Введение к работе
Актуальность исследования. Актуальность выполненного исследования определяется все более широким распространением сердечно-сосудистых заболеваний, в основе развития и прогрессировать которых лежит атеросклероз, в том числе ИБС, нарушений мозгового кровообращения, окклюзионно-стенотических поражений сосудов нижних конечностей [Абалмасов К. Г. и др., 2004; Assmann G., 1998; Lloyd et al., 2009; Медик В. А., Юрьев В. К., 2003].
Повышение величин диастолического и/или систолического артериального давления (АД) влечет, независимо от возраста, повышение риска возникновения кардиова-скулярных последствий, таких как острый инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность [Лазебник, Л. Б., 1997; Lewington S., 2002]. Артериальная гипертония (АГ) может формировать не только локальные, но и диффузные или многоочаговые поражения вещества головного мозга с прогрессирующим нарушением его функции, в результате недостаточности церебрального кровообращения - гипертен-зивную диспиркуляторную энцефалопатию (ДЭП) [Шевченко, О. П., 2001; Яхно, Н. Н., 2001]. У больных с цереброваскулярными заболеваниями повышенное АД ассоциирует с высоким риском инсульта, при этом большое значение имеет не только степень и длительность эпизодов повышения АД, но и вариабельность АД [Рогоза А. Н. и др., 2007] и суточный ритм изменения АД [Palatini P., Parati G., 2005].
В настоящий момент в развитии атеросклероза, в том числе при АГ, большое значение придается совокупности процессов окислительного стресса, эндогенного воспаления и интоксикации [Choi С. Н., 2008; Ehara S., 2001]. По мнению ряда исследователей, ключевым моментом в развитии атеросклероза рассматривается модификация липо протеидов низкой плотности (ЛПНП) [Jialal, 1998] в результате окислительного стресса.
Это создало предпосылки к включению в терапию заболеваний, вызванных атеросклерозом, препаратов с антиоксидантной и нейропротекторной активностью [Моругова Т. В., 2000]. Все большее внимание в терапии пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, уделяется повышению качества жизни (КЖ). Снижение КЖ может возникать не только из-за самого факта наличия хронического заболевания, но и быть следствием постоянного медикаментозного воздействия [Сыр-кин А. Л. 1998; Irvine, Е. J. 1996]. В свою очередь, снижение КЖ и сопутствующие этому нарушения в психоэмоциональной сфере (тревожность, астенизация, депрессия) могут приводить к дальнейшему прогрессированию дислипидемии и АГ, способствуя ухудшению прогноза заболевании и снижению эффективности фармакотерапии [Балукова Е. В., 2010; Задионченко В. С. 2002; Leslie К. 2004]. Широкое применение психотропных препаратов с целью коррекции возникающих психоэмоциональных нарушений ограничено высокой частотой развития побочных эффектов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертензивные реакции, ор-тостатическая гипотензия, снижение сократимости миокарда), и риском возникновения лекарственной зависимости с последующим синдромом отмены [Малин Д. П., 2000; Lane R. М. et al., 1994; Mets Т., 1995; Roose S. et al., 1994]. С этих позиций реальными кандидатами на роль стресспротекторов в условиях нарушений липидно-го обмена и АГ являются новые отечественные препараты цитофлавин (ООО «НТФФ "ПОЛИСАН"», Санкт-Петербург, Россия) и кардиоксипин (ОАО «Биосинтез», Пенза, Россия), применяемые в настоящее время в качестве антиоксидантов и антигипоксантов в терапии неврологических и кардиологических заболеваний, обусловленных, в том числе, атеросклеротическим поражением сосудов.
Цель исследования: изучить некоторые фармакологические эффекты ци-тофлавина и кардиоксипина у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией второй-третьей стадии на фоне АГ и гиперхолестеринемии, а также в условиях моделирования дислипидемии у крыс.
Задачи исследования:
-
Изучить влияние кардиоксипина в дозе 52,5 мг/кг и цитофлавина в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) на некоторые показатели липидного спектра, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при экспериментальной дислипидемии у крыс.
-
Изучить влияние кардиоксипина в дозе 52,5 мг/кг и цитофлавина в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) на поведенческие реакции крыс с нарушением липидного обмена.
