Введение к работе
Актуальность темы.
Цель терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) на современном этапе - достижение цитогенетических и молекулярных ремиссий. Это стало возможным с внедрением в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназ. С момента применения иматиниба мезилата (Гливека) для лечения ХМЛ прошло уже более 10 лет, за это время глобально изменилось отношение к проблеме хронического миелолейкоза в целом [O’Brien S.G. et al., 2003; 2008]. В настоящее время важен не только факт достижения одной из конечных точек лечения - полного цитогенетического ответа (ПЦО), но и срок, к которому достигается этот ответ [Baccarani M. Et al., 2006, 2009]. Получение полного цитогенетического и большого молекулярного (БМО) ответов к 12 месяцам терапии гарантирует 100%-ю безрецидивную выживаемость [Виноградова О.Ю., 2011]. Такого результата удается достичь не у всех больных. В основе развития резистентности к иматинибу лежат несколько механизмов, которые подразделяют на BCR-ABL-зависимые и BCR-ABL-независимые. К BCR-ABL-зависимым механизмам относят мутации и амплификацию гена BCR-ABL. BCR-ABL-независимые механизмы включают в себя «клональную эволюцию» (появление дополнительных хромосомных аберраций в Ph-позитивных лейкозных клетках), активацию BCR-ABL-независимых путей, например, членов семейства Src-киназ, избыточное связывание иматиниба с сывороточным а-1-кислым гликопротеином, дисбаланс между клеточными белками-переносчиками препарата [Cortes J.E. et al., 2003; O’Dwyer M.E. et al., 2004; Widmer N. et al., 2006; Куцев С.И., Оксенюк О.С. с соавт., 2010].
Первичная резистентность (или рефрактерность) определяется как отсутствие полного цитогенетического через 12 месяцев, большого молекулярного ответа - через 18 месяцев терапии [Hochhaus A., 2003; Овсянникова Е.Г. с соавт., 2011]. Вторичная, или приобретенная, резистентность - это потеря гематологического, цитогенетического или молекулярного ответов, либо прогрессия заболевания до фазы акселерации или бластного криза на фоне терапии [O’Brien S.G. et al., 2003; Wu J. et al., 2008]. Увеличение дозы иматиниба до 600-800 мг/день позволяет преодолеть резистентность и улучшить результаты терапии у 25-40 % больных в хронической фазе ХМЛ [Bixby D., Talpaz M., 2009]. Изучение механизмов резистентности к иматинибу и путей ее преодоления является чрезвычайно актуальным.
Цель исследования:
Исследовать механизмы развития фармакологической резистентности таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом и выявить факторы, способствующие ее формированию.
Задачи исследования
-
Выявить объективные предикторы развития вторичной фармакорезистентности, как причины снижения эффективности и неудачи терапии при применении иматиниба мезилата (Гливек) у пациентов с хроническим миелолейкозом (хроническая фаза, фаза акселерации, бластный криз), ранее получавших и не получавших химиотерапию.
-
Оценить уровень концентрации иматиниба в плазме у пациентов с хроническим миелолейкозом, достигших и не достигших оптимального ответа на терапию иматинибом в среднетерапевтических дозах.
-
Разработать показания к неоднократному исследованию концентрации иматиниба в плазме крови у пациентов с ХМЛ в клинической практике.
-
Оценить влияние показателей гематологической и негематологической токсичности иматиниба мезилата (Гливека) у пациентов с ХМЛ (ХФ, ФА, БК), ранее получавших и не получавших химиотерапию.
-
Изучить роль коморбидных расстройств в развитии вторичной «ложной» фармакорезистентности к иматинибу мезилату у пациентов с хроническим миелолейкозом.
-
Выявить субъективные предикторы развития вторичной фармакорезистентности, как причины снижения эффективности и неудачи терапии при применении иматиниба мезилата (Гливек) у пациентов с ХМЛ.
Научная новизна
Впервые предложено в термине «вторичная фармакорезистентность» к иматинибу у пациентов с ХМЛ выделить понятия «истинной» (основанной на объективных факторах) и «ложной» (основанной на субъективных факторах) фармакорезистентности.
Для объективизации выдвинутого предложения впервые в клинической практике проведен неоднократный мониторинг концентрации иматиниба в плазме у пациентов с ХМЛ.
