Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
Влияние АД на липидный обмен 13
Влияние ДЛП на уровень АД 19
Лабораторная оценка липидного обмена 20
Эндотелиальная дисфункция у больных АГ и ДЛП 40
Глава 2. Материалы и методы 48
2.1. Клиническая характеристика больных 48
2.2. Порядок обследования 51
2.3. Сравнительные характеристики групп пациентов . 52
2.4. Методы обследования. 54
2.5. Статистический анализ. 58
Глава 3. Собственные результаты 59
3.1. Характеристика наблюдений в группах 60
Динамика показателей липидного обмена 65
Динамика показателей вчСРБ 71
Динамика показателей функции эндотелия 73
Динамика лабораторных показателей на фоне проводимой терапии 77
Взаимосвязь между изменением показателей липидного обмена и гипотензивным эффектом 81
Взаимосвязь между изменением показателей липидного обмена и влиянием на показатели эндотелиальной функции 81
Взаимосвязь между гипотензивным эффектом и влиянием на показатели эндотелиальной функции 82
Влияние на SCORE 82
Оценка переносимости и безопасности проводимой терапии 83
Глава 4. Обсуждение результатов 85
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список принятых сокращений 105
Список литературы 1027
- Влияние ДЛП на уровень АД
- Эндотелиальная дисфункция у больных АГ и ДЛП
- Сравнительные характеристики групп пациентов
- Взаимосвязь между изменением показателей липидного обмена и гипотензивным эффектом
Влияние ДЛП на уровень АД
Вероятнее всего, связующим звеном между прогрессированием АГ и прогрессированием атеросклероза является эндотелий. Появляется все больше доказательств того, что атеросклероз следует рассматривать как воспалительное заболевание.
Атерогенные стимулы, такие как гиперлипидемия и дислипидемия приводят к активации воспалительной реакции, вызывая активацию экспрессии механизмов адгезии мононуклеарных лейкоцитов. Один из генов, ответственных за данный процесс это ген VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1 – сосудистая молекула клеточной адгезии) частично регулирует транскрипционные факторы отвечающие за окислительный стресс, изменение окислительно-восстановительного состояния эндотелиальных клеток, что в свою очередь изменяет активность гладкомышечных клеток стенки сосудов. [45]
Обнаружено, что АГ может приводить к усилению окислительного стресса в эндотелии. Доказано, что АГ, как и гиперлипидемия, вызывает окислительный стресс в артериальной стенке. Наличие у пациента АГ и атеросклероза приводит к прогрессированию обоих процессов, отчасти из-за синергии между повышенным АД и других атерогенных стимулов, активирующих окислительный стресс на стенок артерий. [58] Высказывалось даже предположение, что супероксид-анион может вызвать развитие гипертензии в некоторых моделях, по-видимому, путем инактивации эндотелием такого вазодилятатора как оксид азота. [181] Был выявлен двукомпонентный белок, состоящий из медь/цинк супероксида дисмутазы (СОД) и с-концевого пептида, обеспечивающего высокое сродство к гепаранам на эндотелиальных клетках. СОД переводит свободные радикалы кислорода эндотелия в Н2О2. Данный белок в экспериментальных моделях приводит к уменьшению АД, что подтверждает влияние активных форм кислорода в патогенезе АГ. [223]
Повышение АД вызывает постоянные адаптивные реакции сосудистой системы в целом, вследствие процессов ремоделирования артерий различного калибра, но наиболее выражено ремоделирование артерий микрососудистого русла. [31] Хотя аналогичные изменения наблюдаются и в крупных артериях, например в почечных. Увеличение размеров гладких мышц сосудов является одним из важнейших компонентов в развитии и прогрессировании атеросклероза. Рост гладкомышечных клеток сосудов в большей степени регулируется эндотелием, нежели любыми другими факторами. [124] При нормальной функции эндотелий оказывает ингибирующее воздействие на рост гладкомышечных клеток сосудов. Дисфункция эндотелия любого генеза (атеросклеротическая или гипертоническая) может приводить к избыточному росту гладкомышечных клеток сосуда, что способствует сужению его просвета. При гиперплазии гладкомышечных клеток (так называемого медиального утолщения сосуда) происходит увеличение толщины стенки сосуда, что является одной из причин нарушения диффузии кислорода. Снижение РО2, в свою очередь, приводит к неполному окислению и повышению концентрации свободных радикалов и нарушению окислительно-восстановительных реакций, что приведет к дополнительному повреждению тканей и свободному перекисному окислению липидов. [220]
Повышение активности РААС дополнительно способствует процессу атерогенеза. Ангиотензин II, являясь основным эффектором РААС, способствует атерогенезу через стимуляцию ангиотензина 1 типа рецепторов (АТ1). Ангиотензин II стимулирует оксидативный стресс, потенцирующий вазоконстрикторную роль пептидов путем увеличения катаболизма оксида азота (NО), кроме того, это может способствовать атерогенезу путем окисления липопротеинов низкой плотности. Оксидативный стресс, частично запущенный ангиотензином II, усиливает экспрессию молекул адгезии, хемоаттрактантных соединений и цитокинов. [150,262] Дополнительно альдостерон увеличивает количество АТ1 рецепторов в сердечно-сосудистой системе и потенцирует эффекты РААС. Альдостерон играет немаловажную роль в развитии гипертрофии стенки сосудов и прогрессированию атеросклероза. [101] Гиперактивация РААС увеличивает атерогенез, вазоконстрикцию, и содержание свободных радикалов, что способствует развитию как АГ и атеросклероза. [206]
Сам по себе повышенный уровень АД способен повреждать эндотелий в результате гемодинамического удара и активации окислительного стресса, что приводит к повышению синтез коллагена и фибронектина эндотелиальными клетками, регуляция синтеза оксида азота зависит от сосудистой релаксации и повышения проницаемости для липопротеинов. [189,263] АГ также способна вызвать активацию ферментов липидного окисления. [145] Окисляясь, ЛПНП участвуют в образовании из моноцитов/макрофагов пенистых клеток, формирующих вместе с липидными включениями ядро атеросклеротической бляшки. При этом высвобождается множество активных субстанций (туморнекротический фактор, интерлейкины, факторы роста и др.), участвующих в процессах миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, усилении синтеза и распада коллагена. В условиях липидной нагрузки эти процессы приобретают патологический характер, способствуют дисфункции эндотелия, что в итоге приводит к нарушению синтеза NO, увеличению продукции эндотелина-1 и вазоконстрикции. ЛПНП, особенно окисленные ЛПНП, являются одной из главных причин дисфункции эндотелия. [88] Таким образом, АГ способствует развитию атеросклероза и дополнительному повышению риска ССЗ.
