Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .14
1.1. Современные представления об антитромбоцитарной терапии пациентов, перенесших ОКС 14
1.1.1. Ацетилсалициловая кислота 15
1.1.2. Антагонисты пуриновых (P2Y12) рецепторов (тиенопиридины) 17
1.1.3. Клинические рекомендации по антитромбоцитарной терапии
пациентов, перенесших ОКС .22
1.2. Безопасность терапии антиагрегантами .26
1.2.1. Механизмы развития и факторы риска гастротоксических осложнений антитромбоцитарной терапии 27
1.2.2. Современные средства медикаментозной коррекции осложнений антитромбоцитарной терапии 28
1.2.3. Использование специальных лекарственных форм АСК для повышения переносимости антитромбоцитарной терапии
1.3. Проблема комплаентности к длительному профилактическому приему АСК .34
Глава 2. Материалы и методы исследования .47
2.1. Этап 1. Многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование у пациентов, перенесших острый коронарный синдром 47
2.2. Этап 2. Изучение комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты .50
2.3. Этап 3. Изучение качества кишечнорастворимых форм АСК разных производителей с использованием теста «растворение» .52
2.4. Этап 4. Изучение возможности применения информационных технологий для повышения комплаентности к приему АСК у пациентов, перенесших ОКС .54
2.5. Этическая экспертиза исследования 56
2.6. Статистический анализ 57
ГЛАВА 3. Результаты исследования .58
3.1. Фармакоэпидемиологический анализ терапии пациентов, перенесших ОКС, на амбулаторном этапе .58
3.1.1. Характеристика больных, включенных в исследование .58
3.1.2. Фармакотерапия пациентов, перенесших ОКС, рекомендованная при выписке из стационара и в поликлиниках .61
3.1.3. Сложившаяся практика применения АТП у пациентов, перенесших ОКС .62
3.1.4. Факторы риска гастротоксических осложнений АТП у пациентов, перенесших ОКС 3.2. Изучение комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к длительному приему АСК .74
3.3. Изучение качества кишечнорастворимых форм АСК разных производителей с использованием теста «растворение»
3.4. Изучение возможности применения информационных технологий для повышения комплаентности к приему АСК у пациентов, перенесших ОКС. 86
Глава 4. Обсуждения результатов 90
Выводы .98
Практические рекомендации .99
список используемых сокращений 101
Список литературы
- Ацетилсалициловая кислота
- Изучение комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты
- Характеристика больных, включенных в исследование
- Изучение качества кишечнорастворимых форм АСК разных производителей с использованием теста «растворение»
Ацетилсалициловая кислота
Современное лечение и профилактика различных сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ОКС, в настоящее время не представляются возможным без четкого понимания механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются, главным образом, тромбоциты [2]. Если ранее тромбоцит считали лишь пассивным участником каскада коагуляции - как безъядерную клетку с непродолжительным периодом существования, то сейчас он рассматривается как клетка, активно синтезирующая биологически активные вещества, способствующие как образованию кровяных сгустков, так и воспалению. Именно активация тромбоцитов, в результате которой из них высвобождаются биологически активные вещества (тромбоксан А2, АДФ и др.), инициирующие процессы агрегации и адгезии тромбоцитов с формированием тромба, является ключевым моментом в патогенезе ОКС [2, 10]. Данные механизмы легли в основу патогенетического обоснования применения антитромбоцитарных лекарственных препаратов (главным образом антиагрегантов) для терапии и профилактики тромботических осложнений, в том числе ОКС.
В настоящее время существует несколько групп антиагрегантных препаратов, в основе разделения которых лежат уникальные, присущие каждой группе фармакодинамические и фармакокинетические особенности: ингибитор циклооксигеназы - ацетилсалициловая кислота, антагонисты пуриновых (P2Y12) рецепторов (тиенопиридины), блокаторы GPIIb/IIIa рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы. АСК является одним из наиболее изученных препаратов, применяемых для вторичной профилактики после перенесенного ОКС. Возможность использования АСК как АТП впервые была сформулирована Дж. Вейном в 1971 г, а первые сообщения о клиническом подтверждении этой гипотезы были опубликованы в 70-х годах прошлого века. Результаты исследования ISIS-2 впервые продемонстрировали эффективность АСК по снижению риска смерти пациентов в острую стадию ИМ [105].
