Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
Глава 3. Результаты собственных наблюдений:
3.1. Факторы риска артериальной гипертонии 53
3.2. Морфологическая характеристика миокарда 54
3.3. Результаты генетических исследований 56
Глава 4. Обсуждение 75
Выводы 85
Практические рекомендации 86
Список литературы 87
- Материалы и методы исследования
- Факторы риска артериальной гипертонии
- Морфологическая характеристика миокарда
- Результаты генетических исследований
Введение к работе
Актуальность темы
Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении артериальной гипертонии (АГ), это заболевание широко распространено в популяции и по данным ВОЗ АГ выявляется у 20-30% взрослого населения. В России распространенность АГ в возрастной группе старше 18 лет составляет 39,2% у мужчин и 41,1 % у женщин [36], при этом на долю эссенциальной гипертонии приходится 90-95% от всех АГ. Начинаясь с повышения артериального давления (АД), прогрессирование АГ приводит постепенно к развитию тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС): таким как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), приводя к ранней инвалидности и сокращая срок жизни. Сложность патогенеза АГ заключается в том, что эта болезнь обусловлена чаще всего не одной, а разными причинами, которые могут действовать как изолированно, так и во взаимодействии друг с другом. «Традиционные» факторы риска АГ известны и хорошо изучены, и, по мере развития современных технологий и появившейся возможности расшифровки генома человека, стало появляться все больше и больше работ, показывающих наследственную предрасположенность развития АГ. В эпидемиологических исследованиях показано, что 20-40 % вариаций АД определяются наследственными факторами. По мере наблюдений, накапливаются случаи заболевания АіГ в семьях и конкордантности уровней АД у кровных родственников [162]. Очевидно, что при исследовании причин повышения АД одну из основных ролей играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система, поэтому, прежде всего внимание исследователей привлекают мутации в генах, кодирующих ферменты, входящие в эту систему.
В ходе реализаций проектов по определению полных нуклеотидных последовательностей генома человека, было выявлено, что у разных
людей в одних и тех же участках хромосом (так называемых «локусах») находятся разные нуклеотиды. Эти изменения получили названия SNPs (single nucleotide polymorphisms) и, по определению Brookes (1999), это однонуклеотидные позиции в геномной ДНК для которых имеются различные варианты последовательностей (аллели), причём редкий аллель встречается с частотой не менее 1%. Дополнительно определяются так называемые "распространенные SNPs", для которых частота встречаемости редкого аллеля больше 20%. На сегодняшний день в геноме человека выявлено огромное количество SNPs (по различным оценкам, от 3 до 10 миллионов распространенных SNP). Подобные точечные мутации способны изменять количество продуцируемого геном фермента (например, количество ангиотензин-превращающего фермента), который в свою очередь, вовлечен в регуляцию АД. В связи с этим начал развиваться поиск генетических маркеров АГ на основании SNP-диагностики. Большинство исследователей сходятся на том, что распространенность SNPs неодинакова в различных выборках и имеет существенные тендерные и этнические различия. Таким образом, появилась необходимость в исследовании конкретных этнических групп (например русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России) для выявления SNPs-маркеров АГ, характерных для этой популяции. Цель исследования:
Изучить полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гена NO-синтазы и гена метилентетрагидрофолатредуктазы в качестве возможных маркеров АГ у русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России. Задачи исследования:
1. Изучить распространенность прогностически неблагоприятных полиморфных аллелей гена АСЕ (I/D), гена AGTR А/С, гена AGT вариант AGT 235 и AGT 174, гена eNOS (Glu 298 Asp), гена MTHFR
(C-677-T) у русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России;
Провести сравнительный анализ распространенности SNP исследуемых генов у пациентов с АГ и в контроле;
Оценить относительный риск развития артериальной гипертонии у пациентов с сочетанием гетерозиготных вариантов исследуемых генов по сравнению со здоровым контролем;
Оценить взаимосвязь полиморфных аллелей исследуемых генов с показателями ЭХО-КГ у исследуемых групп;
Провести анализ встречаемости SNP исследуемых генов в зависимости от стадии АГ, у пациентов с избыточным весом и отягощенной наследственностью в группах.
