Введение к работе
Актуальность темы
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти в Европе и приводят к 4,3 миллиона смертей ежегодно. Артериальная гипертония (АГ) относится к числу наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний и может осложняться инфарктом миокарда и острым нарушением мозгового кровообращения, что объясняет высокую смертность, связанную с АГ. [, 2009; ESH-ESC Guidelines committee, 2007, 2009; Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А., 1999; Гусев Е.И., Мартынов А.И., 2001; Chalmers J., Chapman N., 2001]. Распространенность АГ в России по данным эпидемиологических исследований чрезвычайно высока - у 40,8% взрослого населения уровень артериального давления превышает 140/90 мм рт.ст. Только 69,5% больных получают антигипертензивное лечение, при этом лишь у 23,2% пациентов удается достигать целевых значений АД. [Шальнова С.А., 2006; Диагностика и лечение АГ, Российские рекомендации, 2008, 2010]
В патогенезе АГ ведущая роль отводится изменению активности основных прессорных систем организма — симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). В литературе последних лет все более утверждается точка зрения о важной роли системной артериальной гипертензии в механизме развития и прогрессирования гломерулосклероза. Взаимосвязь между системной АГ и внутриклубочковой гипертонией при поражениях почек не вызывает сомнений и объясняется тем, что при длительно существующей АГ за счет истощения компенсаторных механизмов, регулирующих тонус приносящей и уносящей артериол, происходит передача повышенного гидростатического давления на капилляры клубочка. Следствием возрастающего внутриклубочкового давления является дальнейшее ускорение прогрессирования нефропатии. [Карпов Ю.А., 2009; Остроумова О.Д., 2009; Мухин Н.А., Палеев Н.Р., Фомин В.В., 2005; Kobori Н., Nangaku М., 2007; Navar L.G., Inscho E.W., 1996; Paul M., Mehr A.P., Kreutz R., 2006]
Хроническая болезнь почек (ХБП) включает в себя группу нозологий, таких как первичный и вторичный гломерулонефрит, врожденные нефропатии, хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит, а также бессимптомные и малосимптомные поражения почек. Развитие и прогрессирование ХБП характеризуется ренальным континуумом, а прогноз пациента определяется сердечно-сосудистыми факторами риска. Среди этиологических факторов, приводящих к тяжелому поражению почек с быстрым развитием терминальной стадии почечной недостаточности, лидирующие позиции занимают сахарный диабет и артериальная гипертония, причем часто имеет место сочетание двух этих заболеваний. [Смирнов А.В., Добронравов А.В., 2005; Гендлин Г.Е., Борисовская С.В., 2007; Мухин Н.А., Фомин В.В., 2005; Ким И.Г., Томилина Н.А., 1999]
Традиционное использование ИАПФ и БРА в качестве средств для регуляции РААС позволило получить значительные результаты. Но при этом следует отметить, что снижения активности РААС и достаточного гипотензивного эффекта удается достигнуть далеко не у каждого больного, особенно при наличии ХБП. Данное обстоятельство повышает интерес к использованию прямого ингибитора ренина (ПИР) алискирена в сочетании с ИАПФ и БРА. Сведений о влиянии такой комбинации на органы-мишени и риск прогрессирования АГ и ХБП пока недостаточно. Кроме того, большинство клинических исследований, подтверждающих нефро- и кардиопротективные свойства БРА и ПИР было проведено у пациентов с сахарным диабетом. Все это делает актуальным более глубокое изучение влияния фармакотерапии на активность РААС у больных с АГ и ХБП. [Timmermans P.B., Wong P.C., 1993; Кобалава Ж.Д., Гудков К.М., 2002; Моисеев С.В., Мартынов А.И. 2009; Weir M.R., 2002; Burnier M., Maillard M., 2001; Uresin Y., Taylor A.A., 2007] Также существенным направлением для новых исследований является оценка нефро- и кардиопротективных свойств препаратов, модулирующих активность РААС в различных комбинациях.
Цель: На основании многопланового изучения фармакотерапевтического модулирования активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы разработать, обосновать и апробировать в ходе клинических исследований подходы к оптимизации лечения больных с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек.
Задачи:
-
Определить основные причины недостаточности эффективности применения препаратов, воздействующих на РААС у больных с АГ и ХБП. Наметить и обосновать пути оптимизации фармакотерапии у данной категории больных.
