Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Патофизиология ренин-ангиотензин-альдостероновой системы 14
1.2 Лабораторная диагностика активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы 24
1.3 Патоморфологические изменения почек при артериальной гипертонии 26
1.3.1 Маркеры поражения почек 30
1.4. Влияние фармакотерапии на показатели активности РААС 38
Глава 2. Материалы и методы 57
2.1. Клиническая характеристика больных 57
2.2. Порядок обследования 61
2.3. Сравнительные характеристики групп пациентов 62
2.4. Методы обследования 66
2.5. Статистический анализ 69
Глава 3. Собственные результаты 70
3.1. Характеристика наблюдений в группах 70
3.2. Взаимосвязь показателей активности РААС с гипотензивным и нефропротективным эффектами 94
3.3. Оценка маркеров поражения почек и взаимосвязь с изменением АД 103
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 109
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список литературы 128
- Лабораторная диагностика активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
- Влияние фармакотерапии на показатели активности РААС
- Сравнительные характеристики групп пациентов
- Взаимосвязь показателей активности РААС с гипотензивным и нефропротективным эффектами
Введение к работе
Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной более 4,3 миллиона смертей в Европе ежегодно и составляют 54%) всех случаев смерти женщин и 43% среди мужчин. Основными формами ССЗ являются артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца и головного мозга. Фатальные исходы в результате ИБС составляет чуть менее половины всех случаев смерти от ССЗ, а смерть от острого нарушения мозгового кровообращения почти треть. [12, 287]
Артериальная гипертония по своей распространенности, прогрессированию ССЗ и развитию их осложнений может быть в полной мере отнесена к числу социально значимых заболеваний. АГ является одним из основных факторов риска атеросклероза, ИБС, а также важнейшей причиной острого нарушения мозгового кровообращения и хронической цереброваскулярной недостаточности.[10, 95] Распространенность АГ в России по данным эпидемиологических исследований чрезвычайно высока -у 40,8%) взрослого населения уровень артериального давления (АД) превышает 140/90 мм рт.ст. Повышение АД имеет место у 42,9 %> женщин и 36,6% мужчин. В то же время число больных, получающих антигипертензивное лечение 69,5%, а эффективно контролирующих АД на целевом уровне 23,2%. [12]
Наряду с этим в последние годы отмечается рост числа пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). В Европе и США число больных с ХБП достигает 11% среди взрослого населения. В настоящее время снижение функции почек рассматривается как один из основных факторов прогрессирования ССЗ.[150, 244]
Гиперактивация РААС является одним из ключевых факторов в патогенезе АГ и прогрессировании ХБП. Основным звеном РААС является ангиотензин II, который, реализуя свое действие через рецепторы ангиотензина I типа, обладает выраженным сосудосуживающим действием на гладкомышечную мускулатуру, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, выброс катехоламинов, также оказывает профибротические и провоспалительные эффекты, тем самым способствуя ремоделированию миокарда, прогрессированию эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, повреждению почек. [167, 201, 215, 259]
В настоящее время продолжается интенсивное изучение РААС, определение роли ее маркеров в развитие ССО и нефропатии. АРП является одним из наиболее достоверных маркеров неблагоприятного прогноза у пациентов с ССЗ.[124] Так, L Sechi и соавт. (2008 г.) обнаружена прямая корреляция между АРП и признаками гипертензивного поражения сердца и почек. [240] Рост АРП, обусловленный метаболическими нарушениями или ятрогенный, всегда определяет дальнейшее ухудшение сердечно-сосудистого прогноза, доказываемое в том числе и результатами эпидемиологических исследований. [147,190]
Значению альдостерона, как независимому фактору развития и прогрессирования кардиоваскулярных и почечных повреждений, стали уделять внимание сравнительно недавно, в то же время повышение уровня альдостерона приводит к росту сердечно-сосудистых и почечных осложнений. [87, 221]
В настоящее время можно говорить о кардиоренальном континууме: ССЗ путем гиперактивации РААС приводят к поражению почечных клубочков и развитию гломерулосклероза, в свою очередь, нефропатия усугубляет течение ССЗ.[41]
Поскольку АГ является основным фактором прогрессирования ХПН любой этиологии, соответственно, раннее и эффективное лечение АГ предупреждает формирование почечной дисфункции, замедляет ее прогрессирование и даже может способствовать обратному развитию нефропатии. При этом нефропротективные свойства препаратов являются одним из немаловажных требований в терапии. [8]
