Введение к работе
Актуальность исследования. Хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС) страдают около 14% населения России, причём Россия относится к странам наиболее высокого риска (Верткин А.Л., Ларюшкина Е.Д., Соснин П.С., 2012; Шальнова С.А., Деев А.Д., 2011). Ацетилсалициловая кислота (АСК) – наиболее широко применяемый с этой целью препарат (Карпов Ю.А., 2008).
Основной (антитромбоцитарный) эффект АСК обусловлен подавлением агрегации тромбоцитов за счёт необратимого ингибирования циклооксигеназы – ЦОГ1 (Панченко Е.П., 2005). Однако в последнее время всё большее значение придают также антикоагулянтным эффектам препарата (Кропачева Е.С., 2008). Наряду с торможением агрегации тромбоцитов АСК оказывает влияние на другие звенья свертывающей и противосвертывающей систем крови (Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б., 2007). Однако влияние на образование реактивных форм кислорода (Бышевский А.Ш., Умутбаева М.К., 2004), ульцерогенное действие (Ахмедов В.А. и соавт., 2007; Верткин А.Л. и соавт., 2007), а также рост относительного риска сердечно-сосудистых осложнений при прекращении использования АСК, в том числе, перед хирургическими вмешательствами или вследствие ненадлежащей приверженности пациентов к лечению (Явелов И.С., 2007; Collet J.P., Montalescot G., Blanchet B. et al., 2004), обусловливают интерес к поиску методов, усиливающих эффекты (Кириченко А.А., 2007) и обеспечивающих коррекцию побочного действия препарата.
Использование в комплексной терапии ИБС препаратов антиоксидантного типа действия, уменьшающих последствия окислительного стресса (Шопин А.Н. и соавт., 2003; Щегольков А.М и соавт., 2012), улучшающих реологические свойства крови (Голиков А.Л. и соавт., 2004), а так же оказывающих выраженный гастропротекторный эффект при введении нестероидных противовоспалительных средств (Зорькина А.В., Ямашкина Е.И., 2002; Начкина Э.И., 2003; Гришкина О.П., 2006), обуславливает интерес к более подробному исследованию перспектив комбинированного применения антиоксидантов с АСК и влияния на показатели гомеостаза (Зорькина А.В. и соавт., 2008).
Цель работы: исследование влияния комбинаций этоксидола и производных таурина ЛХТК 646 и ЛХТК 648 с ацетилсалициловой кислотой при курсовом введении с последующей отменой на некоторые параметры гемостаза и биохимические показатели венозной крови в эксперименте.
В ходе выполнения работы решались следующие задачи:
1. Исследование влияния АСК при курсовом введении в дозе 4 мг/кг, а также её отмены на некоторые биохимические показатели и гемостаз в эксперименте.
2. Исследование влияния комбинации АСК (4 мг/кг) и мексидола (5 мг/кг) при курсовом введении и последующей отмене на некоторые показатели гемостаза венозной крови кроликов в эксперименте.
3. Оценка влияния комбинации АСК (4 мг/кг) и этоксидола (5,3 мг/кг) при курсовом введении и последующей отмене на некоторые биохимические показатели и гемостаз в эксперименте.
4. Исследование влияния комбинации АСК и соединений ЛХТК 646 (7,2 мг/кг) и ЛХТК 648 (5,9 мг/кг) при курсовом введении и последующей отмене на некоторые биохимические показатели и гемостаз в эксперименте.
Научная новизна работы. На основании комплексного исследования ряда показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза показано, что комбинированное применение АСК и этоксидола оказывает более выраженное гипокоагуляционное действие, чем введение АСК в виде монотерапии, увеличивая продолжительность тромбинового времени, снижая содержание фибриногена. В отличие от комбинации АСК с мексидолом в изученных дозах, комбинированное применение этоксидола с АСК обеспечивает рост активности антитромбина III и предупреждает рост тромбоцитов.
Комбинированное применение АСК и производных таурина ЛХТК 646 или ЛХТК 648 повышает гипокоагуляционный эффект, по сравнению с введением АСК в виде монотерапии, в большей степени, чем при комбинации с мексидолом в изученных дозах, удлиняя время рекальцификации плазмы и АЧТВ, повышая активность антитромбина III и предотвращая рост фибриногена.
Через 14 суток после отмены комбинации АСК и этоксидола, в отличие от данных соответствующего срока наблюдения после прекращения введения АСК, сохраняется гипокоагуляционный эффект, нормализуется количество тромбоцитов и показатели липидного обмена.
Через 14 суток после прекращения введения комбинации АСК и соединений ЛХТК 648 или ЛХТК 646, в отличие от данных после отмены АСК соответствующего срока наблюдения, нормализуется большинство изученных показателей гемостаза и количество тромбоцитов, наблюдается снижение индекса атерогенности.
Научно-практическая значимость. Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейших доклинических и клинических исследований комбинированного применения ацетилсалициловой кислоты и этоксидола, а также указывают на перспективность применения комбинации ацетилсалициловой кислоты с производными таурина с целью повышения эффективности и безопасности дезагрегантной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При введении АСК (4 мг/кг) в течение 10 суток наблюдаются как прокоагуляционные, так и гипокоагуляционные сдвиги гемостаза. После отмены АСК наблюдаются фазные изменения гемокоагуляционного потенциала крови.
2. Комбинированное введение этоксидола и АСК позволяет значительно усилить и пролонгировать гипокоагуляционный эффект последней, за счёт чего достигнутое действие сохраняется в течение 14 суток после отмены АСК.
3. Применение комбинации АСК и производных таурина (ЛХТК 646 и ЛХТК 648) позволяет усилить гипокоагуляционный эффект препарата, и в отличие от комбинации АСК с мексидолом, после ее отмены сократить период последействия и снизить проатерогенный потенциал плазмы крови.
Личный вклад автора. На основе проведённого автором аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы им осуществлялась разработка методических подходов и дизайна исследований. Автор непосредственно участвовал в проведении экспериментов, заборе крови для анализов, выполнении лабораторных исследований, проведении статистической обработки полученных результатов, их анализе, обобщении и подготовке публикаций.
Апробация работы. Результаты работы были доложены на X Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2009), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), на XIII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета (Саранск, 2008), на XXXVII научной конференции «Огаревские чтения» медицинского института Мордовского государственного университета (Саранск, 2008), на II Международной научно-практической конференции «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности» (Пенза, 2012).
Публикации. По теме диссертационного исследования имеется 9 публикаций, в том числе 2 в журналах, рекомендованном Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки РФ.
Структура и объем работы: Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, представленный 273 источниками, в том числе 127 зарубежными и 146 отечественными. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 21 рисунком.