-
Изучить результаты фармакотерапевтического модулирования активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек, в том числе у реципиентов почечного трансплантата. Выбрать оптимальные подходы к фармакологической коррекции артериальной гипертонии у больных с различной степенью нефропатии.
-
Сравнить лекарственные средства, влияющие на активность РААС, по степени их гипотензивной и органопротективной эффективности.
-
Сопоставить клинико-фармакологическую эффективность модулирования активности РААС на разных этапах биохимического каскада: ингибирование ренина, ингибирование АПФ, блокада рецепторов 1 типа ангиотензина II. Определить оптимальный для клинической практики вариант модулирования активности РААС.
-
Оценить эффективность разнодозовых комбинаций гипотензивных препаратов, по сравнению с монотерапией у больных с АГ и ХБП.
-
Предложить оптимальные комбинации препаратов для модулирования активности РААС при лечении пациентов с АГ и ХБП, направленном на предотвращение поражения органов-мишеней.
-
Оценить сравнительную эффективность гипотензивной терапии валсартаном, эналаприлом и их комбинациями в особых клинических ситуациях: у пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата.
-
Оценить у больных АГ и ХБП клиническое значение мониторинга параметров активности РААС (активность ренина плазмы и уровень альдостерона в плазме крови), уровня МАУ и показателей ЭхоКГ в качестве маркеров эффективности фармакотерапии.
-
Проанализировать взаимосвязь лабораторных маркеров активности РААС с исходным уровнем и динамикой АД на фоне гипотензивной терапии.
Научная новизна
Впервые на репрезентативной выборке больных с сочетанием АГ и ХБП, включая реципиентов почечного трансплантата (РПТ), проанализирована эффективность основных классов препаратов, влияющих на активность РААС, в различных комбинациях и при разном режиме дозирования.
Впервые в РФ проведено сравнительное исследование нового препарата, снижающего активность РААС, прямого ингибитора ренина алискирена и показаны преимущества его использования в сравнении с монотерапией уже известных препаратов из данного класса – ингибитора АПФ эналаприла и блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана у больных с АГ и ХБП.
Впервые в РФ проведено комплексное сравнение органопротективных и антигипертензивных свойств эналаприла, валсартана и алискирена, что позволяет сформулировать и обосновать рекомендации по выбору медикаментозного лечения у пациентов с АГ и ХБП.
Впервые у больных с сочетанием АГ и ХБП было изучено влияние гипотензивной терапии на ИММЛЖ и другие эхокардиографические показатели миокарда, динамику уровня экскреции альбумина, активность ренина плазмы и уровень альдостерона плазмы крови.
В исследовании была выполнена сравнительная оценка диагностической ценности различных лабораторных методов для мониторинга эффективности фармакотерапии, направленной на модулирование активности РААС.
Практическая значимость работы
На основании полученных результатов нами был разработан, обоснован и апробирован в ходе клинических исследований алгоритм оптимизации фармакотерапевтического модулирования активности РААС у пациентов с АГ и ХБП, в том числе реципиентов почечного трансплантата (РПТ).
Проведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности применения эналаприла, валсартана, алискирена и их комбинаций в разных дозах у больных с АГ и ХБП. Обоснован выбор комбинированной терапии препаратами с различным механизмом воздействия на РААС, позволяющее получать более выраженный органопротективный эффект, что является особенно желательным при вариантах АГ с повышенной плазменной активностью ренина и позволяет оптимизировать антигипертензивную терапию у пациентов данной категории.
Мониторинг уровня МАУ в посттрансплантационном (2-3 года после аллотрансплантации трупной почки (АТТП) периоде позволяет выявить первые признаки прогрессирования ХОТ. Назначение ИАПФ и БРА приводит к снижению уровня МАУ, замедлению проявления протеинурии и продлевает время жизни трансплантата. Полученные сведения позволяют усовершенствовать лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек, в том числе РПТ, путем фармакотерапевтического модулирования активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Конкретное личное участие автора
Автор лично планировал дизайн, процедуры проведения настоящего исследования и разработал протокол клинического исследования. Включение больных и их ведение в ходе исследования проводилось совместно с соискателями кафедры Драловой О.В. и Дербенцевой Е.А. Рутинные лабораторные исследования и СМАД проводились на базе ГКБ №23 имени «МЕДСАНТРУД», исследования МАУ, АРП и концентрации альдостерона проводились в Лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, руководитель д.м.н., проф. Л.И. Винницкий.