В этом отношении незаменимыми являются антигипертензивные препараты, главной мишенью которых является активность компонентов РААС, такие как ингибиторы АПФ (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), (3-адреноблокаторы (БАБ) и прямой ингибитор ренина (ПИР). Изменение активности РААС влияет не только непосредственно на АД, но также и на другие неблагоприятные патофизиологические процессы — эндотелиальную дисфункцию, ремоделирование сосудов и миокарда, поражение органов/тканей-мишеней. Однако, ИАПФ и БРА по принципу обратной связи, приводят к увеличению выброса ренина в кровь и повышению АРП. ПИР алискирен - современный препарат, позволяющий уменьшить активность РААС в начальной точке активации, прерывая целый каскад последовательных реакций. Алискирен, в отличие от ИАПФ и БРА, уменьшает АРП.[250, 269]
Необходимость применения ИАПФ, БРА и ПИР основывается, прежде всего, ролью локальной РААС в прогрессировании нефропатии. По выражению В.М. Brenner (2000), РААС — не только один из важнейших эффекторов в развитии и прогрессировании ХБП, но и приоритетная цель корректирующих терапевтических вмешательств, направленных на улучшение течения, прогноза и замедления прогрессирования хронических заболеваний почек. [81]
В связи с вышеизложенным изучение изменения активности РААС у больных с АГ и ХБП на фоне фармакотерапии ИАПФ эналаприлом, БРА валсартаном и ПИР алискиреном, а также их разнодозовых комбинаций с оценкой гипотензивных и нефропротективных свойств данных препаратов является актуальным.
Цель исследования.
Изучить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией П-Ш степени в сочетании с хронической болезнью почек и возможности ее фармакологической коррекции для оптимизации фармакотерапии.
Задачи исследования.
Сопоставить основные показатели активности РААС (активность ренина плазмы и плазменную концентрацию альдостерона) с исходным уровнем АД, микроальбуминурией (МАУ), соотношением альбумин/креатинин мочи (Ал/Кр), скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), клиренсом креатинина (ККр) у пациентов с АГ П-Ш степени и ХБП.
Сравнить основные показатели активности РААС (активность ренина плазмы и плазменную концентрацию альдостерона) при применении различных вариантов комбинаций ИАПФ эналаприла, БРА валсартана и ПИР алискирена у пациентов с АГ П-Ш степени и ХБП.
Оценить взаимосвязь изменений активности ренина плазмы с нефропротективной эффективностью (МАУ, Ал/Кр, СКФ, ККр) разнодозовой комбинированной терапии у больных с АГ П-Ш степени и ХБП.
Установить клиническую значимость динамики активности ренина плазмы с гипотензивной эффективностью разнодозовой комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном у больных с АГ П-Ш степени и ХБП.
Проанализировать наличие клинически значимой связи между изменением плазменной концентрации альдостерона и нефропротективной эффективностью (МАУ, Ал/Кр, СКФ, ККр) разнодозовой комбинированной терапии у больных с АГ П-Ш степени и ХБП.
Изучить корреляцию изменения плазменной концентрации альдостерона с гипотензивной эффективностью разнодозовой комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном у больных с АГ П-Ш степени и ХБП.
Научная новизна
Впервые в России как оценка параметров активности РААС у пациентов с АГ П-Ш степени и ХБП прослежена динамика активности ренина плазмы (АРП) и плазменной концентрации альдостерона (ПКА) на фоне комбинированной фармакотерапии, включавшей в себя эналаприл, валсартан и представитель нового класса гипотензивных препаратов алискирен в различных комбинациях и при разном режиме дозирования.
Впервые у больных с АГ П-Ш степени и ХБП были изучены гипотензивный и нефропротективный эффекты первого представителя нового класса лекарственных средств прямого ингибитора ренина -алискирена в сравнении с ИАПФ эналаприлом и БРА валсартаном.
Проведен проспективный сравнительный анализ гипотензивных и нефропротективных свойств комбинаций ИАПФ эналаприла, БРА валсартана и ПИР алискирена в различных сочетаниях и дозах у больных с АГ П-Ш степени и ХБП. Изучена взаимосвязь гипотензивного и нефропротективного эффектов с изменением уровня АРП и ПКА.
Практическое значение
При применении гипотензивных препаратов групп ИАПФ и БРА в составе комбинированной терапии у больных АГ П-Ш степени и ХБП отмечается рост уровня АРП, при применении алискирена у данных пациентов уровень АРП снижается. Снижение уровня альдостерона на фоне комбинированной разнодозовой терапии наблюдалось во всех подгруппах пациентов.
Оптимальной с точки зрения гипотензивной и нефропротективной эффективности у больных АГ П-Ш степени и ХБП является применение валсартана как основного препарата, так и в комбинации с алискиреном.
