Введение к работе
Актуальность темы исследования
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – первое клональное миелопролиферативное заболевание, при котором выявлена генетическая поломка - реципрокная транслокация t(9;22)(q34;q11.2), в результате которой на деривате 22 хромосомы образуется сливной ген BCR-ABL, продуктом экспрессии которого является аномальный белок bcr-abl p210, обладающий высокой тирозинкиназной активностью [Silver R., 1998]. Появление препаратов, ингибирующих тирозинкиназы (ИТК), играющие основную роль в развитии ХМЛ, коренным образом изменило тактику лечения, сделав ее патогенетически направленной, что позволило получить клинико-гематологическую, цитогенетическую, молекулярную ремиссию, в несколько раз увеличить выживаемость, качество жизни пациентов, снизить ежегодную летальность при применении первого ИТК – иматиниб мезилата [Gambacorti-Passerini C. et al., 2002; O’Brien S.G. et al., 2003, 2008]. Результаты клинического исследования IRIS показали, что к 7 годам монотерапии иматинибом общая выживаемость пациентов с ХМЛ составила 86%, что значительно выше таковой у пациентов, получавших интерферон- в сочетании с цитарабином [Roy L. Et al., 2006; Kantarjian H.M. et al., 2006].
Однако у 37-43% пациентов наблюдаются субоптимальный ответ на лечение или неудача терапии, что приводит, в конечном счете, к прогрессированию заболевания и летальному исходу [O’Brien S.G. et al., 2008; de Lavallade H. et al., 2008]. Кроме того, выяснилось, что у ряда пациентов имеет место первичная либо приобретенная резистентность к лечению препаратами с антитирозинкиназной активностью [O’Brien S.G. et al., 2003; Овсянникова Е.Г., 2011]. Появилась необходимость анализа причин возникновения резистентности, разработки путей ее профилактики и преодоления. Стала актуальной оптимизация терапии ХМЛ, основанная на данных цитогенетического и молекулярного мониторинга заболевания, терапевтического лекарственного мониторинга (определение концентрации препарата в сыворотке крови), который позволяет выявлять ранние признаки резистентности к проводимому лечению и принимать решение о необходимости изменения терапии в зависимости от результатов лечения.
Появившиеся в литературе сведения о взаимосвязи эффективности лечения и уровня концентрации иматиниба в сыворотке крови в рамках результатов I, II и III фаз клинического исследования иматиниба [Peng B., 2004; Schimidli H., 2005; Titier K., Picard S., 2005; Blasdel C., 2006] требовали подтверждения в рутинной клинической практике.
Важными аспектами эффективной терапии считаются соблюдение режима приема препарата (комплаентность), которые ухудшаются по мере пролонгации терапии, например, только 40,2% пациентов продолжают принимать 100% от назначенной дозы иматиниба после 24 мес. терапии [Marin D., 2010]. Таким образом, необходимы унифицированные методы оценки комплаентности, доказательства связи приверженности терапии и оптимальных ответов на лечение и пути преодоления некомплаентности пациентов с ХМЛ.
Оптимизация терапии пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении хронического миелоидного лейкоза в рамках усовершенствованной «Школы ХМЛ» в Нижегородской области.
-
Усовершенствовать структуру, алгоритм работы и рабочие инструменты «Школы ХМЛ» для оптимизации терапии пациентов с ХМЛ в Нижегородской области.
-
Провести сравнительное исследование регулярности мониторинга и оценки ответа на терапию иматинибом у пациентов с хронической фазой ХМЛ до и после внедрения «Школы ХМЛ» в Нижегородской области.
-
Оценить результаты терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении ХМЛ в рамках «Школы ХМЛ» в Нижегородской области и оптимизировать терапию по полученным результатам.
-
Оценить результаты анкетирования по модифицированному опроснику оценки качества жизни пациентов в рамках «Школы ХМЛ» в динамическом наблюдении согласно временным критериям ELN 2009.
-
Определить сопоставимость результатов анкетирования по опроснику «Приверженность терапии» (субъективная оценка) с результатами терапевтического лекарственного мониторинга (объективная оценка) у пациентов ХМЛ в Нижегородской области.
Научная новизна.
Впервые предложены модифицированные схемы проведения «Школ ХМЛ» для пациентов Нижегородской области: деление на потоки в зависимости от длительности терапии; деление на потоки в зависимости от ответов на терапию; выделение в рамках работы Школы нескольких блоков: диагностического (забор анализов), образовательного (лекции по вопросам диагностики и лечения ХМЛ) и терапевтического (интерактивные и индивидуальные консультации, анкетирование); разработка и внедрение модифицированных «Дневников для пациента ХМЛ» с включением данных цитогенетических и молекулярных ответов.
Впервые проведено и проанализировано сравнение ответов на терапию (в соответствии с критериями ELN 2009) у пациентов Нижегородской области, посещающих и не посещающих «Школы ХМЛ».
Впервые доказана важность проведения «Школ ХМЛ» для своевременного мониторинга за течением заболевания, в том числе у пациентов в хронической фазе (ХФ) ХМЛ для увеличения количества оптимальных ответов на лечение (оптимизации терапии).