Автором была проведена статистическая обработка, анализ полученных результатов, формулирование выводов по результатам исследования. Публикации по результатам исследования написаны совместно с соавторами.
Положения, выносимые на защиту.
-
Разнонаправленное воздействие на основные компоненты РААС при комбинированном назначении ИАПФ, БРА и ПИР обеспечивает у больных АГ и ХБП лучшее гипотензивное действие и более выраженный органопротективный эффект по сравнению с монотерапией.
-
Алискирен в сочетании с БРА и ИАПФ обладает выраженным дополнительным дозозависимым гипотензивным, нефро- и кардиопротективным эффектами.
-
Комбинированное назначение валсартана и алискирена позволяет достичь целевых значений АД у большего числа больных и определяет более выраженный органопротективный эффект по сравнению с терапией эналаприлом в сочетании с алискиреном у пациентов с АГ и ХБП.
-
Максимально выраженный органопротективный эффект, определяемый по биохимическим маркерам, лабораторными и инструментальными методами, достигается при одновременном фармакотерапевтическом воздействии на различные звенья биохимического каскада РААС.
-
Уменьшение уровня лабораторных показателей компонентов РААС коррелирует со степенью органопротекции при фармакотерапевтическом модулировании активности РААС.
-
Скрининг появления и усиления МАУ у реципиентов почечного трансплантата с АГ позволяет выявить на ранней стадии прогрессирование ХОТ, позволяет оптимизировать фармакотерапию, учитывая органопротективные свойства препаратов.
Внедрение результатов в практику
Результаты внедрены в практику работы терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №23 им. «Медсантруд», а также практическую деятельность нефрологических отделений ГКБ №52. Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке учебников для студентов медицинских вузов «Клиническая фармакология и фармакотерапия» и «Клиническая фармакология», учебно-методического пособия «Клинико-фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при артериальной гипертонии».
Данные, полученные в настоящем исследовании послужили началом для исследования показателей активности РААС у больных с АГ в составе НИР «Эффективный и безопасный выбор комбинаций лекарственных средств для лечения гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН.
Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН, Института клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и ГКБ № 23 имени «Медсантруд» г. Москвы (протокол №1 от «14 » января 2011г.). Полученные результаты включены в отчет по НИР «Разработка новых подходов для оценки взаимодействия лекарственных средств при лечении артериальной гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН.
Результаты работы представлены и доложены на Российской неделе здравоохранения – 16-й международной специализированной выставке «Аптека» (Москва, 7-10 декабря 2009г.), XVI-XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2009-2011 гг.), межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых» (г. Астрахань, 2010 г.), на 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (г. Астрахань, 2010 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 5-7 октября 2010 г.), XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. “Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни” » (Москва, 8-12 декабря 2010 г.), итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 24-26 января 2010, 2011 гг.)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 18 в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.
Связь задач исследования с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением НИР «Разработка новых подходов для оценки взаимодействия лекарственных средств при лечении артериальной гипертонии» филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН на базе ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы и в рамках одного из основных направлений научной работы кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России «Изучение фармакокинетики, фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности лекарственных средств у больных с артериальной гипертензией».
Объём и структура работы.
Диссертация изложена на 314 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками, содержит 39 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 93 отечественных и 164 зарубежных источников.
Проспективное открытое рандомизированное исследование выполнено на базе филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (зав.кафедрой, академик РАМН, д.м.н., проф. В.Г. Кукес) в терапевтических отделениях городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд» (главный врач – д.м.н. В.И. Хрупкин).
Проведение данного исследования одобрено локальным этическим комитетом городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд» г. Москвы (протокол № 9 от 10.11.2009).
Часть клинического исследования проводилась на базе негосударственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» Газпрома г. Астрахани, которое является клинической базой Астраханской Государственной Медицинской Академии. Проведение данной части клинического исследования одобрено этическим комитетом ГОУ ВПО Астраханская Государственная Медицинская Академия Минздравсоцразвития России (протокол № 4 от 16.12.2009 г.).