Валсартан в средних терапевтических и максимальных дозах имеет преимущество перед эналаприлом в эквивалентных дозах в достижении гипотензивного и нефропротективного эффектов у больных АГ П-Ш степени и ХБП.
Увеличение дозы алискирена до 300 мг при комбинированной терапии с эналаприлом или валсартаном приводит к увеличению гипотензивного и нефропротективного эффектов без развития нежелательных лекарственных реакций.
Показано преимущество комбинированной терапии валсартаном и алискиреном для контроля АД и уменьшения поражения почек по сравнению с терапией эналаприлом и алискиреном у больных с АГ П-Ш степени и ХБП.
Полученные сведения могут иметь рекомендательную ценность для выбора комбинированной фармакотерапии, что позволит оптимизировать выбор медикаментозного лечения пациентов с АГ П-Ш степени и ХБП.
Внедрение результатов в практику
Результаты работы используются в практике терапевтических отделений Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд», являющейся клинической базой Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН. Материалы диссертации используются в учебном процессе Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Данные, полученные в настоящем исследовании, послужили началом для исследования показателей активности РААС у больных с АГ в составе НИР «Эффективный и безопасный выбор комбинаций лекарственных средств для лечения гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН. Положения, выносимые на защиту.
Выявлена прямая связь между высокими показателями активности РААС и выраженностью клинического поражения почек у больных АГ П-Ш степени и ХБП. Изменение АРП и ПКА может служить одним из маркеров органопротективной эффективности фармакотерапии.
Включение прямого ингибитора ренина алискирена в комбинированную фармакотерапию эналаприлом и валсартаном у больных с АГ П-Ш степени и ХБП приводит к снижению активности РААС.
Воздействие на функциональное состояние РААС при применении разнодозовой комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном приводит к развитию достоверного гипотензивного и нефропротективного эффектов.
Валсартан является препаратом выбора в качестве гипотензивного и нефропротективного средства как в монотерапии, так и в сочетании с алискиреном у больных АГ П-Ш степени и ХБП.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 5 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.
Апробация работы.
Апробация работы состоялась на совместном заседании Секции Ученого Совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России, филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН и ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы (протокол №29/11 от «21» января 2011г.).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Полученные результаты использованы в отчете по НИР «Разработка новых подходов для оценки взаимодействия лекарственных средств при лечении артериальной гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН.
Материалы диссертации доложены на XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. "Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни"» (8-12 декабря 2010, г. Москва), итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (24-26 января 2011, г. Москва), на XVIII Российском национальном конгресса «Человек и лекарство» (11-15 апреля 2011, г. Москва).
Объём и структура работы.
Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками, содержит 13 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит528 отечественных и 244 зарубежных источников.
Лабораторная диагностика активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Состояние РААС оценивается путем определения ее компонентов. В настоящее время наиболее активно используют определение АРП и альдостерона радиоимунным методом. Данный метод определения гормонов, способных вызывать образование специфических антител, основан на явлении конкурентного связывания с антителом меченного и не меченного изотопом исследуемого гормона. [5 6]
АРП определяется по скорости образования АнгІ в плазме испытуемого, инкубируемой в условиях, препятствующих его распаду (при температуре 37С, рН- 7,4, в присутствии энзимных ингибиторов).[109] Выражается активность ренина в нанограммах АнгІ, образовавшегося в 1 мл плазмы крови за 1 час инкубации - нг/мл/час. Кровь, предназначенная для определения АРП, собирается утром натощак, в предварительно охлажденную пробирку с ЭДТА из расчета 1 мг на 1 мл крови, и помещается в ледяную баню. Этот метод имеет потенциально высокую чувствительность, причем возможно инкубировать плазму неограниченно долго. Наиболее показательным будет измерение АРП крови, а не прямого измерения концентрации ренина в сыворотке, потому что каждая молекула ренина способна активировать несколько молекул АнгІ.