Научная новизна работы
Впервые у русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России (Москва и Подмосковье), охарактеризованы полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гена eNOS, гена MTHFR, проведен анализ взаимосвязи полиморфизма указанных генов и АГ. По итогам анализа ассоциаций показано, что точечные мутации гена АСЕ и гена NOS ассоциированы с развитием АГ у указанных популяций, показана взаимосвязь полиморфизмов указанных генов с развитием поражений органов-мишеней. Впервые показана взаимосвязь двух гетерозиготных аллелей гена AGT и AGTR и АГ у исследуемой выборки. Практическая значимость работы
Показана взаимосвязь между распространенностью полиморфных маркеров некоторых исследуемых генов и артериальной гипертонией у русских мужчин Центрального региона России.
Выявлены неблагоприятные маркеры развития ремоделирования миокарда у обследованных групп пациентов.
Полученные результаты имеют не только научное значение, но и могут быть использованы в клинической практике, внося свой вклад в создание «генетического паспорта» Положения, выносимые на защиту:
Помимо «традиционных» факторов риска развития АГ (ожирение,
сахарный диабет, потребление соли, гиподинамия, гиперхолестеринемия,
стресс, наследственность) для выявления генетической
предрасположенности к развитию АГ целесообразно исследовать SNP генов РААС, гена NOS и гена метилентетрагидрофолатредуктазы, так как эти системы участвуют в регуляции АД. С развитием АГ у русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России, ассоциированы полиморфные маркеры генов AGT 235, AGTR, АСЕ и NOS; Наличие в геноме неблагоприятных аллелей генов NOS и АСЕ ухудшает морфологические характеристики миокарда как у пациентов с АГ, так и у здоровых лиц из группы контроля;
Дальнейшее изучение полиморфных маркеров развития сердечнососудистых заболеваний приведет к внедрению в клиническую практику генетических паспортов для максимально более раннего выявления лиц с осложненным течением сердечно-сосудистыми заболеваниями. Внедрение результатов работы:
Определение SNP РААС и гена NOS используются у пациентов Клиники Кардиологии ММА им. И.М.Сеченова.
Материалы и методы исследования
В России, как и в большинстве экономически развитых стран, артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. По данным ГНИЦ профилактической медицины, в России повышенное артериальное давление (АД) имеют 39,2 % мужчин и 41,1 % женщин [43]. Результаты эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1984 - 1986 гг. среди мужского населения 20 - 54 лет в 7 городах, расположенных в различных регионах страны показывают, что распространенность АГ среди указанного контингента колеблется от 11 до 29%, различаясь по регионам в 2 - 3 раза и составляя в среднем 18,6%. Другими словами, в России каждый 5-й мужчина трудоспособного возраста страдает АГ. Более подробный анализ распространенности АГ в отдельных возрастных группах мужчин показывает, что в России в среднем каждый 14-й мужчина (7,1%) в возрасте 20 - 29 лет имеет АГ, в возрасте 30 - 39 лет -каждый 6-й (16,3%), 40 - 49 лет - каждый 4-й (26,9%), а в возрасте 50 - 54 лет этим заболеванием страдает уже каждый 3-й мужчина (34,4%). [21-23] За последние годы значительно увеличилось число больных артериальной гипертонией среди детей и подростков. Так, по данным НИИ педиатрии и детской хирургии, в России в 1998-99 гг. отмечен рост сердечно-сосудистой патологии у детей и подростков на 60% и 70% соответственно. Распространенность АГ среди школьников в 2000 году составила от 12 до 18%. [8, 39]
Согласно рекомендации ВОЗ и МОГ (Международное общество гипертонии) в 1999 году нормативы оптимального АД составляют менее 120 и 80 мм рт ст для САД и ДАД соответственно; величины нормального АД менее 130 и 80 мм рт ст; и повышенного нормального 130-139 и 85-89 мм рт ст. Таким образом, артериальная гипертония начинается с цифр АД свыше 140 и 90 мм рт.ст. для САД и ДАД соответственно(см таблицу 1).