Работа основана на анализе данных, полученных при амбулаторном обследовании и лечении, а также анализе историй болезни 673 больных в возрасте от 40 до 75 лет с АГ и ХБП, соответствующих критериям включения.
Результаты работы описаны в 4 частях, включающих больных различных по тяжести течения АГ и ХБП. Каждая из частей включает несколько групп пациентов, различающихся по виду выбранной фармакотерапии.
Для пациентов в частях 1,2,4 настоящего исследования основными критериями включения в исследование являлись:
мужчины и женщины 45-75 лет
артериальная гипертензия (систолическое АД>139 мм рт. ст. и диастолическое АД>89 мм рт. ст.), длительность не менее 4 лет;
хроническая болезнь почек: СКФ не менее 60 мл/мин/1,73м2, МАУ;
отсутствие в проводимой ранее терапии ИАПФ, БРА, алискирена.
Диагноз ХБП устанавливался согласно Национальным клиническим рекомендациям: СКФ (скорость клубочковой фильтрации) не менее 60 мл/мин/1,73м2 более 3 месяцев, либо наличие повреждения почек более 3 месяцев (повышение концентрации креатинина, калия сыворотки, эритроцитурии, лейкоцитурии, микроальбуминурии, изменения ЧЛС: кисты почек, камни).
Критериями исключения для 1,2 и 4 части исследования являлись злокачественная артериальная гипертензия (АД>200/115 мм рт. ст.), почечная недостаточность, если СКФ менее 60 мл/мин, гиперкалиемия (значение калия в сыворотке выше 5,7 ммоль/л), тяжелая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по NYHA).
Исключались больные с абсолютными и относительными противопоказаниями к применению исследуемых препаратов (непереносимость, аллергические реакции, двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки).
Другими критериями исключения являлись: выраженное нарушение функции печени; нестабильная стенокардия, аритмии с расстройствами гемодинамики, острый инфаркт миокарда в последние 2 месяца; острое нарушение мозгового кровообращения; декомпенсированный сахарный диабет, декомпенсированный гипертиреоз, некомпенсированный гипотиреоз, феохромоцитома; выраженная анемия; наличие у больного характеристик, которые могут повлиять на выполнение требований протокола исследований (деменция, злоупотребление лекарственными препаратами, алкоголем и пр.)
Основными критериями включения больных в исследование в части 3 являлись:
Мужчины и женщины 40-70 лет
артериальная гипертензия (систолическое АД>139 мм рт. ст. и диастолическое АД80 мм рт. ст.);
хроническая болезнь почек: пациенты с терминальной ХПН, находящиеся на программном гемодиализе, страдающие АГ или реципиенты почечного трансплантата через 2-3 года после АТТП при наличии АГ и МАУ;
отсутствие в проводимой ранее терапии ИАПФ, БРА.
Назначение данным больным алискирена невозможно в связи с наличием в их терапии циклоспорина А, назначаемого по жизненным показаниям. (неблагоприятное взаимодействие с циклоспорином отмечено в инструкции к препарату алискирен)
Критериями исключения для пациентов в части 3 также являлись абсолютные и относительные противопоказания к применению исследуемых препаратов, злокачественная артериальная гипертензия (АД>200/115 мм рт. ст.), тяжелая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по NYHA). Другими критериями исключения являлись: выраженное нарушение функции печени; нестабильная стенокардия, аритмии с расстройствами гемодинамики, острый инфаркт миокарда в последние 2 месяца; острое нарушение мозгового кровообращения; декомпенсированный сахарный диабет, декомпенсированный гипертиреоз, некомпенсированный гипотиреоз, феохромоцитома; выраженная анемия; наличие у больного характеристик, которые могут повлиять на выполнение требований протокола исследований (деменция, злоупотребление лекарственными препаратами, алкоголем и пр.)
После получения информированного согласия пациентов проводили сбор анамнеза, осмотр, «офисное» измерение АД, ЭКГ, определение МАУ (с помощью тест-полосок). При соответствии показателей больного критериям включения проводилось ЭхоКГ, количественное определение МАУ в утренней порции мочи, расчет соотношения альбумин/креатинин (Ал/Кр) в разовой порции мочи, после чего больные рандомизировались в группы лечения.
