Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 23
1.1. Персонализированная фармакотерапия в кардиологии и терапии. Современное состояние проблемы 23
1.2. Стандартизация и персонализация – единство и борьба противоположностей 38
1.3. Современный стандарт лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения 48
1.4. Патогенетическое обоснование целесообразности использования метаболических корректоров при лечении кардиальной патологии 54
1.5. Персонализация метаболической терапии в кардиологии 65
1.6. Функциональная система адаптации как основа персонализированной фармакотерапии 68
Глава 2. Материалы и методы исследования 82
2.1. Дизайн исследовательской работы 82
2.2. Материалы и методы прогнозных исследований изучаемых фармакологических субстанций 84
2.3. Материалы и методы клинического исследования пациентов с ИБС 86
2.3.1. Клиническая характеристика обследованных больных и методы верификации диагноза 86
2.3.2. Специфические методы исследования больного и обоснование их выбора 113
2.4. Материалы и методы экспериментального исследования на крысах 118
2.5. Материалы и методы исследования препаратов метаболического ряда в тестах in vitro 120
2.6. Методы статистического анализа данных 125
Глава 3. Результаты прогнозных исследований изучаемых фармакологических субстанций 128
3.1. Триметазидин 128
3.2. Мельдоний (милдронат) 136
3.3. Фосфокреатин (неотон) 143
3.4. Янтарная кислота+рибоксин+рибофлавин +никотинамид (цитофла-вин) 149
Глава 4. Результаты клинико-экспериментального исследования эффективности метаболических корректоров при ишемии миокарда
4.1. Результаты клинико-экспериментального исследования триметазидина при ишемии миокарда
4.2. Результаты клинико-экспериментального исследования милдроната при ишемии миокарда
4.3. Результаты клинико-экспериментального исследования неотона при ишемии миокарда .
4.4. Результаты клинико-экспериментального исследования цитофлавина при ишемии миокарда 4.5. Сравнительная эффективность препаратов метаболического ряда в фармакотерапии ишемической болезни сердца .
Глава 5. Стандартные критерии персонализации фармакотерапии ишемической болезни сердца и их значимость для выбора метаболического корректора ...
5.1. Пол 218
5.2. Возраст 221
5.3. Фактор курения 224
5.4. Факт наличия основного заболевания и сопутствующей патологии (сахарного диабета) 226
5.5. Степень поражения коронарного русла 235 5.6. Психологический профиль личности 240
5.7. Генетические особенности пациента 244
Глава 6. Новаторские подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда на основании изучения их индивидуального влияния на ми тохондрии и геном человека 254
Общая концепция персонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии
Глава 8. Алгоритм персонального выбора метаболиче ского корректора в комплексном лечении пациентов со стенокардией напряжения 291
Заключение 303
Выводы 322
Практические рекомендации 326
Список литературы
- Современный стандарт лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения
- Материалы и методы прогнозных исследований изучаемых фармакологических субстанций
- Фосфокреатин (неотон)
- Результаты клинико-экспериментального исследования цитофлавина при ишемии миокарда
Введение к работе
Актуальность научного исследования
Актуальность настоящего исследования обусловлена широкой распространённостью, смертностью и высокой социальной значимостью ишемической болезни сердца, особенно в России по сравнению с западноевропейскими странами (Ратманова А., 2009; Никулина Н.Н., 2011). Принятые стандарты лечения стенокардии напряжения препаратами из групп антиагрегантов, антикоагулянтов, бета-адреноблокаторов, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, нитратов, антагонистов кальция имеют высокий уровень доказательности, однако не обеспечивают в полной мере эффективности лечения (Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2008; Guidelines on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology, 2006).