В многочисленных эпидемиологических исследованиях по всему миру приведены убедительные данные, подтверждающие влияние АГ на частоту развития атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности (СН) [66, 114, 144]. Установлена прямая связь между степенью АГ и риской развития инсульта [66]. В России за последние два десятилетия отмечается рост смертности от ИБС и инсультов мозга, являющихся основными осложнениями АГ. По данным Рабочей группы ВОЗ (1997г.), Россия по смертности от ИБС и инсультов мозга занимает одно из первых мест в Европе. В России, среди мужчин 45—74 лет 87,5% случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний приходится на ИБС и инсульт, а доля указанных заболеваний в структуре общей смертности составляет 40,8%. У женщин того же возраста доля ИБС и инсульта в структуре смертности от сердечнососудистых заболеваний равна 85%, в структуре общей смертности — 45,4% [22, 23].
В настоящее время считается общепризнанным "мозаичный" (многофакторный) генез эссенциальной АГ.
Установлено, что такие факторы риска, как ожирение, сахарный диабет, потребление соли, гиподинамия, потребление алкоголя, гиперхолестеринемия, стресс, наследственность достоверно увеличивают риск развития АГ и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [17,27, 61].
В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ и национальными российскими рекомендациями [ДАТ, 2004.], выделяют 2 категории факторов у больных с АГ. Часть из этих факторов используют для стратификации риска больных с АГ (возраст свыше 55 лет у мужчин, возраст свыше 65 лет у женщин, курение, повышение уровня холестерина (ХС) более 6,5 ммоль/л, неблагоприятный семейный анамнез сердечнососудистых заболеваний). К другим факторам, которые также могут неблагоприятно влиять на прогноз, относят низкий холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), высокий холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), микроальбуминурию (при сопутствующем диабете), нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, высокий уровень фибриногена, малоподвижный образ жизни и высокий этнический, социально-экономический, географический риск [127]. В ряде хорошо контролируемых популяционных исследований была показана связь между ожирением, особенно абдоминальным, и частотой развития АГ [81, 138].
Оценить вклад каждого фактора риска достаточно сложно, например, по данным М.Г Глезер и соавторов, в московской популяции больных АГ имеется большое число факторов риска (от 1 до 8) сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, среди которых наиболее часто встречаются ожирение (81,5% больных), гиперлипидемия (79,5%) и курение (22%); при этом почти половина больных имеет не менее 3 стратификационных факторов риска [14].
Наследственность относится к числу факторов, определяющих уровень АД у человека. Обнаружена высокая положительная корреляция между уровнем АД у родителей и детей [162]. В развитии АГ видимо играют роль дефекты генов, имеющих отношение к регуляции кровообращения и определяющих состояние автономной нервной системы, натрийуретической функции почек, тонуса сосудов и т.д. [2, 11]. Кроме того, нельзя исключать влияние окружающей среды (стресс, потребление соли и т.д.) на экспрессию генов (см. рисунок 1)
Факторы риска артериальной гипертонии
Несмотря на успехи, достигнутые в лечении АГ, эта патология остается наиболее частой среди всех сердечно-сосудистых заболеваний. По данным Рабочей группы ВОЗ (1997год) Россия по смертности от ИБС и инсультов мозга, являющихся основными осложнениями АГ, занимает одно из первых мест в Европе. [22,23].
Поэтому возрастает необходимость в поиске новых технологий для наиболее раннего выявления пациентов с артериальной гипертонией. Большую роль в максимально ранней диагностике АГ отводят генетическим маркерам АГ. За последние годы в мировой литературе описано большое количество мутаций, приводящих к развитию АГ. К сожалению, одновременное исследование всех возможных мутаций, приводящих к развитию АГ, представляется очень сложной технической задачей, поэтому для настоящего исследования были отобраны гены, с потенциально наибольшим вкладом в развитие АГ.