За период с 1994 по 2009 гг международной группой ученых, известной как Antithrombotic Trialist s Collaboration, было выполнено несколько крупнейших мета-анализов, по результатам которых в настоящее время судят о способности длительной терапии АСК снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, и улучшать выживаемость пациентов, перенесших ОКС [47, 48, 25]. Один из последних анализов, проведенный рабочей группой в 2009 г, объединил 16 клинических исследований, включивших в общей сложности 17 000 пациентов [25]. Результаты мета-анализа показали, что назначение АСК способствовало статистически значимому (p 0,0001) снижению вероятности повторного нефатального ИМ (с 8,2% в контрольной группе до 6,7% в группе лечения АСК), статистически значимому (p 0,002) снижению нефатального инсульта (с 2,59% в контрольной группе до 2,08% в группе лечения АСК). Прием АСК был связан с 10% снижением риска общей смерти (ОР 0,90; 95% ДИ [0,82–0,99]) [25].
Действие АСК – представителя класса нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) – реализуется благодаря неселективному ингибированию циклооксигеназы (ЦОГ) [131, 95, 97]. Реализация антитромбоцитарного эффекта АСК имеет несколько уникальных особенностей. Прежде всего существенное значение приобретает тот факт, что ЦОГ1 в тромбоцитах ингибируется необратимо, т.к. безъядерные тромбоциты не обладают способностью ресинтезировать этот фермент de novo. Это означает, что после контакта ЦОГ1 тромбоцитов с АСК, продукция тробоксана А2 (ТхА2) становится невозможной в течение всего времени их циркуляции, которое составляет около 10 суток [131]. Клетки эндотелия кровеносных сосудов, содержащие в отличие от тромбоцитов ядра, способны ресинтезировать ЦОГ, инактивированную АСК. Поэтому действие АСК на эндотелиальные клетки менее продолжительно, чем соответствующее действие на тромбоциты [71].
При назначении АСК в качестве АТП, реализуется дозозависимая селективность АСК в отношении ЦОГ тромбоцитов. При использовании низких доз (в среднем 300 мг/сут.), ингибируется в основном ЦОГ1 тромбоцитов и снижается синтез ТхА2, который играет ключевую роль в агрегации тромбоцитов, в то время как подавление ЦОГ1 в других тканях и органах остается минимальным [131].
Еще одним фактом, объясняющим дозозависимость аантитромботического действия АСК, служит усиление ингибирования ЦОГ2, прежде всего в эндотелии сосудов, при дозах АСК 300 мг/сут. Это, в свою очередь, влечет за собой снижение синтеза простагландина I2, который обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов [131, 46]. В связи с чем, нецелесообразно использовать АСК в профилактических целях в дозе 300 мг/сут., т.к. это сопровождается снижением антитромбоцитарного эффекта.
Клиническим подтверждением нелинейной фармакодинамики АСК стали результаты мета-анализа Antithrombotic Trialist s Collaboration, в котором отдельно анализировали эффективность АСК в разных дозах. Показано, что назначение низких доз АСК (75-150 мг/сут.) для длительной терапии сопровождается высоким эффектом, одновременно снижение или повышение дозы препарата приводит к уменьшению эффекта [25].
Таким образом, соблюдение оптимальных дозировок АСК (75-150 мгсут.) при антитромбоцитарной терапии, не только способ минимизации дозозависимых нежелательных реакций, но и условие достижения оптимального профилактического антиагрегационного эффекта [42]. 1.1.2. Антагонисты пуриновых (P2Y12) рецепторов (тиенопиридины).
Другой класс АТП – тиенопиридины - появился в кардиологии во второй половине 80-х гг. Механизм их действия заключается в блокаде АДФ-индуцированной активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов [57, 76].
