Введение к работе
Актуальность проблемы. Значительный опыт применения в клинической практике нейротропных препаратов, вопросы выбора и длительности приёма лекарственных препаратов у больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией позволяют по-новому оценить их эффективность и причины резистентности к применению (Robert R. 2007; Цыганов Б. и др., 2009; Белоусова Е.Д., 2010).
Резистентность к лекарственным препаратам может быть обусловлена непереносимостью, индивидуальными особенностями метаболизма у взрослых, детей, пожилых и при беременности (Златорунская М.А.,2010; Mouaffak F., 2010; Коростовцев Д.Д., 2011). Нельзя исключать случаи, когда эффективность клинического состояния трудно оценить адекватно: у детей, пожилых людей и при ненамеренном искажении больным клинической картины и др. (Жидкова И.А., 2010; Галантюк И.Г., и др., 2011; Лобзин С.В. и др., 2011). Неэффективность лекарственной терапии наблюдается у 20 - 40% больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией, что ведёт к увеличению некурабельных случаев (Карлов В.А., 2008; Омельяненко А.А., 2008; Кирилловских О.Н., 2011).
Применение антидепрессантов сопровождается значительным количеством фармакорезистентных случаев, до 30% больных (Vezmar S. et. al., 2009; Медведев И.Л., 2010). Резистентность к современной антипсихотической терапии наблюдается у 5 - 25% больных шизофренией (Zhang X.Y. et. al., 2005; Федорова Н.В. и др., 2009; Mouaffak, F., 2010; Zhang, J.P., 2010). При медикаментозной терапии эпилепсии почти у 40% больных не удаётся достигнуть полного контроля за припадками, несмотря на высокую эффективность современных антиэпилептических препаратов (АЭП) (Алборова М. А., 2011; Мосолов С.Н. и др., 2011; Соболева Д. А и др., 2011).
При эпилепсии лечение начинают с монотерапии препаратом первой линии выбора на протяжении не менее 3 месяцев после достижения терапевтической дозы препарата. Оценка эффективности в течение меньшего периода времени приводит к частой их смене и развитию вторичной фармакорезистентности (Дубенко А.Е. и др., 2007; Одинцова Г.В., 2011). Антиэпилептические препараты иногда провоцируют у пациентов побочные эффекты, которые могут ухудшить качество жизни больных (Базилевич С.Н. 2009; Компаниец О.Г., 2009; Морозова О. С., 2009).
Основными мишенями клинических эффектов психотропных средств являются различные звенья нейромедиации (рецепторы, системы синтеза, транспорта, метаболизма) (Подколзин А.А., Гуревич К.Г., 2002; Nutt D.J., 2008). Имеются данные, которые свидетельствуют о том, что между системой нейромедиации тромбоцитов и нервных окончаний существует определенное сходство (Ingum J., Morland J., 1992; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005).
Характеристики рецепторов нейромедиаторов на тромбоцитах крови объективно отражают процессы, происходящие в организме больного. В ряде случаев степень экспонирования рецепторов зависит от этапа психического заболевания и коррелирует с клиническими проявлениями (Мельник Э.В.,1997; Шушпанова Т. В. и др., 2006; Брусов О.С. и др., 2007).
Особого внимания заслуживают рецепторы периферического типа, расположенные на тромбоцитах (адренорецепторы, опиатные, имипраминовые, серотониновые, дофаминовые, бензодиазепиновые, гликопротеиновые и т.д.) (Белоусов Ю.Б. и др., 2005; Lisman J.E. et. al., 2008; Гусина А.А., 2009). Имипраминовые рецепторы тромбоцитов могут влиять на агрегацию тромбоцитов, изменяя тем самым параметры микроциркуляции (Muck Weymann M., 1996; San Andres M.P., Sicilia D., 1998).
На клеточной поверхности тромбоцитов человека выявлено около тридцати типов участков рецепторного связывания биологически активных соединений разной химической природы, в том числе нейромедиаторов ЦНС, что является основой неспецифической чувствительности тромбоцитов к нейротропным препаратам (Шушпанова Т. В. и др., 2006; Lisman J.E. et. al., 2008; Volk D.W. et. al., 2010).
В патогенезе психических и органических расстройств при обострении часто наблюдаются нарушения функциональной активности тромбоцитов, что определяет актуальность изучения механизмов их адгезии и агрегации (Макаров В.А.и др.,2010;Собенников В.С и др.,2010;Степанова Ю.И и др.,2011).
Изменение агрегации тромбоцитов может быть прогностическим признаком, так как выявляется прямая корреляция между индексом агрегации и клинической тяжестью заболевания (Кириченко А.А., 2009; Чупахин О.Н., В.А. Макаров и др., 2011). Это может происходить уже на ранних этапах и при обострении болезни, что может служить критерием остроты заболевания и показателем терапевтической эффективности (Савин А.А., 1995; Дуйсебеков М.М.2009; Катышев А.М.2010; Митина Т.М.2011).
Антифосфолипидные антитела (АФЛ) и волчаночный антикоагулянт (ВА) могут реагировать с комплексом мозговых липидов, вызывая их повреждения, проявляющиеся неврологическими расстройствами в виде головных болей, приступов эпилепсии, психопатоподобных расстройств, нарушений мозгового кровообращения (Airmed Dr., 2008; Кондратьева Л. В. и др. 2010; Макацария А.Д. и др., 2010; Черевкова Е. В. и др., 2011).