Целью нашего исследования было изучить влияние исследуемых генов на развитие АГ, оценить существует ли взаимосвязь между аллелями исследуемых генов и состоянием внутрисердечной гемодинамики, уровнем общего холестерина и триглицеридов, связь с факторами риска (отягощенная наследственность, курение, ожирение). В нашей работе были исследованы 222 мужчины русской национальности, московской популяции. Были сформированы 2 группы (1-больные, 2 -здоровые), группы содержали достаточный для статистической обработки материал.
Были исследованы следующие полиморфизмы генов: ген АСЕ (ангиотензинпревращающий фермент), мутация I/D; ген AGT (ангиотензиноген), М235Т-полиморфизм и Т174М- полиморфизм; ген AGTR (Ангиотензин-П-рецептор 1-го типа), полиморфизм А1166С; ген eNOS ( ген синтазы оксида азота), полиморфизм аксон 7 Glu298Asp; и ген MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), полиморфизм С677Т. Гены ренин-ангионтензин-альдостероновой системы (РААС - ген АСЕ, AGR, GT235 и AGT 174) традиционно привлекали внимание исследователей, в связи с тем, изменение происходящие в РААС является важнейшим патогенетическим механизмом развития АГ [2, 3, 18, 29, 41, 115]. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) представляет собой инсерцию/делецию 287Ьр фрагмента в 16 интроне гена.
Наличие D-аллеля ассоциировано, с более высоким уровнем циркулирующего АПФ (от 14 до 50%) и более высокой активностью тканевого фермента. Носители II генотипа имеют самый низкий уровень фермента, генотип ID характеризуется промежуточными уровнями АПФ. Подобная взаимосвязь между полиморфизмом гена и уровнем ангиотензин-превращающего фермента и послужила предпосылкой к поиску взаимосвязи между генотипом гена АСЕ и наличием АГ. В многочисленных исследованиях показана взаимосвязь аллеля D и развития АГ [49, 67, 73, 117, 129]. Однако, в значительно большем количестве исследований, не было найдено взаимосвязи между наличием в генотипе аллеля D и развитием АГ [9, 64, 68, 72, 122]. К тому же, большинство исследователей отмечают, что при исследовании разнонациональных выборок (например, русских и адыгов, как в исследовании Калакуток З.Н, 2002 или сравнение мультиэтнической популяции Гаваны, как в исследовании Companioni Napoles О, 2007) могут получится разные результаты для разных выборок [19, 68]. Так, например, генотип DD в исследовании Companioni Napoles О, 2007 чаще встречается у чернокожих женщин, хотя в целом взаимосвязи между генотипом DD и развитием АГ получено не было. Практически все исследователи отмечают необходимость исследования генотипов АГ с учетом географического региона проживания и полового диморфизма пациента. Так, данные полученные при исследовании женщин в Японии, не применимы для оценки вероятности развития АГ у мужчин в московском регионе. В общей исследуемой выборке (совместно группа 1 и группа 2) распространенность варианта DD составляет 28%, что сопоставимо с данными европейских популяций, где частота встречаемости варианта D составляет 45-55% [152].
