Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проведение клинико-фармакологических (КФ) исследований у пациентов с почечной недостаточностью (ПН) является обязательным этапом разработки большинства лекарственных средств. Нарушенная функция почек может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств в степени, требующей изменения режима дозирования (Кобалава Ж.Д, 2010). При ПН существенно нарушаются механизмы почечного/кишечного метаболизма, изменяется абсорбция, активность белков транспортеров, механизмы связывания с белками плазмы, процессы тканевого распределения и выведения препарата (Nolin Т., 2008). Эти изменения особенно выражены у пациентов с тяжелой ПН, даже если выведение через почки не является основным путем элиминации препарата (Zhang Y., 2009; Huang S.-M., 2009).
В КФ исследованиях сравнивают фармакокинетические параметры лекарственного вещества у пациентов с ПН и группой контроля с нормальной функцией почек (Фитилёв СБ., 2007). На основании результатов подобных исследований формулируют рекомендации об оптимальных режимах дозирования лекарственных средств у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.
КФ исследования проводят в соответствии с руководствами Управления по контролю над продуктами и медикаментами (FDA, 1998) и Европейского медицинского агентства (ЕМЕА, 2004). Согласно руководству FDA функцию почек оценивают на основании клиренса креатинина (ККр), рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта. Руководство ЕМЕА предполагает использование скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной с использованием эндогенных или экзогенных маркеров. Согласно проекту рекомендаций, предложенному FDA в 2010 г., функцию почек рекомендуется оценивать по СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, а разделение на группы ПН производить по уровням СКФ, соответствующим стадиям хронической болезни почек (ХБП).
Актуально сравнение клинико-демографических характеристик участников КФ исследований и общей популяции больных с нарушением функции почек для оценки правомерности применения получаемых в исследованиях результатов в общей популяции больных с ПН.
Оценка параметров безопасности и переносимости является важной частью КФ исследований. Представляется актуальным изучение частоты и профиля нежелательных явлений (НЯ) в зависимости от характеристик исследуемого лекарственного вещества и степени ПН.
Нарушение функции почек широко распространено среди пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. По данным исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) через 10 лет после выявления СД 2 типа 25% пациентов имеют микроальбуминурию, а 5% - макроальбуминурию (Adler А., 2003). Диабетическая нефропатия является наиболее частой причиной терминальной ПН, требующей диализа.
Одним из новых классов пероральных антидиабетических средств являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4-ого типа (ДПП-4). Вилдаглиптин (Галвус, Novartis) - селективный обратимый ингибитор ДПП-4, одобрен для лечения СД 2 типа более чем в 78 странах мира, в т.ч. в Российской Федерации в качестве моно-и комбинированной терапии. Особенностью стратегии лечения больных СД 2 типа
с применением ингибиторов ДІЯ 1-4 является увеличение длительности действия эндогенных инкретинов, т.е. мобилизация собственных резервов организма для борьбы с гипергликемией.
После приема внутрь 85% дозы вилдаглиптина выводится с мочой в неизменном виде (23%) или неактивных метаболитах (Не YL, 2007). В ранее выполненных исследованиях установлено, что параметры фармакокинетики вилдаглиптина немодифицированного высвобождения близки у пациентов с легкой ПН и участников с нормальной функцией почек и не выявлено явной корреляции между степенью ПН и экспозицией вилдаглиптина. Отсутствуют данные о влиянии ПН на фармакокинетические параметры вилдаглиптина модифицированного высвобождения (MB).
В соответствии с современными требованиями необходимо оценивать сердечно-сосудистую безопасность сахароснижающих средств при длительном применении (FDA, 2008). Наряду с этим представляет интерес изучение их влияния на сердечно-сосудистые параметры при проведении краткосрочных КФ исследований.
Цель исследования. Охарактеризовать популяцию пациентов с нарушенной функцией почек в клинико-фармакологических исследованиях и изучить влияние нарушенной функции почек на фармакокинетику различных доз ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина модифицированного высвобождения.
Задачи исследования.
-
Изучить клинико-демографическую характеристику пациентов с нарушенной функцией почек в клинико-фармакологических исследованиях в зависимости от степени ее нарушения и этиологии.
-
Сопоставить методологические подходы оценки функционального состояния почек и формирования групп для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств.
-
Проанализировать частоту и характер нежелательных явлений у пациентов с нарушением функции почек в клинико-фармакологических исследованиях в зависимости от наличия и степени почечной недостаточности, характеристик исследуемого лекарственного средства.
-
Изучить влияние нарушения функции почек на фармакокинетику вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки у пациентов с почечной недостаточностью с и без сахарного диабета в сравнении с участниками с нормальной функцией почек при однократном и многократном назначении.
-
Изучить переносимость, безопасность и эффекты в отношении сердечнососудистой системы вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки у пациентов с различной степенью почечной недостаточности и участников с нормальной функцией почек.