Впервые в клинической практике показана роль терапевтического лекарственного мониторинга иматиниба для дифференциальной диагностики «истинной» и «ложной» фармакорезистентности.
Впервые в рутинной практике проведен сравнительный анализ результатов исследований концентрации иматиниба у пациентов, достигших и не достигших оптимального ответа на терапию иматинибом.
Впервые уровень концентрации иматиниба в плазме крови у пациентов с ХМЛ стал показателем, на основании которого была произведена коррекция (эскалация, редукция) дозы препарата с последующим повторным мониторингом концентрации препарата и ответов на терапию.
Впервые продемонстрирована обратная зависимость улучшения показателей психопатологических реакций и ухудшения показателей приверженности к терапии иматинибом.
Впервые доказано отсутствие значимого влияния выявленных видов гематологической и негематологической токсичности иматиниба на эффективность препарата в адекватной дозе.
Впервые продемонстрировано отсутствие значимой роли выявленных видов коморбидной патологии у пациентов с ХМЛ в развитии вторичной фармакорезистентности на иматиниб в адекватной дозе.
Практическая значимость
Внедрение результатов определения концентрации уровня иматиниба мезилата у пациентов с хроническим миелолейкозом в Нижегородской области позволило оптимизировать терапию иматинибом у пациентов с отсутствием оптимального ответа, а также уточнить комплаентность при подозрении на несоблюдение предписаний врача, оценить возможности развития межлекарственных взаимодействий, оценить особенности фармакокинетики и фармакодинамики иматиниба при выраженных клинических проявлениях токсичности препарата.
Впервые предложены критерии дифференциальной диагностики различных видов вторичной фармакорезистентности.
Впервые разработаны показания к неоднократному исследованию концентрации иматиниба в плазме у пациентов с ХМЛ в клинической практике.
Положения, выносимые на защиту:
-
Эффективным методом дифференциальной диагностики формирования вторичной «ложной» от вторичной «истинной» фармакорезистентности к иматинибу является определение уровня концентрации препарата в плазме.
-
Сохранение уровня концентрации иматиниба в плазме в терапевтическом диапазоне при наличии признаков потери ответа на таргетную терапию свидетельствует о формировании генетических или фенотипических объективных факторов, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику препарата, как патогенетических признаков формирования вторичной «истинной» фармакорезистентности.
-
Регрессия психопатологических факторов (депрессии, тревоги, ажитации), развивающаяся на фоне положительной клинической, лабораторной, в том числе и молекулярно-генетической динамики на таргетную терапию, является предиктором формирования вторичной «ложной» фармакорезистентности к иматинибу у пациентов с ХМЛ.
Публикации.
По теме диссертации опубликованы 16 научных работ, из них 6 – в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, и 3 публикации в зарубежных источниках.
Апробация работы.
Апробация работы проходила на Всероссийской научной конференции «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии», 17-19 мая 2011г., Курск; Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы онкогенетики», 26-28 октября 2011г., Москва; IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии, 18-21 сентября 2012г., Казань; III Международной Интернет-конференции «Актуальные проблемы биохимии и нанотехнологии», 19-22 ноября, 2012г., Казань; Международной конференции «VEDA A TECHNOLOGIE: KROK DO BUDOUCNOSTI – 2012», 27.02.2012-05.03.2012, Прага; Международном Медицинском Конгрессе «EUROMEDICA Hannover 2012», 31 мая– 01 июня 2012г., Ганновер; Международной конференции «Environmental Health 2013. Science and Policy to Protect Future Generations», 3-6 марта 2013, Бостон. Материалы исследований представлены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры патологии человека и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППО врачей ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и 24 апреля 2013 года.
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в работе на всех этапах исследования: диагностическом, лечебном, исследовательском и аналитическом. Автором составлены индивидуальные учетные карты пациентов; осуществлен сбор данных из историй болезни пациентов; сбор и транспортировка крови для выделения ДНК, и последующего проведения цитогенетического и молекулярно-генетического исследований.
В работах, выполненных в соавторстве, автором лично была проведена аналитическая работа по обобщению полученных данных и статистическая обработка полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в постановке задач, способов их решения, обсуждения результатов в научных публикациях и формирование практических рекомендаций.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, 3 глав изложения полученных данных, главы обсуждения результатов, а также выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 11 рисунками. Список литературы включает 134 источника, из них отечественной - 18 и зарубежной 116 литературы, за последние 5 лет более 80%.