В нашей работе, в группе 1 в целом чаще встречается полиморфизм DD (33,0 против 23,7: р=0,067), что не противоречит большинству исследователей. Однако, исследователи, изучавшие I/D полиморфизм гена АПФ у русских [20, 26, 35] не показали взаимосвязь между АГ и аллелем D гена АСЕ. Возможно, это объясняется небольшим количеством наблюдений в приведенных исследованиях (от 46 до 120 пациентов), так что результаты могут меняться, при увеличении количества наблюдений, или при применении более строгих критериев отбора. Кроме того, в группе пациентов показано достоверно большая частота встречаемости II варианта (26,0 против 15,8; р=0,03), что противоречит данным литературы, где именно D-аллель связан с развитием АГ. Возможно, подобные результат получился в связи с недостатком наблюдений, и увеличение количества исследований в русской популяции позволит ответить на вопрос о влиянии I -аллеля на развитие АГ. При анализе взаимосвязи генотипа АСЕ и развития гипертрофии миокарда ЛЖ в нашей выборке, было получено достоверно меньшие размеры таких показателей, как ЗСЛЖ (1,029±0,014, р=0,008), МЖП (1,06±0,018; р=0,058), а также размеров ЛП (3,66±0,04; р=0,017) у пациентов с ID полиморфизмом гена АСЕ. При анализе всех включенных в исследование пациентов, гомозиготных по D-аллелю в обеих группах, вне зависимости от уровня АД, достоверных различий в размерах ЛЖ не получено. Однако, такой показатель, как размеры ЛП достоверно различался и был выше у пациентов с DD-генотипом по сравнению с пациентами с II и ID генотипами в обеих группах (3,87±0,07; р=0,032). При исключении из исследования пациентов с перенесенным инфарктом миокарда было получено, что у пациентов с DD генотипом гена АСЕ достоверно больше размеры левого предсердия по сравнению с лицами-носителями других генотипов гена АСЕ : 3,84 против 3,66, р=0,028. Полученные данные, в общем, соотносятся с данными мировой литературы, хотя большинство исследователей отмечают увеличение размеров и утолщение стенок левого желудочка у пациентов с DD-генотипом [7, 98,106, 135, 142].
При изучении полиморфных маркеров гена AGT большинство исследователей сходятся в том, что физиологически значимыми являются мутации в 235-м кодоне, приводящие к замене кодируемой аминокислоты метионин на треонин (М235Т-полиморфизм), и в 174-м кодоне с соответствующей заменой треонина на метионин (Т174М-полиморфизм). Наличие одного или двух мутантных Т-аллелей по 235-й позиции приводит к существенному повышению уровня ангиотензиногена в плазме, это ведет к увеличению содержания All, что может объяснять ассоциацию этого полиморфизма с АГ [100]. А для полиморфизма AGT 174 наоборот, наличие в генотипе мутантного аллеля М по данным литературы приводит к возникновению АГ.
Морфологическая характеристика миокарда
В отношении полиморфизма гена ангиотензиногена и поражения органов-мишеней также не существуют единых мнений. Ряд исследователей считают, что полиморфизм гена ангиотензиногена ассоциирован с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка [99, 104, 125, 149]. Однако по другим данным достоверной взаимосвязи получено не было [79, 136]. В нашей работе не было получено достоверных различий в размерах таких показателей, как ФВ, ЗСЛЖ, МЖП, КДО ЛЖ и размеры ЛП и полиморфизме гена ангиотензиногена (М235Т и Т174М полиморфизм), что не противоречит мировым данным. Один из вопросов, интересующих в данный момент исследователей, касается сочетания генов. При анализе сочетаний генов, учитывались комбинации неблагоприятных аллелей генов (по данным литературы): сочетания неблагоприятного гомозиготного аллеля и гетерозиготного аллеля и гетерозиготного и гетерозиготного аллелей. Было получено, что в группе пациентов достоверно чаще встречалось сочетание гетерозиготного варианта гена AGTR и гетерозиготного варианта гена AGT 235. Относительный риск развития АГ у пациентов-носителей такого сочетания составлял 2,95 (ДИ 1,45;5,97). При анализе этой комбинации и показателей ЭХОКГ достоверных различий в размеров КДО ЛЖ, ЛП, МЖП, ЗСЛЖ, ФВ, ММЛЖ и ИММЛЖ получено не было. При анализе сочетаний генов и уровня общего холестерина и триглицеридов было показано, что у лиц, носителей этой комбинации, (AGTR AC+AGT235MT) уровень холестерина был несколько выше, чем у лиц не имеющих этого сочетания (р=0,061), а уровень триглицеридов был достоверно выше, чем у лиц носителей других вариантов исследуемых генов (р=0,031).