Ренин плазмы крови существует в двух формах: в виде ренина и проренина. Более 90% ренина в плазме находится в форме проренина. При охлаждении жидкой плазмы 6С и до температуры ее заморозки происходит криоактивация проренина. Для предотвращения криоактивации, важна быстрая заморозка плазмы и дальнейшее ее хранение в замороженном состоянии. Помимо этого, необходимо учитывать, что кислотность среды и температура инкубации также оказывают влияние на результат, так как при температуре 37С и рН 8 ренин разрушается, что приведет к ложнонизким его значениям. [267]
На уровень АРП могут влиять такие факторы как положение тела человека, диета. Поэтому забор крови для радиоиммунного определения АРП производится из локтевой вены утром натощак после двухчасового отдыха в положении лежа. Хотя, по мнению Sealey JE, достаточно получасового отдыха.[239] Для более точного результата испытаний, у пациента за 3 недели до взятия пробы должны быть отменены лекарственные препараты, такие как диуретики, некоторые гипотензивные средства, эстрогены, оральные контрацептивы. Ограничение потребления поваренной соли, как правило, вызывает увеличение активности ренина, и снижает информативность исследования. Для исключения этого фактора возможно одновременно с определением АРП определять уровень экскреции натрия в суточной моче и корректировать полученные результаты. [235]
Принцип определения радиоиммунным методом плазменного альдостерона основан на конкуренции между меченным альдостероном стандартных, исследуемых проб с определением количества связывающих антител. Калибровочные пробы содержат альдостерон в диапазоне концентраций от 0 до 2000 пг/мл (0-5,55 нмоль/л) в сыворотке крове с азидом натрия. Контрольная лиофилизированная сыворотка содержит известное количество альдостерона с азидом натрия. Кровь у пациентов собирается в чистые сухие пробирки, или пробирки содержащие гепарин или ЭДТА, центрифугированием отделяется сыворотка. Образцы сыворотки и плазмы можно хранить при 2-8С в течение 24 часов, а для более длительного хранения их необходимо разделить на аликвоты и заморозить при температуре ниже -18С, избегая повторного замораживания-оттаивания проб. Исследуемые образцы, контрольные и калибровочные пробы инкубируют в пробирках, покрытых моноклональными антителами, имеющими высокую специфичность к альдостерону, совместно с раствором І-альдостерона в качестве метки. В покрытые поликлональными антителами пробирки последовательно вносятся по 50мкл калибровочных, контрольных образцов, сыворотки и по 500 мкл метки. При постоянном перемешивании (350 осц/мин) пробирки инкубируются 3 часа при 18-25С. После окончания инкубации удаляют содержимое пробирок и измеряют связанную и общую активность 1251. Если концентрация альдостерона в исследуемом образце входит за пределы калибровочной кривой, его необходимо разбавить сывороткой крови с низким содержанием альдостерона или специальным растворителем и провести анализ повторно. Концентрацию альдостерона в анализируемых образцах определяют методом интерполяции по калибровочной кривой.[195]
Актуальность определения параметров активности РААС определяется негативным прогностическим значением повышения показателей ее активности. Снижение данных показателей свидетельствует об эффективности проводимого лечения, направленного на торможение прогрессирования поражения органов-мишеней и улучшение долгосрочного прогноза пациентов из группы высокого риска ССЗ и почечных осложнений.
Влияние фармакотерапии на показатели активности РААС
Активация РААС играет ведущую роль в формировании АГ и ее последствий, в частности, ГЛЖ и прогрессировании ХБП. В настоящее время для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов антигипертензивных препаратов: ИАПФ, БРА, БМКК, БАБ, диуретики. В качестве дополнительных классов для комбинированной терапии могут использоваться а-АБ, агонисты имидазолиновых рецепторов и ПИР. На фоне антигипертензивной терапии возможно изменение активности РААС, что выражается в изменении уровня АРП и альдостерона. По данным исследований диуретики, ИАПФ и БРА повышают АРП, хотя уровень альдостерона плазмы при их применении снижается. При применении БАБ и ПИР отмечено снижение как уровня альдостерона, так и АРП. БМКК и агонисты имидазолиновых рецепторов также снижают уровень альдостерона плазмы, однако данные по изменению АРП противоречивы. [164, 252, 263, 284]