Попыткой существенно повысить эффективность комплексного лечения ишемической болезни сердца является внедрение в клиническую практику метаболической фармакотерапии с целью обеспечения кардиоцитопротекции (Амосова Е.Н., 2000; Асташкин Е.И., Глезер М.Г., 2009; Lee L., Horowitz J., Frenneaux M., 2004). C 1998 года в стандарт лечения стенокардии напряжения вошел метаболически активный препарат – триметазидин, который может быть использован в дополнение к стандартным средствам или в качестве альтернативы им при плохой переносимости. Хотя палитра метаболических корректоров намного шире, иные препараты не изучались в многоцентровых крупномасштабных исследованиях, достаточной доказательной базой не обладают и потому в стандарт лечения стенокардии не вошли. Триметазидин относится к классу рекомендаций II b, для которого показатели пользы и эффективности не совсем убедительны. Несмотря на патогенетическую обоснованность использования препаратов метаболического ряда в комплексном лечении ишемической болезни сердца (Тодосийчук В.В., Кузнецов В.А., 2005; Асташкин Е.И., Глезер М.Г., 2009; Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E., 1998; Schofield R.S., Hill J.A., 2001), за рубежом препараты, не доказавшие своего влияния на продолжительность жизни, «сомнительного» или «философского» типа действия не вызывают особого доверия, о чём свидетельствует низкая (не более 1%) частота назначения метаболических средств для лечения больных стенокардией в странах Европы (Мазур Н.А., 2007, Guidelines on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology, 2006), в отличие от нашей страны, где их используют достаточно широко. На ограниченную эффективность данной группы препаратов указывают работы ряда авторов (Казярян Н.Б., 2004; Тюриков П.Ю., 2005; Хобот В.В., 2005; Гейченко В.П., Курята А.В., Мужчиль О.В., 2007), в практической медицине к ним сложилось неоднозначное отношение – от восторженного принятия к абсолютному непринятию. Решение указанной проблемы, на наш взгляд, находится в необходимости персонализации назначения метаболических корректоров.
Направление персонализированной медицины широко развивается за рубежом (Schone, Olga Maria Charlotte NC, 2005; Abrahams E, Ginsburg GS, Silver M., 2005) и в нашей стране (Кукес В.Г., Сычёв Д.А., 2010; Баранов В.С., 2011). Основной упор исследователей делается на генетический фактор, несмотря на то, что он определяет только 50% в индивидуальной реактивности на лекарственное средство и всего 10-20% в вероятности развития мультифакторных заболеваний (Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., 2005; Кукес В.Г., Сычёв Д.А., Гасанов Н.А., 2007). Методология персонализированной медицины сводится к определению биомаркеров, проведению фармакогенетических и фармакотранскриптомных исследований (Кукес В.Г., Сычёв Д.А., 2010). На наш взгляд, для разработки индивидуализированных подходов к лечению следует учитывать не только генетический фактор, но также целый ряд иных фенотипических признаков личности больного. В данной работе сделана попытка расширить понимание персонализированной медицины, разработав отдельное направление -персонализированной метаболической фармакотерапии.
Цель исследования - повышение эффективности и безопасности фармакотерапии ишемической болезни сердца путем разработки персонализированных подходов к назначению препаратов метаболического ряда – триметазидина, милдроната, фосфокреатина и цитофлавина.
Основные задачи исследования:
-
Изучить возможные фармакодинамические эффекты, механизмы действия и токсичность лекарственных препаратов метаболического ряда - триметазидина, милдроната, фосфокреатина и цитофлавина, исходя из молекулярной структуры фармакологических субстанций.
-
Изучить механизм действия триметазидина, милдроната, фосфокреатина и цитофлавина на уровне митохондрий кардиомиоцитов в эксперименте на животных при моделированной ишемии миокарда в возрастном и сравнительном аспекте.
-
Изучить влияние стандартных критериев персонализации фармакотерапии (пол, возраст, средовые факторы риска, тяжесть течения основного заболевания, наличие сопутствующей патологии, фармакогенетический и психологический профиль) на особенности патогенеза ИБС, определить значимость данных факторов для индивидуального выбора метаболических корректоров.
-
Разработать новаторские подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда, основанные на определении индивидуальной реактивности митохондрий и генома человека на введение лекарственных препаратов в тестах in vitro.
-
Разработать общую концепцию персонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии.
-
Разработать прогностические персонализированные модели использования метаболических корректоров у пациентов со стабильной
стенокардией напряжения. Определить категории больных, у которых триметазидин, милдронат, фосфокреатин и цитофлавин проявляют цитопротекторные свойства. 7. Разработать способ прогнозирования целесообразности либо нецелесообразности использования того или иного метаболического корректора конкретному пациенту с ИБС в виде автоматизированной программы для ЭВМ.
Научная новизна исследования
На основании выполненных исследований разработано новое направление в медицине – персонализированной метаболической фармакотерапии, решена крупная научная проблема.
Впервые методом компьютерного прогнозирования молекулярной структуры фармакологических субстанций обнаружена возможность дуальности действия метаболических корректоров, что является предпосылкой необходимости их использования в строго определённых условиях для проявления исключительно положительных фармакодинамических эффектов.