Первый препарат данной группы, который стал активно применяться в клинической практике, – тиклопидин. Впервые преимущества профилактического приема тиклопидина было продемонстрировано в исследовании STAI, 1990 г. [26]. В исследовании, включившем 652 пациента с НС, было показано, что добавление к стандартной антиангинальной терапии данных больных (без АСК и гепарина) тиклопидина позволяет снизить риск сердечно-сосудистой смерти на 46,3%, p=0,009.
Большинство других РКИ тиклопидина были посвящены его применению в качестве профилактического средства у пациентов после стентирования коронарных артерий [32, 51, 128]. В этих исследованиях впервые была продемонстрирована высокая эффективность комбинации АСК и тиклопидина в предупреждении риска развития ССО, включая смерть, тромбоз стента и ИМ, в сравнении с монотерапией АСК у пациентов после стентирования коронарных артерий
Однако, в ходе многочисленных исследований были выявлены существенные недостатки тиклопидина, в последующем значительно ограничившие его широкое применение – низкая переносимость и безопасность препарата [96]. Помимо предсказуемых для данного класса препаратов геморрагических осложнений, на фоне приема тиклопидина возникали кожные и желудочно-кишечные реакции, которые часто становились причиной отмены препарата, а также редкие, но гораздо более серьезные гематологические осложнения (нейтропения, апластическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура), представляющие потенциальную угрозу для жизни больного и требующие незамедлительного прекращения приема препарата [96, 30, 31, 29]. Другой представитель тиенопиридинов – клопидогрел – представляет собой антитромбоцитарный препарат второго поколения. Известно, что антитромбоцитарное действие клопидогрела связано с ингибированием АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов за счет связывания специфических P2Y12-рецепторов, находящихся на мембране тромбоцитов [61]. Взаимодействуя с этими рецепторами, клопидогрел нарушает внутрирецепторные связи и удаляет их с мембраны, тем самым делая невозможным связывание с АДФ [61]. Способность клопидогрела модифицировать P2Y12-рецепторы носит дозозависимый характер. Установлено, что при ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов происходит через 2 часа после введения первой дозы, а максимальный эффект развивается через 3-7 дней [113]. Для получения быстрого антиагрегационного эффекта в клинической практике используется нагрузочная доза препарата (300 или 600 мг), однако в этом случае эффект также развивается не сразу. В среднем под действием клопидогрела достигается 40-60 % подавление агрегации тромбоцитов [113].
Эффективность клопидогрела при ОКС была продемонстрирована в нескольких крупнейших РКИ, на результатах которых построены современные принципы применения препарата в клинической практике.
Изучение комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты
Наиболее оптимальным методом улучшения качества терапии различных заболеваний является разработка и внедрение в клиническую практику рекомендаций. В настоящее время для врачей РФ доступны современные клинические рекомендации по терапии ССЗ, в том числе ОКС, разработанные ведущими отечественными (Всероссийское научное общество кардиологов -ВНОК), европейскими (Европейское общество кардиологов - ESC) и североамериканскими (Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация сердца – ACC/AHA) организациями.
Рекомендации ACC/AHA. Согласно рекомендациям ACC/AHA, 2007, 2008 гг., посвященным терапии пациентов, перенесших ОКС (ИМ СП ST, НС, ИМ БП ST), после выписки из стационара должна назначаться следующая антитромбоцитарная терапия в зависимости от объема лечения в остром периоде [24, 23]: - Пациенты, которым во время госпитализации выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с имплантацией голометаллического стента (ГМС): АСК в дозе 162-325 мг в сутки в течение 1 месяца, затем в дозе 75-162 мг в сутки неограниченно долго (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) и клопидогрел (при отсутствии противопоказаний) в дозе 75 мг в сутки минимум в течение 1 месяца, оптимально – в течение 12 месяцев (класс I, B).
Пациенты, которым во время госпитализации выполнялось ЧКВ с имплантацией стента с лекарственным покрытием (СЛП): АСК в дозе 162-325 мг в сутки в течение 3-6 месяцев, затем в дозе 75-162 мг в сутки неограниченно долго (класс I, A) и клопидогрел (при отсутствии противопоказаний) в дозе 75 мг в сутки в течение 12 месяцев (класс I, B).