При оценке влияния ГХТЗ на АРП выявлено, что при его применении АРП увеличивается на 72% от исходного. [276] В некоторых работах было показано, что у больных с низкой АРП диуретики наиболее эффективно снижали АД, напротив, их гипотензивный эффект был небольшим при высокой АРЩ92, 113, 274] На фоне применения ИАПФ происходит активация секреции ренина в ЮГА почек, в связи с чем, как правило, отмечается повышение концентрации ренина в плазме крови и увеличение АРП. Так, у больных СД типов 1 и 2 с артериальной гипертензией (АГ) применение ИАПФ рамиприла в дозах 5 мг (первые 4 нед) и 10 мг (последующие 4 нед) привело к повышению АРП на 106% через 8 нед лечения. [269] Применение ИАПФ эналаприла в дозе 20 мг/сут приводит к повышению АРП в 15 раз уже через 8 дней применения препарата. [206]
Исследования показали, что у больных АГ применение БРА лозартана в дозе 100 мг в сутки в течение 4 нед привело к увеличению АРП на 110%,[250] а применение валсартана в дозе 320 мг/сут в течение 8 нед - на 160% по сравнению с плацебо. Одновременно через 8 нед повышалась концентрация ренина в плазме крови на 13 8%. [210]
Влияние ИАПФ эналаприла на параметры активности РААС Модулирование активности РААС может быть обеспечено подавлением синтеза АнгП или блокадой АТгрецепторов. В клинических условиях для решения этой задачи применяют соответственно ИАПФ или БРА. [33]
АПФ представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, острой и хронической сердечной недостаточности. Актуальность их применения в практике лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы обусловлена эффектами блокады нейрогуморальных систем, кардио- и нефропротективными свойствами. [183]
В основе клинически значимых фармакологических эффектов ИАПФ лежит их способность подавлять активность фермента (АПФ или кининаза 11), превращающего АнгІ в АнгП, и, таким образом, влиять на функционирование РААС.[83, 168, 286]
Действие ИАПФ не ограничивается блокадой превращения АнгІ в АнгП, блокируя как циркулярующий, так и тканевой АПФ. Препараты этой группы способны тормозить секрецию альдостерона и вазопрессина. Помимо этого, ИАПФ препятствуют разрушению брадикинина АПФ. Брадикинин, накапливаясь в эндотелии, действуя через В2 рецепторы вызывает релаксацию гладких мышц сосудов и способствует высвобождению зависимого от эндотелия релаксирующего фактора и вазоактивных простагландинов (простациклина и простогландина Е2).[148] Кроме того, под влиянием ИАПФ снижается синтез других сосудосуживающих и антинатрийуретических веществ (норадреналина, аргинина-вазопрессина, эндотелина-1), участвующих в патогенезе кардиальной дисфункции и артериальной гипертонии. [212] В настоящее время считается, что основные эффекты ИАПФ обусловлены блокадой АПФ в различных тканях (сосудах, почках, сердце).[117]
Гемодинамический эффект ИАПФ реализуется через их способность снижать общее периферическое сосудистое сопротивление, вызывать натрийурез, однако влияние на частоту сердечных сокращений не велико. Уменьшение тонуса периферических сосудов также происходит в результате блокады тканевого АПФ, что приводит к уменьшению содержания АнгІІ в органах-мишенях (например, в сосудистой стенке). [84, 165, 238] Артериальная вазодилатация приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и увеличению сердечного выброса.[152]
Короткий курс приема ИАПФ сопровождается уменьшением содержания АнгІІ, однако по механизму отрицательной обратной связи увеличивается выброс ренина и уровень Анг1.[65, 126] АнгІІ обладает мощным вазоконстрикторным действием на мускулатуру гладкомышечных клеток, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, активирует экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и из симпатических нервных окончаний, стимулирует симпатическую нервную систему, усиливает жажду, и желание употреблять соленую пищу. Также АнгІІ регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек. [202, 215] Кроме того, ИАПФ уменьшают содержание в плазме эпинефрина, норэпинефрина и вазопрессина. Помимо этого, к повышению уровня АнгІ приводит увеличение концентрации брадикинина, а также активация альтернативных путей превращения АнгІ в АнгІІ. Применение ИАПФ повышает уровень кининов, простациклина и окиси азота. При длительном применении ИАПФ уменьшается выработка альдостерона, в норме стимулируемая гиперкалиемиеи, гипермагниемиеи и адренокортикотропным гормоном, что приводит к усилению выведения натрия и воды, также возникает антипролиферативный эффект: снижение гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда, уменьшение пролиферации внеклеточного матрикса.[184]
Нефропротетивный эффект ИАПФ реализуется путем расширения преимущественно эфферентных артериол и в меньшей степени афферентных, при этом снижается внутриклубочковое давление, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Несмотря на уменьшение сосудистого сопротивления в клубочках, скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией. [187, 205] В результате улучшения почечной гемодинамики взрастает натрийурез, уменьшается выработка альдостерона, что приводит к замедлению прогрессирования нефропатии. [179]