Впервые выполнено экспериментальное исследование четырех препаратов метаболического ряда разных механизмов действия (триметазидина, милдроната, фосфокреатина и цитофлавина) на предмет выяснения характера коррекции энергетического обмена на уровне митохондрий кардиомиоцитов при моделированной ишемии миокарда в сравнительном и возрастном аспекте.
Впервые исследована значимость стандартных критериев персонализации фармакотерапии (пол, возраст, средовые факторы риска, тяжесть течения основного заболевания, наличие сопутствующей патологии, фармакогенетический и психологический профиль) для индивидуального выбора наиболее эффективного и безопасного метаболического корректора.
Разработаны новаторские подходы к определению целесообразности назначения лекарственных препаратов, что явилось предметом изобретений. Впервые в тестах in vitro была обнаружена двойственность действия препаратов метаболического ряда на митохондрии и геном пациентов с ИБС, на основании чего было сделано заключение о возможности проявления не только цитопротекторного, но и цитотоксического действия «кардиоцитопротекторов».
Впервые разработана общая концепция персонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии, согласно которой препараты метаболического ряда следует назначать строго индивидуально с учётом исходного состояния функциональной системы адаптации и фазы общего адаптационного синдрома, исключительно короткими курсами. Предложены прогностические персонализированные модели назначения триметазидина, милдроната, фосфокреатина и цитофлавина в комплексном лечении пациентов со стенокардией напряжения.
Научно-практическая значимость
Практическое значение полученных результатов заключается в разработке рекомендаций по персонализации назначения препаратов метаболического ряда в комплексном лечении пациентов с ИБС. На основании тестирования препаратов in vitro разработаны прогностические персонализированные модели, согласно которым при стабильной стенокардии напряжения триметазидин целесообразно назначать некурящим пациентам с сохранными морфофункциональными характеристиками сердца без нарушений локальной сократимости, предпочтительно без сопутствующей кардиальной патологии; милдронат - некурящим больным, ведущим подвижный образ жизни, с нормальной липидограммой, предпочтительно с сопутствующей артериальной гипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью; фосфокреатин (неотон) – пациентам с выраженной ишемией миокарда, сопутствующей прогрессирующей хронической сердечной недостаточностью, расширенными полостями сердца и существенными нарушениями локальной и глобальной сократимости миокарда; цитофлавин – пациентам со стабильной стенокардией без сопутствующей артериальной гипертензии, с нормальной липидограммой и без нарушений локальной сократимости миокарда. Тактика лечения пациентов, фенотипический профиль которых не соответствует приведенным выше характеристикам, должна ограничиться рекомендованной базисной фармакотерапией. Предложенные прогностические модели требуют валидизации в клинической практике.
Разработан способ прогнозирования целесообразности либо нецелесообразности использования того или иного метаболического корректора конкретному пациенту с ИБС в виде автоматизированной программы для ЭВМ.
Внедрение результатов научных исследований
Результаты исследования внедрены в работу клинико-диагностической лаборатории Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа; в работу научно-образовательного Центра персонализированной медицины Белгородского национального исследовательского университета (НИУ «БелГУ») и Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора; в учебный процесс на кафедрах Медицинского института НИУ «БелГУ» и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Молекулярная структура изученных фармакологических субстанций препаратов метаболического ряда – триметазидина, милдроната, фосфокреатина и цитофлавина, обладает дуальностью действия, т.е. в определённых условиях метаболические корректоры способны проявлять противоположные фармакодинамические эффекты.
-
Экспериментальное исследование препаратов метаболического ряда при ишемии миокарда свидетельствует о способности данной группы лекарственных средств коррегировать энергетический обмен кардиомиоцитов, при этом имеются существенные различия в механизмах энергосберегающего действия милдроната, триметазидина, фосфокреатина и цитофлавина.
-
Стандартные критерии персонализации фармакотерапии в кардиологии -пол, возраст, средовые факторы риска, факт наличия основного заболевания и сопутствующей патологии, фармакогенетический и психологический профиль - оказывают влияние на патогенез развития ИБС, в некоторой степени обуславливают чувствительность пациентов к введению препаратов метаболического ряда, но не являются определяющими для персонального выбора метаболического корректора.