Пациенты, которым во время госпитализации проводилась только медикаментозная терапия без ЧКВ, должны получать АСК в дозе 75-162 мг в сутки неограниченно долго (класс I, A) и клопидогрел в дозе 75 мг в сутки минимум в течение 1 месяца, оптимально – в течение 12 месяцев (класс I, B).
В 2011 г. были опубликованы клинические рекомендации ACC/AHA по вторичной профилактике пациентов с коронарными и другими атеросклеротическими васкулярными заболеваниями, согласно которым все пациенты, перенесшие ОКС независимо от формы ОКС и вида лечения в остром периоде должны получать двойную антиагрегантную терапию (ДАТ), одним из компонентов которой является АСК в дозе 75-162 мг в сутки, другим – один из представителей тиенопиридинов – клопидогрел (75 мг в сутки), прасугрел 10 мг в сутки или тикагрелор (90 мг 2 раза в сутки). Продолжительность ДАТ не должна быть меньше 12 месяцев. Прием АСК должен продолжаться неограниченно долго (класс I, A) [120].
Рекомендации ESC. Согласно рекомендациям ESC, 2008 г., посвященным терапии пациентов, перенесших ИМ СП ST, после выписки из стационара должна назначаться следующая антитромбоцитарная терапия [129]: АСК при отсутствии аллергии в дозе 75-100 мг в сутки неограниченно долго (класс I, A). Клопидогрел в дозе 75 мг в сутки в течение 12 месяцев всем пациентам независимо от объема лечения в остром периоде (класс IIa, C).
Согласно рекомендациям ESC, 2011 г., посвященным терапии пациентов, перенесших ОКС БП ST, после выписки из стационара должна назначаться следующая антитромбоцитарная терапия [64]: АСК при отсутствии противопоказаний в дозе 75-100 мг в сутки неограниченно долго (класс I, A). Антагонисты P2Y12 рецепторов должны быть назначены как можно раньше при отсутствии таких противопоказаний, как высокий риск кровотечений на срок не менее 12 месяцев (класс I, A). При этом предпочтение следует отдавать прасугрелу в дозе 10 мг в сутки или тикагрелору 90 мг 2 раза в сутки (класс I, В). Клопидогрел следует назначать при отсутствии возможности приема тикагрелора или прасугрела (класс I, A).
В 2012 г. ESC были разработаны клинические рекомендации профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, согласно которым все пациенты, перенесшие ОКС, при отсутствии противопоказаний (таких как высокий риск кровотечений) в течение 12 месяцев должны получать ДАТ, одним из компонентов которой является АСК в дозе 75-100 мг в сутки, другим – один из представителей антагонистов P2Y12 рецепторов – клопидогрел в дозе 75 мг в сутки, прасугрел в дозе 10 мг в сутки или тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки (класс I, B). Клопидогрел следует назначать при отсутствии возможности приема тикагрелора или прасугрела (класс I, A) [102].
В соответствии с рекомендациями ВНОК, 2011 г. по кардиоваскулярной профилактике всем пациентам, перенесшим ОКС, после выписки из стационара должна назначаться следующая антитромбоцитарная терапия в зависимости от объема лечения в остром периоде [20, 9]:
Пациенты, которым во время госпитализации выполнялось ЧКВ с имплантацией ГМС: АСК в дозе 75-325 мг в сутки в течение 1 месяца, затем в дозе 75-162 мг в сутки неограниченно долго (класс I, B) и клопидогрел в дозе 75 мг в сутки минимум в течение 1 месяца, оптимально – в течение 12 месяцев (класс I, B).
Пациенты, которым во время госпитализации выполнялось ЧКВ с имплантацией СЛП: АСК в дозе 75-325 мг в сутки в течение 1 месяца, затем в дозе 75-162 мг в сутки неограниченно долго (класс I, B) и клопидогрел в дозе 75 мг в сутки в течение 12 месяцев (класс I, B). Пациенты, которым во время госпитализации проводилась только медикаментозная терапия без ЧКВ, должны получать АСК в дозе 75-150 мг в сутки неограниченно долго при отсутствии истинной неперносимости и один из тиенопиридинов (тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки, прасугрел 10 мг в сутки или клопидогрел в дозе 75 мг в сутки) в течение 12 месяцев (класс I, А при ОКС БП ST, класс IIa, C при ОКС СП ST).
