Введение к работе
Актуальность
По данным ВОЗ, количество больных туберкулезом растет во всем мире. На планете 2 млрд. инфицированных и 10 млн. больных активными формами этого заболевания (WHO, 2010). В России туберкулез - на первом месте среди всех инфекционных болезней и распространяется, превышая аналогичные показатели в Европе в 5-8 раз (Мишин В.Ю., 2008; Zarate-Blades C.R., 2010; Cuevas L.E., 2010; Graham S.M., 2010; Behera D., 2010). Это связано как с уменьшением адаптационных резервов организма (прежде всего - иммунных), так и со сравнительно быстрым приспособлением микобактерий к лекарствам, что свидетельствует о том, что проблема фармакотерапии туберкулеза актуальна. В этом плане особое место принадлежит изониазиду, который с 1952 года остается одним из наиболее активных ПТП I ряда (Расулов М.М., 2003; Портяная Н.И., 2005; Vinnard С, 2010). Однако «Изониазид» может вызывать у пациентов побочные эффекты (в частности - гиповитаминоз Вб).
Практика последних лет выявила тенденцию к включению разных витаминов и витаминоподобных веществ в состав комбинированных лекарственных средств, в том числе пиридоксина гидрохлорида, имея ввиду ожидаемое про-тективное действие пиридоксина гидрохлорида в части возможного влияния изониазида (как представителя гидразинового ряда) на обменные процессы в клетке, что и стимулировало научную разработку по данной теме.
Ухудшение эпидемиологической ситуации в связи с распространением туберкулеза в нашей стране вывело на первый план необходимость дальнейшей разработки действенных мероприятий по борьбе с этим тяжелейшим недугом (Агеев В.А., 2002; Давыдов М.И., 2007; Мархаев А.Г., 2009). Среди такого рода мероприятий существенное значение имеет обеспеченность специализированных медицинских служб необходимым количеством эффективных лекарственных средств, о чем убедительно говорилось на научно-практической конференции «Противотуберкулезные лекарственные препараты в Российской Федерации. Реалии и перспективы» (2005). В частности, на конференции была подчеркнута необходимость дальнейших поисков в создании комбинированных противотуберкулезных препаратов, часть из которых уже прошла доклинические и клинические испытания и рекомендована для практического применения.
В условиях современного производства изониазида используют разное по качеству сырье, вспомогательные вещества и новые технологии получения. Все это, в соответствии с методическими указаниями Минздравсоцразвития РФ, инструктивно обязывает к проведению доклинических испытаний новых препаратов, содержащих изониазид, что и определило цель настоящего исследования.
Цель исследования: изучить механизмы побочных реакций организма при воздействии изониазидом и возможность их коррекции с помощью пиридоксина гидрохлорида.
Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:
Разработать методические подходы к изучению токсических эффектов изониазида в экспериментальных условиях с использованием функциональных, биохимических, гематологических и морфологических показателей.
Установить характер действия препарата «Изониазид» при многократном введении на динамику функциональных, биохимических, гематологических и морфологических показателей у экспериментальных животных.
Установить LD50 и охарактеризовать дозозависимые эффекты в условиях многократного введения комбинации изониазида с пиридоксина гидрохлоридом (препарат «Изовит»),
Изучить острую токсичность и побочные эффекты в условиях многократного введения комбинации изониазида, включающей пиридоксина гидрохлорид (препарат «Протуб-4 плюс») по динамике функциональных, биохимических, гематологических и морфологических показателей.
Научная новизна
В результате проведенных исследований показано, что токсические эффекты при длительном применении изониазида связаны с нарушением системы пири-доксалевых ферментов и нарушением обмена триптофана. Впервые выявлена возможность коррекции токсических явлений при длительном применении изониазида с помощью пиридоксина гидрохлорида. Впервые проведены сравнительные токсикологические исследования изониазида и его фиксированных комбинаций с пиридоксина гидрохлоридом (препараты «Изовит», «Протуб-4 плюс»), и выявлено, что препараты «Изовит» и «Протуб-4 плюс» проявляют меньшую токсичность, которая обусловлена наличием пиридоксина гидрохлорида в их составе.
Практическая значимость
В работе установлено и обосновано снижение токсичности изониазида при сочетанном применении с пиридоксина гидрохлоридом. Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения побочных эффектов препаратов «Изониазид», «Изовит», «Протуб-4 плюс» производства ОАО «Фармасинтез», включены в состав документов, поданных на регистрацию. В настоящее время препараты «Изониазид», «Изовит», «Протуб-4 плюс» производства ОАО «Фармасинтез» имеют регистрационные удостоверения и применяются в клинической практике. Полученные результаты диссертационной работы внедрены в курс лекций и практических занятий, читаемых на кафедре фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».
Апробация работы
Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: I Всероссийской конференции «Современные методы химико-аналитического контроля
фармацевтической промышленности» (Москва, 2009); международной конференции «Актуальные вопросы электрофизиологии и незаразной патологии животных» (Улан-Удэ, 2009); XII Всероссийской конференции «Актуальные проблемы химии и биологии» (Владивосток, 2009); научно-практической конференции «Лабораторные животные как основа экспериментальной медицины» (Томск, 2009); научно-практической конференции «Фармацевтическая наука и практика: достижения и перспективы» (Кемерово, 2009), городской научно-практической конференции «Значение питания в профилактике и лечении заболеваний» (Иркутск, 2010); II Сибирском конгрессе по экологии «Медицина, фармация, экология» (Иркутск, 2010); Всероссийской конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010); 66-й научной конференции по фармации и фармакологии ПГФА «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2011).
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе З в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Личный вклад диссертанта
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии в получении исходных данных, постановке эксперимента. Автор лично участвовал в апробации результатов исследования, обработке и интерпретации экспериментальных данных, подготовке основных публикаций по выполненной работе.
Положения, выносимые на защиту:
Токсические эффекты при длительном применении изониазида связаны с нарушением системы пиридоксалевых ферментов.
Протекторное действие пиридоксина гидрохлорида заключается в снижении побочных эффектов и согласуется с «пиридоксалевой гипотезой отравлений» изониазидом и другими гидразинами.
Фиксированные комбинации изониазида с пиридоксина гидрохлоридом в препаратах: «Изовит» и «Протуб-4 плюс» проявляют меньшую токсичность в сравнении с монотерапией изониазидом.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста: состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы (112 отечественных и 64 зарубежных источников, 15 таблиц и 57 рисунков) и 3 приложений.
Похожие диссертации на Изучение побочных реакций препаратов изониазида и возможность их коррекции с помощью пиридоксина гидрохлорида