-
Препараты метаболического ряда способны проявлять цитопротекторное либо цитотоксическое действие в зависимости от индивидуальных особенностей состояния системы адаптации пациентов с ИБС, что можно определить путём тестирования препаратов на предмет их влияния на геном и митохондрии человека in vitro методами «ДНК-комет» и конфокальной микроскопии.
-
Согласно разработанной нами общей концепции персонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии, «переключатели» энергетического обмена с жирового типа на углеводный (триметазидин, милдронат) можно назначать только в «углеводную» фазу резистентности общего адаптационного синдрома и нельзя - в «липидную» фазу истощения, препараты субстратного фосфорилирования (фосфокреатин) следует назначать в фазу истощения общего адаптационного синдрома; активаторы окислительного фосфорилирования (цитофлавин) допустимо использовать только при отсутствии гипоксии и наличии адекватной доставки кислорода к тканям.
-
Лекарственные препараты метаболического ряда допустимо назначать пациентам с ИБС только короткими курсами, их постоянный приём может способствовать переактивации митохондрий, попаданию в противопоказанную фазу общего адаптационного синдрома с соответствующими проявлениями цитотоксичности в виде истощения адаптационных резервов и стимуляции прогрессирования заболевания.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации были доложены и обговорены на IV Национальнои конгрессе геронтологов и гериатров Украины (Киев, 2005), научно-практической конференции “Современная медицинская наука лицом к терапевтической практике” (Харьков, 2005), научно-практической конференции с межнародным участием “Инновационные диагностические технологии в
медико-социальной экспертизе и реабилитации инвалидов” (Днепропетровск, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VII Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006), III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России (Москва, 2009), II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), XVI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии» (Курск, 2011), XI Съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2012), IV Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), V Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (Белгород, 2013), I Международной научно-практической конференции «Фармакология, фармацевтическая технология и фармакотерапия в обеспечении активного долголетия» (Киев, 2013), научно-практической конференции с международным участием «Ежегодные терапевтические чтения: лечебно-диагностические технологии современной терапии» (Харьков, 2013), IV международной конференции по клинической фармакологии и фармакотерапии «Актуальные вопросы к 40-летию клинической фармакологии в РФ» (Москва, 2014), апробация в Первом МГМУ им. И.М.Сеченова 28.10.2015.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них одна монография, одно учебное пособие с грифом ФИРО, 15 статей в профильных рецензируемых журналах ВАК России, 1 статья в международном журнале, 4 изобретения, остальные – статьи и тезисы.
Структура и объем работы
Современный стандарт лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения
Практическая значимость работы
Практическое значение полученных результатов заключается в разработке рекомендаций по повышению клинической эффективности лечения пациентов со стенокардией напряжения путём персонализированного назначения препаратов метаболического ряда дополнительно к средствам базисной терапии. Предложен алгоритм индивидуального выбора наиболее эффективного и безопасного метаболического корректора, согласно которому при стабильной стенокардии напряжения триметазидин целесообразно назначать некурящим пациентам с сохранными морфофункциональными характеристиками сердца без нарушений локальной сократимости, предпочтительно без сопутствующей кардиаль-ной патологии; милдронат - некурящим больным, ведущим подвижный образ жизни, с нормальной липидограммой, предпочтительно с сопутствующей артериальной гипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью; фос-фокреатин (неотон) – пациентам с нестабильной стенокардией, а также со стабильной стенокардией предпочтительно некурящим, с выраженной ишемией миокарда, сопутствующей прогрессирующей хронической сердечной недостаточностью, расширенными полостями сердца и существенными нарушениями локальной и глобальной сократимости миокарда. Цитофлавин не рекомендовано использовать для лечения пациентов с ишемической болезнью сердца. Тактика лечения пациентов, фенотипический профиль которых не соответствует приведенным выше характеристикам, должна ограничиться рекомендованной базисной фармакотерапией. Разработан способ прогнозирования целесообразности либо нецелесообразности использования того или иного метаболического корректора конкретному пациенту с ИБС в виде автоматизированной программы для ЭВМ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Молекулярная структура изученных фармакологических субстанций препаратов метаболического ряда – триметазидина, милдроната, фосфокреа-тина и цитофлавина, обладает дуальностью действия, т.е. в определённых условиях метаболические корректоры способны проявлять противоположные фармакодинамические эффекты.