Таким образом, в настоящее время современные зарубежные и отечественные рекомендации однозначно настаивают на применении антиагрегантов у всех пациентов, перенесших ОКС [129, 64, 120, 102, 24, 23, 3, 12, 20, 9]. Следует отметить, что такие больные при отсутствии противопоказаний должны получать двойную антиагрегантную терапию (ДАТ), одним из компонентов которой является АСК, другим – один из представителей тиенопиридинов [129, 64, 120, 102, 24, 23, 3, 12, 20, 9]. Согласно отечественным и североамериканским рекомендациям АСК должна назначаться в профилактической дозе 75-150 (162) мг в сутки [120, 24, 23, 3, 12, 20, 9]. Европейское общество кардиологов рекомендует использовать АСК для длительного профилактического приема в дозе 75-100 мг в сутки [129, 64, 102]. Убедительных данных о продолжительности ДАТ у пациентов, перенесших ОКС, в настоящее время нет. Однако, согласно современным отечественным и зарубежным рекомендациям, она не должна быть меньше 12 месяцев, независимо от объема медицинской помощи в острый период [129, 64, 120, 102, 24, 23, 3, 12, 20, 9]. При этом североамериканские и отечественные рекомендации уточняют, что в случае, если пациенту в острый период было выполнено ЧКВ с имплантацией ГМС, продолжительность ДАТ может составлять не менее 1 месяца. Тем не менее, даже в этом случае наиболее оптимальным следует считать назначение ДАТ на срок не менее 12 месяцев [120, 24, 23, 9]. Прием АСК, согласно зарубежным и отечественным рекомендациям, при отсутствии истинной непереносимости должен продолжаться неограниченно долго [129, 64, 120, 102, 24, 23, 3, 12, 20, 9].
Характеристика больных, включенных в исследование
Данные зарубежных исследований, посвященных изучению комплаентности пациентов с ССЗ к рекомендованной терапии, свидетельствуют о существовании как минимум трех групп факторов, оказывающих влияние на приверженность пациентов предписанному лечению [27]. Первая группа -социально – экономические факторы. Они обуславливают несоблюдение рекомендаций в силу неспособности пациентов обеспечить себя необходимыми лекарственными препаратами. К этой группе факторов относится безработица, ранний выход на пенсию, инвалидность, определяющие низкий уровень жизни, плохо развитую систему медицинского страхования и многие другие. Исследования показали, что социально-экономические факторы в сочетании с низким уровнем грамотности пациентов с ССЗ способствуют значительному снижению приверженности длительной медикаментозной терапии [101].
Вторая группа факторов относится к эффективности коммуникативных связей в сфере врач – пациент. Наличие эффективной коммуникации является неотъемлемым условием соблюдения и выполнения пациентами предписанных врачом рекомендаций. Основные трудности, способствующие снижению эффективности сотрудничества между врачом и пациентом, а, следовательно, несоблюдению больными назначенного режима медикаментозной терапии, связаны с так называемыми коммуникативными барьерами (низкий уровень образования, безграмотность, языковые и культурные барьеры, злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами, депрессивные состояния и психические заболевания, и др.) [101]. Третья группа факторов связана с мотивацией пациентов. Плохая информированность пациентов относительно их заболевания, недооценка тяжести заболевания, а также непонимание пользы от получаемого лечения приводят к снижению мотивации и в конечном итоге к нарушению регулярного приема ЛС, вплоть до полной отмены. Эта проблема часто усугубляется страхом побочных явлений и токсичности ЛС. Пациенты с меньшей вероятностью используют препараты, длительный прием которых ассоциируется с частыми побочными эффектами, а также не коррелирует с выраженным и быстро развивающимся эффектом. В отличие от таких препаратов, как анальгетики, антибактериальные препараты и др., АСК, как и многие другие кардиологические ЛС, применяется с превентивной целью, что не позволяет пациентам объективно оценить эффект препарата вследствие отсутствия быстрого изменения качества жизни [27].