При анализе других возможных сочетаний генов AGT, было получено, что у лиц, имеющих сочетание двух благоприятных вариантов гена AGT (AGT235 MM+AGT 174 ТТ) уровень холестерина был несколько ниже, чем у лиц, носителей других комбинаций исследуемых генов(189,38±5,75; р=0,097). Кроме того, у лиц, носителей благоприятного аллеля 235 ММ уровень холестерина несколько ниже, чем у лиц, носителей других аллелей (р=0,09); а у лиц, гетерозиготных по гену AGT235 (вариант 235 МТ), уровень триглицеридов был несколько выше, чем у лиц, носителей других вариантов этого гена (р=0,077). Таким образом, роль гена ангиотензиногена в развитии артериальной гипертонии в исследуемой выборке русской популяции по нашим данным остается неясной. Не исключен тот факт, что мутация по исследуемым локусам (235 и 174) не приводит к развитию АГ в русской популяции, однако носительство неблагоприятных аллелей гена ангиотензиногена (235 Т и 174М) может влиять на липидный обмен и приводить, таким образом, к развитию атеросклероза и связанных с ним осложнений (ИБС, ОНМК и т.д.). Безусловно, полностью «списывать» вклад ангиотензиногена в появление АГ в русской популяции нецелесообразно и последующие крупные исследования, возможно, прояснят его роль в развитии каскада патологических реакций, приводящих к развитию сердечно-сосудистых заболеваний.
В исследовании гена ангиотензин-П-рецептора 1-го типа (AGT2R1) наибольшее значение имеет замена 1166 позиции аденина на цитозин. Таким образом, полиморфизм генотипов ATP! ограничивается следующими вариантами: АА, АС, СС. Вариант 1166С встречается с частотой 30-40% в европейских популяциях и по данным литературы именно вариант СС ассоциирован с развитием артериальной гипертонии в различных популяциях [54, 63, 77, 101, 159]. В нашей выборке, вариант СС встречался с частотой 7,8%. При анализе частот встречаемости вариант достоверных различий в частотах встречаемости мутации СС не получено, однако этот вариант все-таки несколько чаще встречался в группе контроля (р=0,07). Достоверно чаще в группе больных встречался вариант АС, причем ОР развития АГ при наличии этого варианта составлял 1,43 (р 0,05; ДИ 1,01-3,03). Данные по встречаемости аллеля СС несколько расходятся с мировыми данными, однако накоплено большое количество работ, показывающих, что аллель С и вариант СС не связан с развитием АГ. Так, в работах авторов, исследующих сходные выборки (Москва, Санкт-Петербург, русские, проживающие в республике Адыгея) не было показано взаимосвязи между генотипом СС и развитием АГ [19, 20, 26, 32, 35]. Аналогичные результаты были получены и во многих зарубежных работах [51, 83, 112, 146]. Не было получено также достоверной корреляции между полиморфизмом гена AGTR и изменением размеров ЛЖ и ЛП, а также изменением в липидном обмене. При многофакторном анализе, показано, что у курящих пациентов с генотипом АС гена AGTR несколько чаще развивается АГ, нежели у курящих пациентов с другими вариантами этого гена (р=0,062; ОР- 1,41; ДИ 1,02; 9,2), что скорее всего связано с большей распространенностью варианта АС в группе пациентов. В целом, изучая данные собственных исследований и накопленные мировые данные мы пришли к выводу, что генотип СС гена AGTR скорее всего не участвует в появлении АГ у русских пациентов московской популяции, однако не исключено, что его роль будет уточняться по мере накопления проспективных данных.
Результаты генетических исследований
В целом, изучая данные собственных исследований и накопленные мировые данные мы пришли к выводу, что генотип СС гена AGTR скорее всего не участвует в появлении АГ у русских пациентов московской популяции, однако не исключено, что его роль будет уточняться по мере накопления проспективных данных.