РААС играет важную роль в патогенезе и прогрессировании атеросклероза. Таким образом, при назначении ИАПФ замедляется развитие атеросклероза, вследствие блокады образования АнгІІ и увеличения концентрации брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию. [153] В исследовании НОРЕ изучали ИАПФ рамиприл у 9297 пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, причем у 1013 человек в анамнезе был мозговой инсульт. В этой группе пациентов рамиприл эффективно снизил АД (на 11/4 мм рт. ст.), а комбинированная конечная точка (инсульт, инфаркт миокарда и смерть) была ниже на 30%. [77]
Сравнительные характеристики групп пациентов
Активация РААС играет ведущую роль в формировании АГ и ее последствий, в частности, ГЛЖ и прогрессировании ХБП. В настоящее время для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов антигипертензивных препаратов: ИАПФ, БРА, БМКК, БАБ, диуретики. В качестве дополнительных классов для комбинированной терапии могут использоваться а-АБ, агонисты имидазолиновых рецепторов и ПИР. На фоне антигипертензивной терапии возможно изменение активности РААС, что выражается в изменении уровня АРП и альдостерона. По данным исследований диуретики, ИАПФ и БРА повышают АРП, хотя уровень альдостерона плазмы при их применении снижается. При применении БАБ и ПИР отмечено снижение как уровня альдостерона, так и АРП. БМКК и агонисты имидазолиновых рецепторов также снижают уровень альдостерона плазмы, однако данные по изменению АРП противоречивы. [164, 252, 263, 284]
При оценке влияния ГХТЗ на АРП выявлено, что при его применении АРП увеличивается на 72% от исходного. [276] В некоторых работах было показано, что у больных с низкой АРП диуретики наиболее эффективно снижали АД, напротив, их гипотензивный эффект был небольшим при высокой АРЩ92, 113, 274] На фоне применения ИАПФ происходит активация секреции ренина в ЮГА почек, в связи с чем, как правило, отмечается повышение концентрации ренина в плазме крови и увеличение АРП. Так, у больных СД типов 1 и 2 с артериальной гипертензией (АГ) применение ИАПФ рамиприла в дозах 5 мг (первые 4 нед) и 10 мг (последующие 4 нед) привело к повышению АРП на 106% через 8 нед лечения. [269] Применение ИАПФ эналаприла в дозе 20 мг/сут приводит к повышению АРП в 15 раз уже через 8 дней применения препарата. [206]
Исследования показали, что у больных АГ применение БРА лозартана в дозе 100 мг в сутки в течение 4 нед привело к увеличению АРП на 110%,[250] а применение валсартана в дозе 320 мг/сут в течение 8 нед - на 160% по сравнению с плацебо. Одновременно через 8 нед повышалась концентрация ренина в плазме крови на 13 8%. [210]
Модулирование активности РААС может быть обеспечено подавлением синтеза АнгП или блокадой АТгрецепторов. В клинических условиях для решения этой задачи применяют соответственно ИАПФ или БРА. [33]
АПФ представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, острой и хронической сердечной недостаточности. Актуальность их применения в практике лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы обусловлена эффектами блокады нейрогуморальных систем, кардио- и нефропротективными свойствами. [183]
В основе клинически значимых фармакологических эффектов ИАПФ лежит их способность подавлять активность фермента (АПФ или кининаза 11), превращающего АнгІ в АнгП, и, таким образом, влиять на функционирование РААС.[83, 168, 286]
Действие ИАПФ не ограничивается блокадой превращения АнгІ в АнгП, блокируя как циркулярующий, так и тканевой АПФ. Препараты этой группы способны тормозить секрецию альдостерона и вазопрессина. Помимо этого, ИАПФ препятствуют разрушению брадикинина АПФ. Брадикинин, накапливаясь в эндотелии, действуя через В2 рецепторы вызывает релаксацию гладких мышц сосудов и способствует высвобождению зависимого от эндотелия релаксирующего фактора и вазоактивных простагландинов (простациклина и простогландина Е2).[148] Кроме того, под влиянием ИАПФ снижается синтез других сосудосуживающих и антинатрийуретических веществ (норадреналина, аргинина-вазопрессина, эндотелина-1), участвующих в патогенезе кардиальной дисфункции и артериальной гипертонии. [212] В настоящее время считается, что основные эффекты ИАПФ обусловлены блокадой АПФ в различных тканях (сосудах, почках, сердце).[117]
Гемодинамический эффект ИАПФ реализуется через их способность снижать общее периферическое сосудистое сопротивление, вызывать натрийурез, однако влияние на частоту сердечных сокращений не велико. Уменьшение тонуса периферических сосудов также происходит в результате блокады тканевого АПФ, что приводит к уменьшению содержания АнгІІ в органах-мишенях (например, в сосудистой стенке). [84, 165, 238] Артериальная вазодилатация приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и увеличению сердечного выброса.[152]