2. Клинико-экспериментальное исследование препаратов метаболического ряда при ишемии миокарда свидетельствует о способности данной группы лекарственных средств повышать клиническую эффективность базисной фармакотерапии за счёт коррегирующего влияния на энергетический обмен кардиомиоцитов, при этом имеются существенные различия в выраженности и направленности клинических эффектов, что обусловлено различными механизмами энергосберегающего действия милдроната, триметазидина, цитофлавина и фосфокреатина.
3. Препараты метаболического ряда способны проявлять цитопротекторное либо цитотоксическое действие в зависимости от индивидуальных особенностей состояния системы адаптации пациентов с ИБС, что можно определить путём тестирования препаратов на предмет их влияния на геном и митохондрии человека in vitro методами «ДНК-комет» и конфокальной микроскопии.
4. Согласно общей концепции персонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии метаболические корректоры целесообразно назначать в фазу резистентности общего адаптационного синдрома и противо 20 показано в фазу истощения, за исключением препаратов субстратного фосфорилирования (фосфокреатин), которые более предпочтительно назначать именно в фазу истощения; при наличии гипоксии и отсутствии адекватной доставки кислорода к тканям нельзя назначать активаторы окислительного фосфорилирования, к которым относится цитофлавин; «переключатели» энергетического обмена с жирового типа на углеводный (триметазидин, милдронат) можно назначать только в «углеводную» фазу резистентности и нельзя - в «липидную» фазу истощения общего адаптационного синдрома.
5. Лекарственные препараты метаболического ряда целесообразно назначать пациентам с ИБС для повышения эффективности базисной фармакотерапии только короткими курсами, их постоянный приём может способствовать переактивации митохондрий, попаданию в противопоказанную фазу общего адаптационного синдрома с соответствующими проявлениями цитотоксичности в виде истощения адаптационных резервов и стимуляции прогрессирования заболевания.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации были доложены и обговорены на IV Национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины (Киев, 2005), научно-практической конференции “Современная медицинская наука лицом к терапевтической практике” (Харьков, 2005), научно-практической конференции с межнародным участием “Инновационные диагностические технологии в медико-социальной экспертизе и реабилитации инвалидов” (Днепропетровск, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VII Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006), III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России (Москва, 2009), II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), XVI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии» (Курск, 2011), XI Съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2012), IV Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), V Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (Белгород, 2013), I Международной научно-практической конференции «Фармакология, фармацевтическая технология и фармакотерапия в обеспечении активного долголетия» (Киев, 2013), научно-практической конференции с международным участием «Ежегодные терапевтические чтения: лечебно-диагностические технологии современной терапии» (Харьков, 2013).
Материалы и методы прогнозных исследований изучаемых фармакологических субстанций
Удобным механизмом, позволяющим специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических исследований. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение. Рекомендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами А,В,С,D [67,238].
Уровень I (А) – хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, полученные в результате метаанали-за нескольких рандомизированных контролируемых исследований.
Уровень II (В) – небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включенных в исследование).
Уровень III (С) – исследования «случай-контроль», или когортные исследования (иногда их относят к уровню II).
Уровень IV (D) – сведения, содержащиеся в отчётах экспертных групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).
Для оценки эффективности нового лекарственного средства по результатам клинических исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конечные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изучаемый препарат или принимают известный препарат сравнения). Так, при исследовании эффективности лечения и профилактики ИБС выделяют следующие «конечные точки»: - первичные – основные показатели, связанные с возможностью увеличе ния продолжительности жизни больного. В клинических исследованиях к ним относят снижение общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых забо леваний, в частности инфаркта миокарда и инсульта; - вторичные (суррогатные) показатели отражают улучшение качества жизни либо вследствие снижения заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания (уменьшение частоты приступов стенокардии, увеличение толе рантности к физической нагрузке); - третичные – показатели, связанные с возможностью профилактики забо левания (у больных с ИБС – стабилизация АД, нормализация содержания глю козы в крови, снижение концентрации общего холестерина и т.д.).
Метаанализ – метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате метаанализа можно установить положительные или нежелательные эффекты лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях. Необходимо, чтобы включённые в метаанализ исследования были тщательно рандомизированы, их результаты опубликованы с подробным протоколом исследования, указанием критериев отбора и оценки, выбора конечных точек. Например, целесообразность назначения низких доз аспирина для снижения смертности и развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов высокого риска была установлена на основании метаанализа 65 рандомизированных клинических исследований, в которые были включены около 60 000 пациентов [67].