NO-синтаза 3 типа (эндотелиальная) участвует в синтезе оксида азота (NO) эндотелием и, следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления, что позволяет предположить наличие связи полиморфизма гена NO-синтазы 3 типа с такими заболеваниями как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. [32]. Всего описаны 4 варианта полиморфизма гена eNOS, однако в нашей работе был исследован полиморфизм аксон 7 Glu298Asp, который характеризуется заменой замена гуанина тимидином в 894 позиции гена eNOS, что приводит к замене глутамина аспарагином в 298 позиции самого фермента. Таким образом, полиморфизм по данным литературы описывается как G894T (варианты GG, GT и ТТ) или вариант Glu298Asp. Достоверное увеличение 298Азр-аллеля у больных АГ по сравнению со здоровыми контролем было обнаружено в японской [143, 148] популяции. Носительство алелля 298 Asp (Nos ТТ) увеличивает риск развития коронарного атеросклероза у английских пациентов, и повышает риск развития инфаркта миокарда по сравнению со здоровым контролем [93]. Носительство варианта ТТ гена NOS достигает 30% в европейской популяции.
В нашей выборке было получено, что благоприятный вариант аллеля GG достоверно чаще встречался в группе здорового контроля (р-0,02), при этом ОР развития АГ для группы пациентов- носителей гена GG составляет 0,79 (ДИ 0,32; 1,01), что позволяет предположить благоприятную протективную роль G-аллеля. Частоты встречаемости полиморфизма ТТ достоверно не различались в двух группах (0,207). При анализе частот распределения гетерозиготного варианта GT было получено, большее преобладание его в группе пациентов (р=0,06) и увеличение ОР развития АГ при наличии у пациента этого варианта аллеля. Таким образом, анализируя собственные данные и литературные источники, можно предположить, что носительство аллеля Т ухудшает прогноз развития АГ у пациентов.
При анализе взаимосвязи гена eNOS и состояния внутрисердечной гемодинамики было получено, что у лиц, носителей неблагоприятного варианта гена NOSTT размеры левого предсердия были достоверно больше, нежели у носителей других генотипов гена NOS (4,07±0,166, р=0,025). Кроме того, у носителей неблагоприятного аллеля ТТ ММЛЖ была достоверно больше, чем у носителей других генотипов гена NOS (249,86±49,86; Р=0,042). При анализе индексированной ММЛЖ (ИММЛЖ) достоверного различия обнаружено не было (р=0,27). При исключении из исследования пациентов с перенесенным ИМ было показано, что у носителей неблагоприятного аллеля ТТ выявлялись достоверно больше размеры ЛП, МЖП, ЗСЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что наличие в генотипе ТТ варианта гена eNOS является также неблагоприятным маркером гипертрофии миокарда ЛЖ и увеличения размеров ЛП. В последнее время, все чаще стали появляться работы, что полиморфизм ТТ гена MTHFR ассоциирован с развитием АГ, причем как в европейской, так и в азиатской популяции [137]. Во многом, это объясняется тем, что у людей с вариантом ТТ происходит снижение уровня фермента 5-метилентетрагидрофолата, который, в свою очередь, участвует в образовании метионина из гомоцистеина. При снижении этого фермента, происходит накопление промежуточного продукта (гомоцистеина), который является одним из факторов риска развития коронарного атеросклероза и ИБС. Некоторые исследователи считают вариант ТТ гена MTHFR независимым фактом риска развития АГ. Однако, в нашей работе мы не получили достоверных данных подтверждающих эту гипотезу: не было получено достоверной взаимосвязи между полиморфзмом гена MTHFR в группе пациентов, по сравнению с группой контроля, данными внутрисердечной гемодинамики, при исследовании сочетанного действия генов. Таким образом, на сегодняшний момент нельзя утверждать, что полиморфизм гена MTHFR связан с развитие АГ у русской популяции.