Короткий курс приема ИАПФ сопровождается уменьшением содержания АнгІІ, однако по механизму отрицательной обратной связи увеличивается выброс ренина и уровень Анг1.[65, 126] АнгІІ обладает мощным вазоконстрикторным действием на мускулатуру гладкомышечных клеток, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, активирует экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и из симпатических нервных окончаний, стимулирует симпатическую нервную систему, усиливает жажду, и желание употреблять соленую пищу. Также АнгІІ регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек. [202, 215] Кроме того, ИАПФ уменьшают содержание в плазме эпинефрина, норэпинефрина и вазопрессина. Помимо этого, к повышению уровня АнгІ приводит увеличение концентрации брадикинина, а также активация альтернативных путей превращения АнгІ в АнгІІ. Применение ИАПФ повышает уровень кининов, простациклина и окиси азота. При длительном применении ИАПФ уменьшается выработка альдостерона, в норме стимулируемая гиперкалиемиеи, гипермагниемиеи и адренокортикотропным гормоном, что приводит к усилению выведения натрия и воды, также возникает антипролиферативный эффект: снижение гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда, уменьшение пролиферации внеклеточного матрикса.[184]
Нефропротетивный эффект ИАПФ реализуется путем расширения преимущественно эфферентных артериол и в меньшей степени афферентных, при этом снижается внутриклубочковое давление, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Несмотря на уменьшение сосудистого сопротивления в клубочках, скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией. [187, 205] В результате улучшения почечной гемодинамики взрастает натрийурез, уменьшается выработка альдостерона, что приводит к замедлению прогрессирования нефропатии. [179]
РААС играет важную роль в патогенезе и прогрессировании атеросклероза. Таким образом, при назначении ИАПФ замедляется развитие атеросклероза, вследствие блокады образования АнгІІ и увеличения концентрации брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию. [153] В исследовании НОРЕ изучали ИАПФ рамиприл у 9297 пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, причем у 1013 человек в анамнезе был мозговой инсульт. В этой группе пациентов рамиприл эффективно снизил АД (на 11/4 мм рт. ст.), а комбинированная конечная точка (инсульт, инфаркт миокарда и смерть) была ниже на 30%. [77].
Взаимосвязь показателей активности РААС с гипотензивным и нефропротективным эффектами
Всем пациентам на этапе рандомизации и на завершающем визите проводилось СМАД, на каждом визите регистрировались данные офисного измерения АД, кроме того, пациенты вели дневник, в котором указывали значения самостоятельного измерения САД и ДАД.
Соответственно критериям включения, в подгруппу 1.1, получающую в составе комбинированной терапии эналаприл 20 мг, были включены 14 пациентов (9 мужчин и 5 женщины) Среднее САД по данным СМАД составляло 165,3+10,4 мм рт.ст., а ДАД 107,2+8,0 мм рт.ст. Через 16 недель терапии в данной подгруппе было отмечено снижение САД, среднее значение которого по данным СМАД от 130 до 155 мм рт.ст. (142,0+8,9 мм рт.ст.), что составило 13,9% от исходного. Также у пациентов данной подгруппы было отмечено снижение ДАД, его значения регистрировались в интервале от 86 до 106 мм рт.ст. (97,0+6,1 мм рт.ст.). Снижение ДАД от исходного составило 9,5%.
Подгруппу 1.2, получающую терапию, эналаприлом 20 мг и алискиреном в дозе 150 мг составили 16 больных (8 женщин и 8 мужчин). Среднее САД по данным СМАД составляло 161,4+9,8 мм рт.ст., а ДАД 107,4+7,9 мм рт.ст. В конце периода наблюдения САД уменьшилось до средних значений по данным СМАД от 123 до 155 мм рт.ст. (137,3+10,2 мм рт.ст.), что составило 14,9% от исходного. ДАД уменьшилось до значений от 854 до 104 мм рт.ст. (94,3+6,8 мм рт.ст.), составив 12,2% от исходного.
В соответствии с критериями включения в подгруппе 1.3, получавшей эналаприл 20 мг и алискирен в суточной дозе 300 мг, находилось 15 пациентов (7 мужчин и 8 женщин). Среднее САД по данным СМАД составляло 174,4+9,0 мм рт.ст., а ДАД 102,3+8,5 мм рт.ст. У пациентов третьей подгруппы значения САД уменьшились на 16,9% от исходного, составив от 128 до 156 мм рт.ст. (144,9+9,1 мм рт.ст.), а значения ДАД уменьшились на 16,4% и регистрировались в диапазоне от 82 до 100 мм рт.ст. (85,5+5,7 мм рт.ст.).
Подгруппу 1.4, получающую терапию, эналаприлом 40 мг составили 12 больных (7 женщин и 5 мужчин). Среднее САД по данным СМАД составляло 173,2+12,1 мм рт.ст., а ДАД 101,3+8,1 мм рт.ст. В конце периода наблюдения САД уменьшилось до средних значений по данным СМАД от 123 до 155 мм рт.ст. (147,0+9,4 мм рт.ст.), что составило 15,1% от исходного. ДАД уменьшилось до значений 79-101 мм рт.ст. (86,9+6,2 мм рт.ст.), составив 14,4% от исходного.