Неспецифическая чувствительность тромбоцитов к нейротропным препаратам (антиэпилептическим, антипсихотическим, антидепрессантам) была апробирована нами для подбора лекарственных препаратов с помощью регистрации агрегации тромбоцитов.
Попытки эмпирически подобрать необходимый препарат и дозировку у больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией нередко оказываются неуспешными или даже могут ухудшить состояние пациента. Отработанных методов и единой точки зрения нет в отношения принципов использования нейротропных препаратов при лечении больных, подход только эмпирический. Клиническая реальность значительно более многообразна, чем любая схема подбора нейротропные средств. Больные реагируют на лекарства различным образом, подбор препаратов происходит во многом методом проб и ошибок, что зачастую приводит к неприятным побочным эффектам (Мосолов С.Н. 2010, Парахонский А.П. 2010 г.).
Прицельное применение нейротропных препаратов можно использовать для более совершенного подхода к лечению больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией.
Целью работы являлось исследование адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов и антикоагулянта волчаночного типа (волчаночный антикоагулянт - ВА) под влиянием нейротропных препаратов для оптимального подбора индивидуальной фармакотерапии у больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности динамики изменения интенсивности агрегации тромбоцитов in vitro у больных с судорожной и бессудорожной формами эпилепсии и пациентов с пароксизмальными расстройствами под действием адреналина с целью подбора эффективного препарата.
2. Выявить воздействие in vitro адреналина, противосудорожных препаратов, ноотропных и некоторых бензодиазепиновых транквилизаторов на агрегацию тромбоцитов у больных с пароксизмальными расстройствами и оценить прогнозируемую индивидуальную эффективность этих препаратов в процессе лечения.
3. Оценить влияние in vitro противосудорожных препаратов и нейропептидов (семакса и тиролиберина) на агрегацию тромбоцитов и состояние сосудов при реоэнцефалографических исследованиях головного мозга (РЭГ) у больных с ишемическими нарушениями при эпилепсии и у пациентов с пароксизмальными расстройствами.
4. Изучить воздействие in vitro адреналина и противосудорожных препаратов, ноотропов, антидепрессантов, нейролептиков, бензодиазепиновых транквилизаторов на агрегацию тромбоцитов у больных с эпилепсией и шизофренией, в том числе у пациентов с фармакорезистентными формами заболевания.
5. Сравнить адгезивно-агрегационные параметры тромбоцитов в динамике лечения противосудорожными и психотропными препаратами в различных группах больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией.
6. Исследовать агрегацию тромбоцитов in vitro и наличие волчаночного антикоагулянта в фосфолипид - зависимых тестах у больных с эпилепсией и шизофренией при резистентности к нейротропным препаратам.
Научная новизна работы:
Научная новизна работы заключается в разработке нового подхода целенаправленного подбора и контроля действия нейротропных препаратов с помощью регистрации агрегационной способности тромбоцитов. Полученные данные являются обоснованием использования теста индуцированной агрегации тромбоцитов (ИАТ) для повышения эффективности лечения.
Впервые показано, что у больных с эпилепсией и шизофренией обнаружение волчаночного антикоагулянта (ВА) сопровождается резистентностью к нейротропным препаратам.
Практическая значимость работы
Субъективный подбор в практической деятельности врачей адекватного нейротропного препарата и его оптимальной дозы может быть дополнен тестами оценки агрегации тромбоцитов in vitro, что даёт возможность выявить и снизить количество резистентных больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией.
Способ подбора позволяет: а) проводить выбор и контроль действия нейротропных препаратов на тромбоцитах больного in vitro; б) сократить время подбора этих препаратов; в) даёт возможность предусмотреть возможные побочные эффекты лечения (переносимость и несовместимость препаратов, передозировку, резистентность к препаратам и т.п.).
Предлагаемый экспресс – способ позволяет проводить индивидуальный подбор необходимых препаратов, купирующих приступы у больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией в течение 6 месяцев.
Новый подход к индивидуальному подбору лекарственных препаратов в динамике лечения, а также выявление наличия волчаночного антикоагулянта позволяет существенно снизить количество трудно поддающихся лечению больных с эпилепсией и шизофренией.
Положения, выносимые на защиту:
1. Интенсивность агрегации in vitro и адгезии тромбоцитов у больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией коррелирует с клинической картиной заболевания и изменена по сравнению со здоровыми людьми.
2. Индивидуальный подбор медикаментозной терапии у больных с пароксизмальными расстройствами и шизофренией целесообразно дополнительно осуществлять на основе тестирования препаратов in vitro по воздействию на агрегацию тромбоцитов.
3. Наличие волчаночного антикоагулянта сопровождается резистентностью к фармакотерапии у больных с эпилепсией и шизофренией и проявляется состоянием гиперактивации тромбоцитов.
Личный вклад. Автором проанализированы образцы крови на индивидуальный подбор нейротропной терапии у больных с эпилепсией и шизофренией - 920 посещений лечащих врачей, а также: выбор методов исследования; сравнение с данными литературы; анализ, обработка данных и обсуждение результатов; производились статистические расчёты. Оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.
Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ., а также получен патент на изобретение (Способ подбора препаратов, купирующих приступы у больных с пароксизмальными расстройствами. Бюллетень изобретения полезной модели №35. 2000г. - патент на изобретение № 2160900 от 20-12. 2000г. Сластенко О.А.).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях проблемного совета по фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (2010–2011 г.).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, содержит 50 рисунков и 48 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов и собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, приложения (3 рисунка и 13 таблиц) и списка литературы, включающего 320 источников.