Анализ возможных причин низкой приверженности к приему «кардиологических» препаратов, в том числе и АСК, показал, что такие факторы, как низкий уровень доходов, возраст, взаимоотношения пациента с врачом, объем сопутствующей терапии (количество принимаемых препаратов, в том числе «некардиологических») оказывают существенное влияние на комплаентность. Установлено, что в целях повышения приверженности терапии для таких пациентов целесообразно проведение консультативных мероприятий, информирующих пациентов об успешности долгосрочной терапии препаратами АСК [27].
Учитывая сказанное выше, становится очевидным, что в связи с высокой распространенностью ССЗ и необходимостью широкого применения АСК как профилактического препарата, выработка рекомендаций, направленных на повышение компалентности пациентов к длительному приему АСК, является первоочередной задачей клинической фармакологии. В зарубежной литературе появляется все больше сведений, демонстрирующих важность информирования пациентов о деталях заболевания, его возможных осложнениях, об основных принципах и видах лечения в целях повышения приверженности к терапии. Обсуждается необходимость рационализации подходов к назначению лекарственных препаратов, включающих не только научно-доказательную обоснованность применения ЛС, но и убеждение пациентов в успешности проводимого лечения посредством информирования, регулярного напоминания о приеме ЛС, контроля за процессом лечения и соблюдением пациентами рекомендаций [67]. Данные меры, по мнению авторов, способствуют улучшению сотрудничества между врачом и пациентом, что в конечном итоге может способствовать повышению комплаентности к долгосрочному лечению и, вследствие этого, улучшению исходов терапии.
В контексте обсуждения мер по улучшению комплаентности пациентов к длительной фармакотерапии, целесообразно обратиться к результатам соответствующих исследований. В 2007-2008 гг было выполнено исследование ACT (Aspirin underutilization and compliance in Cardiovascular diseases Treatment), направленное на изучение практики назначения врачами АСК для профилактики ССО, а также выработку мер по улучшению комплаентности пациентов лечению. В исследовании приняло участие 7363 врачей из 18 стран Европы, Латинской Америки и Азии в том числе и Российской Федерации [144, 145]. Результаты опроса показали, что большинство врачей согласны с современными научными представлениями о профилактической роли АСК у больных ССЗ. Длительная терапия АСК была рекомендована в среднем более 90% пациентов. АСК не назначалась в связи с непереносимостью и ожиданием нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Следует отметить, что в России длительный прием АСК был рекомендован в среднем 84% больных, что несколько меньше, чем в других странах (к примеру, в Швейцарии – 93%, в Германии – 92%) [145]. Основной причиной отказа от назначения препарата было опасение НЛР (24%).
Комплаентность пациентов лечению в целом была расценена как недостаточная [144, 145]. В Европе полностью привержены профилактическому приему АСК были 63 % больных. В странах Латинской Америки и Азии хорошая приверженность лечению была отмечена лишь у 54 % и 55% больных соответственно. В России показатели приверженности были сопоставимы с европейскими (59%) [144, 145]. В ходе исследования врачам предлагалось оценить по 10-бальной шкале эффективность различных способов улучшения отношения пациентов с ССЗ к долгосрочному лечению препаратами АСК. По этому вопросу мнения врачей разных стран в значительной степени совпали. Наиболее эффективными ( 7 баллов) признаны использование материалов, демонстрирующих профилактическую эффективность длительного приема АСК и, в особенности, совместная договоренность врача и пациента по этому вопросу. Примечательно, что российские врачи сочли высокоэффективными ( 7 баллов) достаточно большое число мероприятий, направленных на повышение приверженности пациентов приему АСК. Среди прочих российские коллеги отдавали предпочитение мероприятиям по организации круглых столов совместно с другими врачами по обмену опытом о долгосрочной терапии препаратами АСК (72%), использованию квалифицированной информации для врачей по убеждению «трудных пациентов», которые не придерживаются долгосрочной терапии (73%), а также отчетов научных исследований, доказывающих эффективность долгосрочной терапии АСК (74%) [145].