Подгруппу 2.1, получающую терапию, валсартаном 160 мг составили 10 больных (6 мужчин и 4 женщины). Среднее САД по данным СМАД составляло 177,2+11,4 мм рт.ст., а ДАД 100,2+8,3 мм рт.ст. В указанной подгруппе пациентов было отмечено уменьшение уровня САД на 15,0%, значения находились в интервале от 127 до 162 мм рт.ст. (150,7+12,5 мм рт.ст.), уровень ДАД снизился на 12,9% и составлял от 80 до 102 мм рт.ст. (87,3+6,4 мм рт.ст.).
В соответствии с критериями включения в подгруппе 2.2, получавшей валсартан 160 мг и алискирен 150 мг в сутки, находилось 15 пациентов (6 мужчин и 9 женщин). Среднее САД по данным СМАД составляло от 161,9+14,2 мм рт.ст., а ДАД 107,4+7,8 мм рт.ст. После 16 недель терапии в подгруппе отмечено снижение САД до средних значений по данным СМАД от 121 до 150 мм рт.ст. (131,1+8,5 мм рт.ст.), что составило 119,0% от исходного. ДАД уменьшилось от 82 до 103 мм рт.ст. (91,2+6,0 мм рт.ст.), составив 15,1% от исходного
Соответственно критериям включения, в подгруппу 2.3, получающую валсартан 160 мг в комбинации с алискиреном в суточной дозе 300 мг, были включены 16 пациентов (7 мужчин и 9 женщин). Среднее САД по данным СМАД составляло 172,3+11,6 мм рт.ст., а ДАД 105,1+8,2 мм рт.ст. У пациентов данной группы значения САД уменьшились на 19,8% от исходного, составив от 124 до 162 мм рт.ст. (138,2+11,8 мм рт.ст.), а значения ДАД уменьшились на 18,6% и регистрировались в диапазоне от 76 до 101 мм рт.ст. (85,5+7,5 мм рт.ст.).
В подгруппе 2.4, получающую валсартан 320 мг, наблюдалось 11 пациентов (6 мужчин и 5 женщин). Среднее САД по данным СМАД составляло 169,3+9,8 мм рт.ст., а ДАД 102,4+7,9 мм рт.ст. У пациентов данной группы значения САД уменьшились на 18,8% от исходного, составив от 122 до 161 мм рт.ст. (137,4+10,2 мм рт.ст.), а значения ДАД уменьшились на 16,4% и регистрировались в диапазоне от 78 до 98 мм рт.ст. (85,6+6,9 мм рт.ст.).
Подгруппу 3, получающую терапию, алискиреном в дозе 300 мг составили 18 больных (11 мужчин и 7 женщин). Среднее САД по данным СМАД составляло 176,7+13,2 мм рт.ст., а ДАД 101,1+6,3 мм рт.ст. У пациентов было отмечено уменьшение уровня САД на 12,5%, значения находились в интервале от 125 до 171 мм рт.ст. (154,3+12,3 мм рт.ст.), уровень ДАД снизился на 14,0% и составлял от 80 до 106 мм рт.ст. (86,9+7,2 мм рт.ст.).
При оценке изменения САД во всех подгруппах было отмечено достоверное уменьшение САД от исходных значений. При анализе изменений в подгруппах было выявлено, что максимальное снижение уровня САД было зарегистрировано в подгруппах 2.2, 2.3 и 2.4, получающих комбинированную терапию, основанную на валсартане. В подгруппах 1.1, 2.1 и 3, наоборот, отмечалось достоверное, но не столь выраженное снижение САД. Стоит отметить, что в подгруппах 1.1 и 2.1 уменьшение уровня САД достоверно не различалось, что позволяет сделать вывод о том, что комбинированная терапия, содержащая валсартан, обладает сходной гипотензивной эффективностью по сравнению с терапией, содержащей эналаприл у больных с АГ П-Ш и ХБП. При добавлении алискирена к валсартану или эналаприлу отмечалось дополнительное снижение уровня САД. Важно отметить, что дополнительный гипотензивный эффект был более выражен в подгруппах, получавших валсартан, чем в подгруппах, терапия которых была основана на эналаприле. Также выявлена дозозависимость гипотензивного эффекта алискирена, причем данное свойство было более выражено в подгруппах, получавших эналаприл.
Похожие диссертации на Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией и хронической болезнью почек и возможности ее фармакологической коррекции