Рандомизированные контролируемые клинические исследования – основной инструмент доказательной медицины - позволяют оценить эффективность и безопасность нового ЛС или другого вмешательства с минимальной вероятностью системной ошибки. Рандомизация (случайное распределение пациентов на группы) даёт возможность сформировать группы пациентов, сопоставимые по продолжительности и тяжести заболевания, полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям и терапии и устранить влияние различных факторов (как известных, так и неизвестных) на результаты лечения [121]. При рандомизации последовательность включения больных в ту или иную группу определяется на основании случайных чисел, генерированных компьютером. Выбор группы не зависит от предпочтений врача или пациента. Рандомизация – ключевой аспект и стандарт качества современных клинических исследований. Чтобы ещё больше уменьшить разницу между группами, используют также стратификацию (или стратификационную рандомизацию) – разделение пациентов на подгруппы в зависимости от наличия какого-либо события в анамнезе, симптома, степени тяжести или осложнения заболевания и т.д. Стратификация обеспечивает сопоставимость процента пациентов с той или иной характеристикой, способной повлиять на результат лечения, в группах сравнения [151,238].
Проведение рандомизированных клинических исследований строго регламентировано рядом документов: Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации от 1964г., дополненной в 1975, 1983, 1989 и 2000 гг.; международными правилами GCP (Good Clinical Practice) Всемирной организации здравоохранения и Европейского экономического сообщества; национальными правилами GCP (нормы FDA – Управления по надзору за качеством продуктов питания и медикаментов США, японской GCP, российскими Правилами организации клинических исследований, ОСТ №42-511-99 от 29.12.1998г.), законом РФ «О лекарственных средствах» 1998г. [151].
Фосфокреатин (неотон)
Статины назначали 101 (63,3%) пациенту при условии соблюдения гипо-липидемической диеты. Препаратами выбора являлись симвастатин (вазилип, симгал), ловастатин (мевакор), аторвастатин (аторис), розувастатин (крестор) в средней дозе 10-20 мг/сут. У 15 (9,4%) больных регистрировали повышение уровня АЛТ и АСТ на фоне приёма статинов (в 2-3 раза выше нормы), у 4 (2,5%) – повышение уровня миоглобина и креатинфосфокиназы при нормальном уровне МВ-фракции данного фермента, что свидетельствует о развитии побочных эффектов - цитолитического синдрома и рабдомиолиза. В первом случае статины отменяли на несколько недель и назначали гепатопротекторы с последующей рекомендацией продолжить приём препарата в меньшей дозировке. Во втором случае статины отменяли и рекомендовали приём никотиновой кислоты, омакора. Пациентам с гипертриглицеридемией назначали фибраты, прежде всего, фенофибрат (трайкор) в дозе 145 мг/сут.
Бета-адреноблокаторы назначали 132 (82,2%) пациентам со стенокардией напряжения, с инфарктом миокарда в анамнезе или с сердечной недостаточностью. Препаратами выбора являлись метопролол (беталок-ЗОК, корвитол, эги-лок) в средней дозе 100-200 мг/сут., бисопролол (конкор, бипрол, бисогамма) в средней дозе 5-10 мг/сут., карведилол (кориол) в дозе 50-100 мг/сут. Из побочных эффектов бета-адреноблокаторов в 10% случаев (у 13 больных) регистрировали снижение артериального давления до уровня гипотонии и урежение ЧСС до уровня брадикардии, что сопровождалось головокружением и слабостью, в этих случаях снижали дозировку препарата и описанные явления прекращались.
Ингибиторы АПФ назначали 125 (78,3%) пациентам при наличии на фоне стенокардии артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе или са 104 харного диабета. Препаратами выбора являлись эналаприл (энап) в средней дозе 10-20 мг/сут, периндоприл (престариум А) и рамиприл (амприлан) в средней дозе 2,5-10 мг/сут. У 7 (5,6%) пациентов из побочных эффектов данной группы препаратов отмечали сухой кашель, в этом случае их отменяли и назначали блокаторы рецепторов к ангиотензину II (лозартан в дозе 50-100 мг/сут).
Антагонисты кальция назначали 67 (41,7%) пациентам при плохой переносимости или низкой эффективности бета-адреноблокаторов. Препаратами выбора являлись амлодипин (норваск, нормодипин, тенокс, амлорус) в дозе 5-10 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия (коринфар УНО, кордипин ХL) в дозе 30-120 мг/сут.