Исследуемые препараты: валсартан (Валсафорс, ОАО «Синтез», г.Курган, Россия по заказу компании «Farmaplant Fabrikation chemister Produkte GmbH», Германия), валсартан (Диован, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария), алискирен (Расилез, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария), эналаприл (Энап, KRKA, Словения), в части 2 и 4 в дополнение к исследуемому препарату все больные получали индапамид 1,5 мг ретардированная форма (Арифон ретард, Лаборатории Сервье, Франция).
Включенным в исследование больным проводилась выдача препарата, беседа о соблюдении режима приема и дозирования препарата, а также о возможных нежелательных реакциях, при возникновении которых следовало немедленно связаться с врачом.
Повторный сокращенный физикальный осмотр с оценкой уровня АД на основе офисного измерения, осуществлялся через 1, 2, 4, 8 и 12 недель, через 12 недель дополнительно повторяли лабораторные исследования, креатинин крови с расчетом СКФ. На завершающем этапе через 16 недель выбранной терапии проводился полный клинический осмотр, лабораторные методы исследования, измерение «офисного» АД, СМАД, ЭхоКГ, исследование функции эндотелия, количественное определение МАУ в утренней порции мочи, расчет соотношения Ал/Кр в разовой порции мочи, оценивалось качество жизни пациентов с помощью визуально-аналоговой шкалы «Термометр здоровья».
Эффективность антигипертензивной терапии оценивалась путем «офисных» измерений АД через 1, 2, 4, 8 и 12 недель. При недостижении целевых значений АД при офисном измерении через 2 недели антигипертензивная терапия усиливалась либо увеличением доз, либо путем присоединения второго препарата. Максимально допустимой дозой алискирена считалась доза 300 мг в сутки в 1-2 приема, валсартана – 320 мг в сутки в два приема, эналаприла 40 мг в два приема. Препараты рекомендовалось принимать в одно и то же время суток (в 9.00 часов утра + 1 час и в 21.00 + 1 час) внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды до еды. Период выбранной терапии составил во всех группах лечения 16 недель.
При исследовании фармакодинамических эффектов разнодозовых комбинаций алискирена и валсартана в начале исследования больным АГ I –II ст и МАУ (часть 1)
были назначены следующие препараты в монотерапии:
Группа 1.1 – 19 человек получали валсартан в дозе 80 мг, к концу исследования дозу повысили до 160 мг у всех пациентов; Группа 1.2 – алискирен в дозе 150 мг изначально получали 22 пациента, к концу исследования всем пациентам увеличили дозу препарата до 300 мг; Группа 1.3 – 25 пациентов изначально получали 10 мг эналаприла, затем были переведены на 20 мг эналаприла к концу исследования.
Группы пациентов, получающих комбинированную гипотензивную терапию: Группа 1.4 группа - алискирен 300 мг и валсартан 80 мг исходно получали 23 пациента, при чем до конца исследования 11 пациентов оставались на прежней дозе, а 12 пациентам потребовалось повысить дозу валсартана до 160 мг, т.е. они получали комбинацию препаратов алискирен 300 мг и валсартан 160 мг – группа 1.5, также в данную группу 1.5 были отнесены ещё 9 пациентов, которым исходно назначались валсартан 160 мг и алискирен 150 мг с последующим повышением дозы алискирена.
Группа 1.6 пациентов, получающих весь период лечения комбинацию валсартан 160 мг и алискирен 150 мг (22 человека), состояла из группы исходно получающих данную терапию (10 человек) и больных (12 человек), которым на начальном этапе была назначена комбинация валсартан 80 мг и алискирен 150 мг, но доза валсартана была увеличена до 160 мг.
В группу 1.7 были включены пациенты с абдоминально-висцеральным ожирением II-III степени (9 человек) с ИМТ более 35 кг/м2. На начальном этапе терапии была назначена комбинация препаратов валсартан 160 мг и алискирен 300 мг, но в связи с недостаточностью гипотензивного эффекта доза валсартана была удвоена до максимальной рекомендованной. Таким образом в группе 1.7 в течение 16 недель пациенты получали комбинацию валсартан 320 мг и алискирен 300 мг.
Нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена в приложении 1.