Впервые оценено и проведено в динамике анкетирование пациентов, посещающих «Школы ХМЛ» в рутинной клинической практике по следующим направлениям: качество жизни пациентов с ХМЛ при установлении диагноза и на фоне пролонгации терапии; приверженность терапии в первые 3 мес. после назначения лечения и на фоне пролонгации терапии.
Впервые в рутинной клинической практике доказано улучшение физического и психологического компонентов качества жизни пациентов с ХМЛ на фоне терапии иматинибом.
Впервые в рутинной клинической практике осуществлен динамический терапевтический лекарственный мониторинг: а) у пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении ХМЛ в рамках «Школы ХМЛ» до и после проведения бесед о необходимости соблюдения режима терапии; б) у пациентов, соблюдающих режимы терапии при лечении ХМЛ в рамках «Школы ХМЛ». Доказано, что концентрация препарата в сыворотке у пациентов, соблюдающих режим терапии, выше, чем у пациентов с низким комплаенсом.
Впервые проведено сопоставление и дана оценка результатов анкетирования по опроснику «Приверженность терапии» (субъективная оценка) и результатов терапевтического лекарственного мониторинга (объективная оценка) в рутинной клинической практике у пациентов Нижегородской области.
Практическая значимость.
1. Показано, что созданные и внедренные на территории Нижегородской области модифицированные Школы ХМЛ для пациентов являются эффективным инструментом для оценки диагностики и лечения на различных этапах наблюдения, что позволяет усовершенствовать организацию оказания медицинской помощи данной категории больных.
2. Доказано, что систематическое проведение Школ ХМЛ позволяет улучшить комплаентность пациентов, что повысит качество ведения пациентов с данной нозологией (своевременный всесторонний мониторинг и своевременная коррекция выявленных отклонений).
3. Показано, что внедрение в рутинную клиническую практику анкетирования пациентов с ХМЛ позволяет своевременно оценить различные параметры ответа пациента на терапию, обнаружить нарушение комплаенса, изменение качества жизни и принять меры по устранению возникающих нарушений.
4. Доказано, что введение динамического терапевтического лекарственного мониторинга позволяет выявить пациентов с нарушением комплаенса и своевременно принять меры к его улучшению.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Усовершенствование структуры, алгоритма работы и рабочих инструментов «Школы ХМЛ» достоверно улучшают мониторинг заболевания и ответ на терапию иматинибом.
2. Динамика молекулярно-генетических показателей зависит от уровня концентрации иматиниба в плазме. Повышение концентрации иматиниба способствует улучшению ответа на терапию.
3. Повышение качества жизни пациента с ХМЛ на фоне терапии иматинибом достоверно улучшает нарушенные в дебюте заболевания физический и психологический компоненты здоровья.
4. По мере улучшения клинических и лабораторных, в том числе и молекулярно-генетических показателей приверженность пациентов к терапии ХМЛ снижается, что требует необходимости постоянной работы «Школы ХМЛ».
Публикации: По теме диссертации опубликованы 25 научных работ, из них 12 – в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук и 7 публикаций в зарубежных изданиях.
Апробация работы. Апробация работы проходила на 15-м конгрессе Европейской гематологической Ассоциации (EHA), 14-17 июня 2010г, Барселона, Испания; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины», 6-7 октября 2010г., г.Киров; Всероссийской научной конференции «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии», 17-19 мая 2011г., Курск; 16-м конгрессе Европейской гематологической Ассоциации (EHA), 9-12 июня 2011г, Лондон, Великобритания; Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы онкогенетики», 26-28 октября 2011г., Москва; Конгрессе гематологов России 2-4 июня 2012г, Москва; 17-м конгрессе Европейской гематологической Ассоциации (EHA),14-17 июня 2012г, Амстердам, Нидерланды; IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии, 18-21 сентября 2012г., Казань; III Международной Интернет-конференции «Актуальные проблемы биохимии и нанотехнологии», 19-22 ноября, 2012г., Казань; Международной конференции «VEDA A TECHNOLOGIE: KROK DO BUDOUCNOSTI – 2012», 27.02.2012-05.03.2012, Прага; Международном Медицинском Конгрессе «EUROMEDICA Hannover 2012», 31 мая– 01 июня 2012г., Ганновер; Международной конференции «Environmental Health 2013. Science and Policy to Protect Future Generations», 3-6 марта 2013, Бостон. Материалы исследований представлены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры патологии человека и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 24 апреля 2013 года.
Личный вклад автора. Автором составлены индивидуальные учетные карты пациентов; осуществлен сбор данных из историй болезни пациентов; сбор и транспортировка крови для выделения ДНК, и последующего проведения цитогенетического и молекулярно-генетического исследований. Автором разработан «Дневник пациента с ХМЛ» и анкета по оценке «приверженности» с терапии иматинибом.
В работах, выполненных в соавторстве, автором лично была проведена аналитическая работа по обобщению полученных данных и статистическая обработка полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в постановке задач, способов их решения, обсуждения результатов в научных публикациях и формирование практических рекомендаций.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, 3 глав изложения полученных данных, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 22 рисунком. Список литературы включает 133_источника, из них отечественной – 35 и зарубежной – 98 источников, за последние 5 лет более 80%.
