиагрегантной терапии, — а это в большей степени профилактические мероприятия, - видится необходимость применения и фибринолитиков. Однако, до сегодняшнего дня их применение, в силу ряда весомых причин (инъекционные формы, высокий риск побочных эффектов, осложнений и достаточно высокая цена) остается уделом лечения критических состояний. Это, в
большинстве случаев, относится и к проведению вариантов антикоагулянтной терапии, лечения требующего постоянного контроля за состоянием свертывающей системы крови [Дыгай A.M. и соавт., 2010; Удут В.В. и соавт. 2010, 2011].
Уникальными особенностями, открывающими новые перспективы в профилактике, коррекции и лечении тромбофилий, обладает, разработанное в Сибирском центре фармакологии и биотехнологии, лекарственное средство -Тромбовазим. Препарат обладает прямым фибринолитическим действием, свя-заным с прямой деструкцией нитей фибрина, образующих основной каркас тромба. Тромбовазим не снижает уровень фибриногена, тромбоцитов, не влияет на время свертывания крови и длительность кровотечения, не гидролизует на-тивные белки тканей, не обладает токсическим или местнораздражающим действием. Благодаря иммобилизации на химически инертном носителе, тромбовазим обладает низкой иммуногенностью и не проявляет токсических свойств в дозах, превышающих терапевтические. А выявленные в эксперименте противовоспалительные и цитопротективные эффекты потенциально предполагают его преимущества в коррекции ЭД и тромбофилнческих состояний [Плотников М.Б. и соавт., 2009].
Выше обозначенные позиции определяют актуальность клинической оценки специфических видов активности тромбовазима у пациентов с тромбофили-ческими состояниями.
Цель исследования. Изучить безопасность, переносимость, фибринолити-ческую, противовоспалительную, антикоагулянтную и антиагрегантную активности тромбовазима в комплексной терапии пациентов с ИБС: стенокардия напряжения ФКI-II, НК 0-1.
Задачи исследования:
-
Изучить функциональные резервы про- и антикоагулянтного потенциала крови, секреторную активность сосудистой стенки и воспалительный компонент у пациентов с ИБС: стенокардия напряжения ФК I-II, НК 0-1.
-
Оценить безопасность и переносимость применения отечественного энте-рального тромболитика - пегилированных субтилизинов bac. subtilis в комплексной терапии ИБС: стенокардия напряжения I-II ФК, НК 0-1.
-
Оценить противовоспалительную, фибринолитическую, антикоагулянтную и антиагрегантную активность курсового приема энтерального тромболитика - пегилированных субтилизинов bac. subtilis в комплексной терапии ИБС: стенокардия напряжения 1-Й ФК, НК 0-1.
-
В сравнительном аспекте изучить эффективность курсового приема энтерального тромболитика и препарата ацетилсалициловой кислоты в отношении коррекции тромбофилнческих состояний у пациентов с ИБС: стенокардия напряжения I-II ФК, НК 0-1.
Научная новизна
В результате анализа реакции плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза у пациентов с ИБС: стенокардия напряжения I-II ФК, НК 0-1
в ответ на тромбогенный стимул - пробу на тромбоопасность выявлено наличие состояния тромбофилии.
В сравнении с комплексной терапией пациентов с ИБС: стенокардия напряжения I-II ФК, НК 0-1, дополненной приемом кардиомагнила, оценено влияние на состояние системы гемостаза двухнедельного приема тромбовазима в суточной дозе 1600 ЕД.
Доказано влияние тромбовазима на фибринолитическую активность, которое, в отсутствии морфологически определяемого тромбоза, проявляется повышением антикоагулянтных резервов крови, подтвержденных снижением уровня РФМК, приростом уровня плазминогена и фибринолитической активности в ответ на тромбогенный стимул.
Впервые в клинических исследованиях продемонстрированы плеойтроп-ные эффекты курсового приема тромбовазима, заключающиеся в его антиагре-гантном действии, характеризующимся снижением уровня спонтанной агрегации тромбоцитов на тромбогенный стимул на фоне уменьшения сывороточной концентрации эндотелина.
Впервые в клинических исследованиях проведено изучение влияния курсового применения тромбовазима на цитокиновый каскад. Показано, что курсовой прием препарата приводит к повышению сывороточной концентрации ин-терлейкина-4 и к снижению таковой для интерлейкина-8 и интерлейкина-1р.
Практическая значимость
Клиническое сравнительное изучение отечественного препарата тромбовазима и кардиомагнила (NYCOMED DANMARK, ApS, Дания) в комплексной терапии пациентов с ИБС: стенокардия напряжения I-II ФК, НК 0-1, продемонстрировавшее сопоставимую их переносимость и эффективность в отношении агрегационной функции тромбоцитов, свидетельствует в пользу большей эффективности тромбовазима в коррекции тромбофилического состояния за счет повышения резервных возможностей антикоагулянтного звена гемостаза.
Полученные результаты о переносимости и терапевтической эффективности курсового приема тромбовазима в комплексной терапии ИБС: стенокардия напряжения ФК I-II, НК 0-1 в отношении коррекции тромбофилических состояний могут явиться основой для разработки клинических рекомендаций.
Положения, выносимые на защиту:
В основе формирования и поддержания состояния тромбофилии у пациентов с ИБС: стенокардия напряжения I-II ФК, НК 0-1, выявленного при проведении пробы на тромбоопасность, лежит активация прокоагулянтного и истощение антикоагулянтного звеньев гемостаза на фоне нарастания признаков воспаления и повреждения эндотелия, демонстрирующих срыв адаптивных резервов системы регуляции агрегатного состояния крови на тромбогенный стимул.
Дополнение комплексной терапии ИБС: стенокардия напряжения 1-Й ФК, НК 0-1 курсовым приемом тромбовазима обеспечивает повышение антикоагулянтных резервов крови, снижение уровня спонтанной агрегации тромбоцитов на фоне уменьшения сывороточной концентрации эндотелина и снижение интен-
сивности воспалительного процесса, что приводит к коррекции тромбофиличе-ских проявлений.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на конференции молодых ученых НИИ фармакологии СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2009, 2010); на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); на международном симпозиуме по иммунореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2010), на конференции с международным участием «Диагностика, лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболии» (Томск, 2011);
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на «Способ экспресс-оценки функционального состояния системы гемостаза», №2413954 от 10.03.2011 г.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и библиографического указателя использованной литературы, который включает 154 отечественных и 97 иностранных источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 8 рисунками.
![Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла и [B]1-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением](/i/i/4235/390153.png "Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла и [B]1-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением Ошорова Светлана Дашеевна")