При исследовании фармакодинамических эффектов разнодозовых комбинаций алискирена, валсартана и эналаприла в начале исследования больным АГ II–III ст и ХБП (часть 2) были назначены следующие комбинации препаратов:
2.1 группа – комбинацию эналаприл 20 мг и индапамид 1,5 мг изначально получали 45 пациентов с АГ II-III степени и ХБП. Далее 14 пациентов оставались на прежней комбинации – 2.1.1 группа, 16 пациентам дополнительно был назначен алискирен в дозе 150 мг (2.1.2 группа), а 15 пациентам был добавлен алискирен в дозе 300 мг (2.1.3 группа) и пациенты продолжали исследование.
2.2 группа – 41 пациент изначально принимал валсартан 160 мг в комбинации с индапамидом 1,5 мг. Далее 10 пациентов продолжали исследование на прежней дозе, в прежней комбинации – 2.2.1 группа, а 15 пациентам потребовалось добавить алискирен в дозе 150 мг (2.2.2 группа), 16 пациентам добавили алискирен 300 мг (2.2.3 группа).
38 пациентов 2.3 группы принимали комбинацию алискирен 300 мг и индапамид 1,5 мг и продолжали исследование не меняя дозы и комбинации препаратов.
В части 3 настоящего исследования нами было амбулаторно и ретроспективно исследовано 289 пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата в составе 2 объединенных групп. (нумерация представлена в приложении 1)
Объединенная группа 3.1 – пациенты с терминальной ХПН, находящиеся на программном гемодиализе, страдающие АГ. Длительность диализа составила не менее 5 мес, длительность терапии составила 16 недель. В 3.1 группу был включен 141 пациент. 45 пациентов принимали эналаприл 20 мг – 3.1.1-группа, 42 пациента принимали валсартан 160 мг – 3.1.2-группа, 29 больных принимали комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 80 мг – 3.1.3-группа, а 25 пациентов - комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 160 мг – 3.1.4 - группа.
В объединенную группу 3.2 вошли пациенты – реципиенты почечного трансплантата (через 2-3 года после аллотрансплантации трупной почки (АТТП)) при наличии АГ и МАУ. Длительность терапии также составила 16 недель. Во 3.2 группу было включено 148 пациентов. 46 пациентов принимали эналаприл 20 мг – 3.2.1-группа, 41 пациент принимал валсартан 160 мг – 3.2.2 - группа, 34 больных принимали комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 80 мг – 3.2.3 -группа, а 27 пациентов - комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 160 мг – 3.2.4 - группа.
Назначение алискирена группам 3.1 и 3.2 пациентов было невозможно т.к. по данным других исследований при применении с таким высокоактивным P-гликопротеин-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение Cmax и AUC алискирена (75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином, применяемым у пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата [ТКФС препарата алискирен, Matthew R., Tschpe D., Prescott M., 2008]. А также, при одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта [ТКФС препарата алискирен, Matthew R., Tschpe D., Prescott M., 2008].
В часть 4 настоящего исследования был включен 131 пациент с АГ II-III степени и ХБП, согласно критериям включения. Данные пациенты были разделены на 4 группы: 39 человек принимали валсартан в дозе 160 мг (группа 4.1), 31 человек принимали валсартан в удвоенной дозе – 320 мг (группа 4.2), 33 пациента принимало эналаприл в дозе 20 мг (группа 4.3) и 28 человек принимали эналаприл в удвоенное дозе 40 мг (группа 4.4). Все пациенты части 4 на протяжении всего исследования оставались на прежних дозах препаратов в комбинации с индапамидом 1,5 мг. Нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена в приложении 1.
Методы исследования
Протокол клинического исследования включал следующие клинические и лабораторно-инструментальные методы обследования пациентов:
- Сбор анамнеза; физикальный осмотр, включая измерение роста, веса, вычисление ИМТ в кг/м2 по формуле ИМТ = вес (кг)/рост (м)2;
- Измерение «офисного» АД производили по методу Короткова;
- Биохимическое исследование крови (креатинин, глюкоза, холестерин);
- ЭКГ покоя регистрировали на 12-ти канальном электрокардиографе;
- Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на системе MEDILOG PRIMA-OSCAR 2 (Англия); определяли суточное максимальное САД и ДАД; среднее САД и ДАД в дневные и ночные часы; вариабельность АД в течение суток; в анализ включались данные среднесуточного САД и ДАД;
- Эхокардиографическое исследование сердца проводилось в В- и М-режимах по стандартной методике. Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R. Devereux, N. Reichek ГМЛЖ определяли при ИММЛЖ 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин;
- Скрининг пациентов на наличие МАУ для включения в исследование проводился с помощью тест-полосок для иммунологического, полуколичественного определения микроальбуминурии Микраль-тест, «Рош Диагностика ГмбХ», Германия. Сравнение окраски индикаторной зоны полоски с цветовой шкалой позволяет оценить содержание альбумина в моче с интервалами более 20, 50 и более 100 мг/л.