-
Исследовать влияние кардиоксипина и цитофлавина на показатели качества жизни и суточного мониторирования АД у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией второй и третьей стадии на фоне АГ и гиперхолестеринемии.
Научная новизна работы:
-
Изучено влияние цитофлавина в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) и кардиоксипина в дозе 52,5 мг/кг на некоторые показатели липидного спектра у белых крыс с экспериментальным нарушением липидного обмена; показано корригирующее действие препаратов: предупреждение возрастания триг-лицеридов на фоне кардиоксипина и предотвращение снижения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности при использовании цитофлавина.
-
Изучено в сравнительном аспекте антиоксидантное действие цитофлавина и кардиоксипина в условиях дислипидемии; показаны снижение на их фоне уровня вторичных продуктов липопероксидации, увеличение содержания супероксид-дисмутазы и каталазы, повышение антиоксидантной активности и резерва липидов для перекисного окисления в крови и ряде органов.
-
Показано, что цитофлавин в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) и кардиоксипин в дозе 52,5 мг/кг в условиях экспериментальной дислипидемии вызывали позитивные изменения показателей эмоционального фона крыс, выражавшиеся в уменьшении подходов к грумингу и его продолжительности в тесте «Открытое поле», увеличении времени пребывания в центре и открытом рукаве в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт».
-
Осуществлена сравнительная оценка результатов применения кардиоксипина и цитофлавина в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне АГ и гиперхолестеринемии; показано корригирующее влияние изучаемых препаратов на некоторые показатели суточного мониторирования АД, выражавшееся в увеличении числа пациентов с типом суточного ритма «dipper» и уменьшении конечного показателя нагрузки САД (ЧПСАД) в ночное время.
-
Проведено сравнительное исследование влияния кардиоксипина и цитофлавина на качество жизни пациентов; показано улучшение общего состояния на фоне использования изучаемых препаратов: кардиоксипин в большей степени повышал уровень социального функционирования, цитофлавин - показатели эмоционального и психологического функционирования.
Практическая значимость исследования. Полученные данные расширяют представление о спектре фармакологического действия цитофлавина и кардиоксипина и являются экспериментальным обоснованием для дальнейшего исследования их фармакологических эффектов в условиях нарушения липидного обмена.
Внедрение в практику. Разработанные положения включены в программу обучения студентов, интернов и ординаторов на кафедрах «Общая и клиническая фармакология» ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет» и «Фармакология и клиническая фармакология с курсом фармтехнологии» ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Цитофлавин в объеме 1,75 мл/кг (175 мг/кг по янтарной кислоте) у экспериментальных животных на фоне нарушения липидного обмена препятствовал
снижению холестерина липопротеидов высокой плотности; кардиоксипин в дозе 52,5 мг/кг предупреждал развитие гипертриглицеридемии.
-
Цитофлавин и кардиоксипин в изученных дозах у экспериментальных животных с дислипидемией оказывали антиоксидантный эффект, проявлявшийся снижением уровня малонового диальдегида, возрастанием активности ферментов антиоксидантной защиты и повышением антиоксидантной активности и резерва липидов для перекисного окисления в крови и органах.
-
Цитофлавин и кардиоксипин у экспериментальных животных с дислипидемией вызывали уменьшение тревожности в тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт».
-
Изучаемые препараты повышали качество жизни и оказывали корригирующее влияние на циркадный ритм АД у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией второй-третьей стадии на фоне АГ и гиперхолестеринемии.
Личный вклад соискателя. Автор принимал участие в выборе научного направления, формулировании цели и задач исследования, им проанализирован материал по теме научной работы, разработан дизайн исследования. Экспериментальное исследование, протоколирование результатов, анализ полученных данных и их статистическая обработка проведены лично О. А. Водопьяновой. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены: методика проведения СМАД и исследования качества жизни с помощью стандартных опросников, моделирование дислипидемии, унифицированные методики количественного изучения липидного спектра и показателей липопероксидации, методы вариационной статистики.
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на I и II Международной научно-практической конференции «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области» (Пенза, 2011, 2012); XX и XXI научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов ПГУ (Пенза, 2009, 2011).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 - в центральных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, содержащего 222 источника, из них российских - 147, иностранных -75, и 2 приложений. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 5 рисунками.