Таким образом, очевидно, что успех длительного профилактического лечения АСК во многом определяется достаточностью сотрудничества между врачом и пациентом для формирования совместного решения по поводу долгосрочной терапии. Это означает, что требуемый уровень научных знаний современного врача должен быть достаточным не только для формирования собственного убеждения, но и для возможности предоставления необходимой информации пациентам. Только в этом случае врач способен грамотно назначить терапию и убедить пациентов в необходимости соблюдения рекомендаций.
Изучение качества кишечнорастворимых форм АСК разных производителей с использованием теста «растворение»
В настоящее время в качестве вторичной профилактики ССО у пациентов, перенесших ОКС, наиболее доказанным и обоснованным можно считать применение лекарственных препаратов, влияющих на тромбообразование, в первую очередь антитромбоцитарных препаратов (АТП) [120, 102, 20].
Как показали результаты нашего исследования, частота назначения АТП пациентам, перенесшим ОКС, в поликлиниках РФ составила 89,7%. Причем в 51,8% случаев антитромбоцитарная терапия назначалась в виде монотерапии АСК. Другие АТП в качестве монотерапии не применялись.
Между тем, согласно современным международным и отечественным рекомендациям, долгосрочный и продолжительный прием АТП с целью улучшения прогноза и снижения сердечно-сосудистого риска показан всем больным, перенесшим ОКС [129, 64, 120, 102, 24, 23, 3, 12, 20, 9]. Причем современные рекомендации однозначно настаивают на том, что все больные, перенесшие ОКС, в качестве АТП должны получать двойную антиагрегантную терапию, одним из компонентов которой является АСК, а другим – один из тиенопиридинов (в первую очередь клопидогрел). В ходе нашего исследования было установлено, что двойная антиагрегантная терапия (комбинация АСК и клопидогрела), являющаяся приоритетной в лечении пациентов, перенесших ОКС, применялась лишь в 37,9% случаев.
В ряде зарубежных исследований выявлены тенденции, установленные в нашей работе. Так, по данным проекта EUROASPIRE пациентам, перенесшим ОКС, антитромбоцитарные препараты назначались в 90,5% случаев. Однако, частота назначения АТП увеличилась за время проведения исследования с 80,8% в 1996 г (EUROASPIRE I) до 93,2% в 2006 г (EUROASPIRE II) [137, 138]. Оценить частоту использования ДАТ по данным исследования EUROASPIRE не представлялось возможным. Тем не менее, результаты других крупных эпидемиологических исследований показали, что частота назначений ДАТ пациентам, перенесшим ОКС, в европейских странах была невысокой и составляла 56-60% [93, 60, 130].
Как и в нашем исследовании, в австралийском регистре ACACIA было выявлено значительное снижение частоты назначений АТП в течение первых 6 месяцев после выписки из стационара. По данным регистра, перед выпиской АСК и клопидогрел получали 87,4% и 56,9%, соответственно, через 6 месяцев – 71,9% и 40,8% [78, 46].
Можно предположить, что установленные нами тенденции по низкой частоте использования АТП у пациентов после ОКС являются характерными для многих стран мира. В частности в международном регистре GRACE (12665 пациентов с ОКС), который проводился в США, Европе и других странах, также были получены удручающие результаты при анализе частоты применения АТП. Так, около 13% пациентов после выписки не получали АСК. Доля пациентов, которые принимали тиенопиридины, составила всего 30%. Она была выше среди пациентов, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях (83,3%), однако при выборе консервативной стратегии ведения пациентов частота ДАТ составила всего 8,8% [40].
Представляет интерес сравнение результатов нашей работы с данными исследования Euro Heart Survey ACS. По итогам исследования ACS I на момент выписки из стационара АСК была назначена в 85% случаев, тиенопиридины - в 30% случаев [65]. В исследовании ACS II частота назначения АСК при выписке из стационара достигла 90%, частота назначения тиенопиридинов увеличилась до 62,5% [91]. По данным нашего исследования при выписке из стационара АСК для профилактического приема была рекомендована 97,2% пациентам, перенесшим ОКС, клопидогрел – 64,2% пациентам.