Короткодействующие нитраты (нитроглицерин, нитроспрей, нитроминт, изокет-спрей) принимали многие больные в момент приступа загрудинной боли или перед физической нагрузкой с целью предупреждения приступа стенокардии. Нитраты умеренной продолжительности или длительнодействующие принимали 96 (59,7%) пациентов. Предпочтение отдавали изосорбиду-5-мононитрату (моночинкве и моночинкве ретард), реже назначали изосорбида динитрат (кардикет).
Базисная терапия нестабильной стенокардии включала в себя назначение антиагрегантов, антикоагулянтов, бета-адреноблокаторов, нитратов, при необходимости – антиаритмических препаратов, согласно требованиям Приказа Минздравсоцразвития России № 559н от 19 августа 2009 г. [142].
Дополнительно к средствам базисной терапии большей части пациентов назначали метаболические корректоры с целью повышения эффективности комплексной фармакотерапии. При стабильной стенокардии напряжения 52 пациентам назначали триметазидин модифицированного высвобождения (Предук-тал МВ) в дозе 35мг 2 раза в сутки per os, рекомендованный Всероссийским, Европейским и Американским обществами кардиологов в качестве препарата с доказанной антиангинальной эффективностью [47]. 35 пациентам назначали милдронат (фирмы «Grindex», Латвия) – метаболический корректор, целесообразность использования которого при ИБС и ХСН в условиях проведения базисной терапии доказана рядом авторов [4,55,58]. Препарат применяли в дозе 0,5 г/сут на протяжении 6 недель: первые 10 дней препарат вводили инъекцион-но внутривенно в стационаре и продолжали приём препарата в виде капсул амбулаторно. 9 пациентам вводили цитофлавин - комплексный препарат метаболического ряда, состоящий из 4х компонентов – янтарной кислоты, никотина-мида, рибофлавина и инозина (рибоксина), показанием к назначению которого является церебральная ишемия [169], хотя данный препарат изучался также у пациентов с острым инфарктом миокарда в качестве кардиоцитопротектора при совместном применении с перфтораном [52]. Цитофлавин назначали в дозе 10 мл внутривенно капельно в разведении 200 мл 0,9% раствора NaCl 1 раз в сутки на протяжении 10 дней с продолжением приёма препарата в таблетированной форме на протяжении 4 недель. 12 пациентам с нестабильной стенокардией дополнительно к средствам базисной терапии вводили экзогенный фосфокреатин (препарат с торговым наименованием «Неотон») в дозе 2г/сутки внутривенно капельно ежедневно на протяжении 10 дней.
Результаты клинико-экспериментального исследования цитофлавина при ишемии миокарда
Выявленные механизмы действия экзогенного фосфокреатина на кардио-миоциты в условиях экспериментальной ишемии миокарда, на наш взгляд, объясняют полученный нами положительный клинический эффект применения препарата «Неотон» у пациентов с нестабильной стенокардией. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о вероятной возможности использования экзогенного фосфокреатина для коррекции энергодефицита при хронической ишемии миокарда. Проведенное клинико-экспериментальное исследование позволяет рекомендовать к использованию лекарственный препарат фос-фокреатина «Неотон» пациентам с нестабильной стенокардией в дополнение к базисной медикаментозной терапии в дозе 2 грамма в сутки внутривенно ка-пельно на протяжении 10 дней как эффективный энергетический субстрат и корректор метаболизма.
Таким образом, в ходе клинического исследования пациентов с нестабильной стенокардией обнаружено достоверное повышение в 1,5 раза клинической эффективности лечения по показателям субъективного и объективного улучшения больных, уменьшения степени ишемии по данным ЭКГ, тенденции к потенцированию гипотензивного эффекта базисной фармакотерапии у пациентов, которым дополнительно к средствам базисной терапии назначали фосфок-реатин (с торговым наименованием «Неотон») на протяжении 10 дней. В ходе экспериментального исследования на животных было показано влияние фос-фокреатина на метаболизм кардиомиоцитов в виде достоверной активации креатинфосфокиназы, катализируюшей дефосфорилирование экзогенного и эндогенного фосфокреатина с извлечением дополнительной энергии для лучшего функционирования клетки в условиях ишемии. Полученные данные обосновывают целесообразность использования неотона для лечения пациентов с нестабильной стенокардией.