Научная новизна.
Охарактеризована популяция пациентов с почечной недостаточностью в клинико-фармакологических исследованиях. Установлено, что участники клинико-фармакологических исследований в сравнении с общей популяцией больных с нарушенной функцией почек характеризуются более молодым возрастом, меньшей частотой курения, сердечно-сосудистых заболеваний, большей частотой сахарного диабета.
Установлены различия частоты сердечно-сосудистых заболеваний и прогноза в зависимости от степени почечной недостаточности. В клинико-фармакологических исследованиях у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в сравнении с
пациентами с умеренной и легкой почечной недостаточностью отмечена более высокая частота ГЛЖ, протеинурии, анемии. В 5-летнем проспективном наблюдении показано, что пациенты с тяжелой почечной недостаточностью характеризуются неблагоприятным прогнозом: частота гемодиализа составляет 16%, смерти от любой причины 7%.
Продемонстрировано, что разные методологические подходы оценки функции почек в клинико-фармакологических исследованиях влияют преимущественно на формирование групп с нормальной функцией почек и легкой степенью ее нарушения и не влияют на формирование групп умеренной и тяжелой почечной недостаточности.
Установлено, что частота и профиль нежелательных явлений определяются характеристиками исследуемого препарата. Выраженность нежелательных явлений ассоциирована с состоянием функции почек: пациенты с более тяжелыми нежелательными явлениями характеризуются более низким уровнем СКФ.
Установлено влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ингибитора ДГТП-4 вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки при однократном и многократном (в течение 14 дней) назначении. Показано, что системная экспозиция вилдаглиптина MB (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кинетической кривой) у пациентов с умеренной/ тяжелой почечной недостаточностью увеличивается на 128-247% в сравнении с группой нормальной функции почек.
Установлено, что назначение вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки в течение 14 дней пациентам с различной степенью почечной недостаточности и группой контроля безопасно, хорошо переносится, не сопровождается изменением параметров сердечно-сосудистой системы.
Практическая значимость.
Установлены различия клинико-демографических характеристик пациентов с нарушенной функцией почек в клинико-фармакологических исследованиях и общей популяции больных с нарушением функции почек, что необходимо учитывать при интерпретации данных исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с почечной недостаточностью.
Установлено влияние различных методологических подходов оценки функции почек на формирование групп функционального состояния почек, что делает целесообразным проведение исследований и представление результатов с использованием как клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта, так и СКФмшщ.
Выявлена ассоциация частоты и профиля нежелательных явлений с характеристиками исследуемого препарата, интенсивности нежелательных явлений - со степенью нарушения функции почек.
Показано увеличение экспозиции (максимальной концентрации в плазме крови и площади под кинетической кривой) 25 мг и 50 мг вилдаглиптина MB при однократном и многократном назначении пропорционально степени нарушения функции почек, что необходимо учитывать при использовании препарата у пациентов с почечной недостаточностью.
Продемонстрирована хорошая переносимость, высокая безопасность, отсутствие влияния на параметры сердечно-сосудистой системы вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек при назначении в течение 14 дней.
Положения, выносимые на защиту.
-
Пациенты с почечной недостаточностью в клинико-фармакологических исследованиях отличаются по основным клинико-демографическим показателям от общей популяцией больных с нарушенной функцией почек и характеризуются меньшей частотой сердечно-сосудистых факторов риска и сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Использование различных методологических подходов оценки функции почек в клинико-фармакологических исследованиях влияет на формирование групп нормальной и легкой почечной недостаточности, не изменяя формирование групп умеренной и тяжелой почечной недостаточности.
-
При изучении влияния почечной недостаточности на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств частота и профиль нежелательных явлений определяются характеристиками исследуемого препарата и не ассоциированы со степенью нарушения функции почек.
-
Почки играют определяющую роль в элиминации ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина MB. Системная экспозиция (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кинетической кривой) вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки при однократном и многократном (в течение 14 дней) назначении увеличивается на 128-247% у пациентов с умеренной/ тяжелой почечной недостаточностью в сравнении с группой нормальной функции почек.
-
Использование вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки при однократном и многократном (в течение 14 дней) назначении у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек безопасно, хорошо переносится, не влияет на параметры сердечно-сосудистой системы.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГБУЗ ГКБ №64 г. Москвы и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней, кафедре факультетской терапии, кафедре кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников ГОУ ВПО РУДН.
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ГОУ ВПО РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 г. Москвы 12 апреля 2011 г.
Материалы по теме диссертации доложены на XX Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Осло, 2010), IV Балтийском конгрессе по артериальной гипертонии (Таллинн, 2010), XXI Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2011), XLVIII Конгрессе Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Прага, 2011).
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах
текста, состоит из введения, глав, выводов, практических рекомендаций,
иллюстрирована рисунками и таблицами. Список литературы включает
отечественных и зарубежных источников.