В России в настоящее время существует небольшое количество исследований, посвященных изучению практики применения лекарственных средств, в том числе антитромботических, при ОКС. При этом объектом изучения большинства из них являлись госпитализированные пациенты с ОКС (Российский регистр ОКС, РЕКОРД и др.). Особенности амбулаторного лечения пациентов, перенесших ОКС, в нашей стране изучены недостаточно и ограничиваются единичными исследованиями. Среди таких работ обращает на себя внимание исследование А.Д. Эрлиха, целью которого явилось длительное наблюдение за больными с ОКС, принимавших участие в регистре РЕКОРД [19]. Результаты нашего исследования оказались сопоставимыми с данными, полученными в исследовании РЕКОРД. Частота назначения АСК больным, перенесшим ОКС, по данным регистра, также была невысокой – 71% [19]. Двойная антиагрегантная терапия, включавшая применение АСК и клопидогрела, применялась лишь в 18% случаев, в то время как в нашей работе данный показатель составил 37,9%.
Важным компонентом эффективного и вместе с тем безопасного профилактического приема АСК является использование минимально эффективной дозы. По данным литературы, такой дозой для АСК является диапазон от 75 до 150 мг [47, 48]. По результатам нашего исследования, наиболее распространенная разовая доза АСК, назначаемая как врачами стационаров при выписке пациентов после ОКС, так и врачами амбулаторных ЛПУ, находилась в указанном диапазоне (92,6% и 84,0% соответственно). Следует, однако, отметить, что 16% врачей амбулаторного звена использовали неоправданно низкие ( 75 мг) или высокие ( 150 мг) дозы АСК. Между тем, согласно результатам многочисленных исследований уменьшение дозировки АСК ниже 75 мг в сутки приводит к значительному снижению эффективности терапии, увеличение же – не приводит к повышению эффективности, однако при этом достоверно повышается риск развития НЛР [47, 48].
Результаты нашего исследования показали, что дополнительные факторы риска развития НЛР со стороны ЖКТ были выявлены у 95,9% пациентов, получавших АТП на амбулаторном этапе. Среди прочих особенно следует выделить группу факторов риска, которые с высокой степенью вероятности способны усиливать гастротоксический эффект АТП – язвенный анамнез (8,2%), сопутствующий прием антикоагулянтов (0,4%), НПВС (9,7%), клопидогрела (42,3%). Не менее значимыми и также требующими дополнительного внимания амбулаторных врачей являются такие факторы риска, как женский пол (34,7%), возраст 65 лет (69,6%), курение (33,8%). Причем у большей части пациентов, принимавших АТП, были выявлены одновременно несколько факторов риска гастротоксических осложнений: у 81,3% пациентов - 2 фактора риска, у 10,3% -3 фактора риска. В ряде зарубежных исследований были получены сопоставимые данные по распространенности факторов риска гастротоксических осложнений АТП: язвенный анамнез (4,9 - 8,4%), прием НПВС (9,2%), прием антикоагулянтов (3,7%), инфицирование H. pylori (36,6%), курение (8,4-21,6%), возраст65 лет (54,3-61,9%), женский пол (35,9%) [140, 86].
Однако, частота проведения медикаментозной коррекции гастротоксических осложнений существенно отличалась при сравнении данных нашей работы и зарубежных исследований. Так, в амбулаторной практике РФ гастропротекторы назначались в 10,2% случаев. При этом во всех случаях единственным методом коррекции являлось назначение ИПП – омепразола. Иные методы, в том числе другие представители ИПП, не использовались. Примечательно, что даже среди пациентов высокого риска гастротоксических осложнений (3 факторов риска) медикаментозная гастропротекция проводилась только в 28,3% случаев. В то время как в странах Европы и США частота назначений гастропротекторов по разным оценкам достигала 34,2-75,2%. При этом доля назначений ИПП составляла в среднем 68,8%, доля Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов – в среднем 31%. В структуре ИПП помимо омепразола (43,0%) также назначались более современные эзомепразол (11,6%), лансопразол (10,7%) и пантопразол (34,7%) [59, 90].