Результаты клинико-экспериментального исследования ци-тофлавина при ишемии миокарда Согласно инструкции к применению стабильная стенокардия напряжения не является показанием к назначению цитофлавина. Однако, учитывая описанный цитопротекторный эффект препарата при церебральной ишемии, мы предположили возможность его использования при ишемии миокарда. С целью соблюдения этических принципов проведения исследования, цитофлавин назначали пациентам со стабильной стенокардией напряжения и сопутствующей дисциркуляторной энцефалопатией, при которой данный препарат рекомендован к использованию. Больных поделили на две группы: 1-ю составили 43 пациента, которые получали только базисное лечение (антиагреганты, бета-адреноблокаторы, статины, ингибиторы АПФ), 2-ю – 9 пациентов, которым дополнительно к базисной терапии назначали цитофлавин в дозе 10 мл внутривенно капельно в разведении 200 мл 0,9% раствора NaCl 1 раз в сутки на протяжении 10 дней с продолжением приёма препарата в таблетированной форме на протяжении 4 недель. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести течения заболевания. Средний возраст пациентов 1-й группы составил 56,37±1,42 лет, 2-й группы – 58,88±1,55 лет (p 0,05).
Примечание. Достоверность различий оценивали по U-критерию Манна-Уитни. Сравнительный анализ клинической эффективности лечения пациентов 1й и 2й групп показал наличие повышения антиангинального эффекта базисной терапии при дополнительном использовании цитофлавина (р 0,05) (Рисунок 4.4.).
Однако, на показатель суммарной эффективности лечения данный факт не оказал существенного влияния: коэффициент эффективности лечения в 1й группе больных составил 15,95±4,21%, а во 2й группе – 22,21±7,24% (p 0,05).
Исследование показателей энергетического обмена в группах сравнения показало уменьшение энергодефицита в 1й группе больных в виде повышения уровня АТФ и снижения уровня АДФ в сыворотке крови с возрастанием соотношения данных показателей и отсутствие позитивных изменений во 2й группе (Таблица 4.10.). Уменьшение энергодефицита в 1й группе больных сопровождалось достоверным снижением степени тканевой гипоксии согласно динамике показателя 2,3ДФГ, в то время как во 2й группе таких изменений не наблюдалось.
Полученные данные свидетельствуют о наличии положительного влияния базисной терапии стенокардии напряжения на показатели энергетического обмена и об отсутствии такового у цитофлавина.
Анализ нежелательных лекарственных реакций (НЛР) показал высокую частоту их возникновения у пациентов, получавших цитофлавин. Так, у 1 пациентки отмечалось нарушение ритма сердечных сокращений, у 2 пациентов – гипотония, головокружение, слабость и у 1 пациентки – боль в эпигастральной области. Т.е. почти у половины обследованных нами больных цитофлавин вызывал НЛР.
При моделировании ишемии миокарда у крыс 10 месяцев обнаружены признаки тканевой гипоксии, энергодефицита, дестабилизации мембран кар-диомиоцитов, снижения активности митохондрий, которые усугублялись у старых крыс, что подробно описано выше.
Введение цитофлавина крысам 10 месяцев приводило к достоверной активации изученных митохондриальных ферментов – СДГ, ЦС и ПДГ, вследствие чего повышалась концентрация АТФ в гомогенате миокарда и в сыворотке крови. Полученные данные чётко отражают механизм синергетического действия компонентов цитофлавина: янтарная кислота как внутриклеточный метаболит цикла Кребса под действием фермента СДГ трансформируется в следующий метаболит - фумаровую кислоту, стимулируя аэробный гликолиз и тканевое дыхание; рибофлавин (витамин В2) является флавиновым коферментом СДГ и следовательно активирует работу сукцинатдегидрогеназы и других ферментов цикла Кребса; никотинамид (витамин РР) в клетках трансформируется в форму никотинамидадениннуклеотида (НАД) и его фосфата (НАДФ), активируя нико-тинамид-зависимые ферменты цикла Кребса, необходимые для клеточного дыхания и стимуляции синтеза АТФ; инозин (рибоксин) является предшественником АТФ, обладает способностью активировать ряд ферментов цикла Кребса, стимулируя синтез ключевых ферментов-нуклеотидов: флавинадениндинуклео-тида (ФАД) и НАД [169]. Однако, судя по динамике 2,3ДФГ, МВ-КФК и ЛДГ1, описанные метаболические изменения внутри кардиомиоцитов не приводят к уменьшению степени тканевой гипоксии и стабилизации мембран.