- Определение уровня МАУ в утренней порции мочи проводилось на биохимическом анализаторе NycoCard reader II (Норвегия) методом твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа. Границы измерения для данного метода составляют 5-200 мг/л альбумина. Данный тест стандартизирован Европейской референс-лабораторией (ERL).
- Для вычисления соотношения Ал/Кр использовалась разовая порция мочи, полученная в середине первой половины дня (10.00-12.00 ч.), так как она в наибольшей степени коррелирует с суточной альбуминурией. Альбумин определяли в мг/л, креатинин - в моль/л в этой же порции по общепринятому методу, основанному на реакции Яффе. Отношение Ал/Кр выражается в мг альбумина на ммоль креатинина в одной и той же порции мочи.
- Для оценки влияния антигипертензивной терапии изучаемыми препаратами на качество жизни больных использовали визуально-аналоговую шкалу «Термометр здоровья»;
- Забор крови для определения активности ренина плазмы (АРП, в норме 0,5-1,9 нг/мл/час) и плазменной концентрации альдостерона (ПКА, в норме 10,0-105,0 пг/мл) производился у пациентов после двухчасового отдыха в положении лежа. Концентрацию альдостерона плазмы и АРП определяли методом радиоимунного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы "Immunotek" (Чехия).
Рутинные лабораторные исследования и СМАД проводились на базе ГКБ № 52 и ГКБ №23 имени «МЕДСАНТРУД», исследования МАУ, АРП и концентрации альдостерона проводились в Лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, руководитель д.м.н., проф. Л.И. Винницкий.
Статистический анализ
Для описания демографических и клинических параметров исследуемой популяции применялись стандартные методы описательной статистики, выбор которых определялся типом описываемых параметров. При описании количественных параметров, распределенных по нормальному закону, были использованы следующие величины: объем выборки, среднее значение для выборки, стандартное отклонение, стандартная ошибка, максимальное значение, минимальное значение. Решение о применении методов параметрической статистики принималось после проведения анализа нормального распределения. При описании количественных параметров, имеющих непараметрических характер применялись следующие величины: объем выборки, медиана и среднее значение выборки, максимальное значение, минимальное значение. Для описания качественных параметров или количественных параметров, принимающих ограниченное число значений, были использованы: объем выборки, и долевое распределение каждого из возможных значений параметра.
Нулевая гипотеза в настоящем исследовании была сформулирована следующим образом: определенные протоколом виды гипотензивной терапии не отличаются друг от друга по своему гипотензивному и органопротективному эффекту. Для оценки различия между не связанными группами применен двусторонний t-тест для несвязных выборок. Для оценки множественных различий использовался вариант дисперсионного анализа ANOVA. Определение различий производилось с использованием итоговых таблиц средних, таблиц апостериорных сравнений средних с критерием наименьшей значимости разности. Для определения структуры взаимосвязей между переменными использовались методы факторного анализа. Проведен множественный регрессионный анализ. Методом главных компонент произведена редукция факторов с использованием критериев Кайзера и Кеттеля. Все используемые тесты были двусторонними, статистически достоверным считался результат, если р-уровень не превышал 0,05. Мощность используемых тестов в каждой из исследуемых групп составила более 0,9.
Сравнительный анализ дополнительных показателей эффективности (количественные переменные) проводился путем сравнения средних величин, отражающих клинически важные параметры больных, в лечебной и контрольной группах. Сравнение средних значений каждого параметра в двух группах проводилось с применением U-критерия Mann-Whitney (непараметрическая статистика) или t-критерия Стьюдента (при нормальном распределении).
Для всех применяемых статистических критериев уровень значимости устанавливался равным 5%.
Похожие диссертации на Клинико-фармакологические подходы к регуляции активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией и хронической болезнью почек