Эндотелиальная дисфункция у больных АГ и ДЛП
Проспективное открытое рандомизированное исследование без применения плацебо было в терапевтических отделениях городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд» (главный врач - д.м.н. В.И. Хрупкин), являющейся клинической базой кафедры клиническорй фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ имени И,М, Сеченова.
Проведение данного исследования одобрено Межвузовским комитетом по этике (протокол № 01-12 от 19.01.2012; протокол №10-14 от 27.11.2014).
Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании и лечении 75 больных (40 мужчин и 35 женщин) в возрасте от 40 до 65 лет с АГ I-II степени и дислипидемией, соответствующих критериям включения. Основными критериями включения больных в исследование являлись: - мужчины и женщины в возрасте от 40 до 65 лет артериальная гипертензия I-II степени (систолическое АД 150-179 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 90-109 мм рт. ст.); установленная дислипидемия: ХС более 4,5 ммоль/л и/или ЛПНП более 2,5 ммоль/л 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых событий по таблице SCORE в пределах 5-9%
Критериями исключения являлись артериальная гипертензия III степени, почечная недостаточность, если СКФ менее 60 мл/мин, гиперкалиемия (значение калия в сыворотке выше 5,7 ммоль/л), установленный диагноз сахарного диабета, выявление гемодинамически значимых поражений сосудов атеросклеротическими бляшками, а также наличие сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того исключались пациенты, получающие на момент скрининга липидснижающую терапии. Исключались больные с абсолютными и относительными противопоказаниями к применению ИАПФ (непереносимость ИАПФ, аллергические реакции, двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, беременность и лактация, гипотония (уровень САД 110 мм.рт.ст.) или статинов (указания на дисфункцию печени (уровень аланинаминотрасферазы более, чем в 2 раза превышающий верхний предел нормального диапазона), уровень креатинкиназы более, чем в 3 раза превышающий верхний предел нормального диапазона).
Другими критериями исключения являлись: выраженное нарушение функции печени; декомпенсированный гипертиреоз, некомпенсированный гипотиреоз, феохромоцитома; выраженная анемия; хронические воспалительные заболевания, требующие проведение иммуносупрессивной терапии (тяжелый артрит, красная волчанка), а также наличие у больного характеристик, которые могут повлиять на выполнение требований протокола исследований (деменция, злоупотребление лекарственными препаратами, алкоголем и пр.).
Соответственно критериям включения, 18 больных были рандомизированы в группу, получавшую терапию фозиноприлом 10 мг в сутки (Фозинотек, Ранбакси Лтд Индия), 19 пациентов получали фозиноприл 10 мг в сутки (Фозинотек, Ранбакси Лтд Индия), и симвастатин 20 мг в сутки (Симвор, Ранбакси Лтд, Индия); 22 пациента были рандомизированы в группу, получавшую терапию периндоприлом 4 мг в сутки (Перинева, КРКА, Словения), 20 пациентов получали периндоприл 4 мг в сутки (Перинева, КРКА, Словения) и розувастатин 10 мг в сутки (Роксера, КРКА, Словения). Все пациенты получали в дополнении к исследуемым препаратам пролонгированную форму индапамида (Ретапресс, Ранбакси Лтд Индия; Равел СР, КРКА, Словения) 1,5 мг в сутки. С включенными в исследование пациентами проводилась беседа о соблюдении диеты и режима приема и дозирования препаратов, о возможностях развития нежелательных лекарственных реакций.
Дизайн исследования представлен на рисунке 2. С включенными в исследование пациентами проводилась беседа о соблюдение режима приема и дозирования препарата, о возможностях развития нежелательных лекарственных реакций, выдавался исследуемый препарат.
Исследование полностью закончили 16 больных из группы фозиноприла (выбыли 2 человека) и 18 пациентов группы комбинированной терапии фозиноприлом и симвастатином (выбыл 1 человек), 22 пациента из группы периндоприла и 19 пациентов группы комбинированной терапии периндоприлом и розувастатином (исключен 1 человекв связи с неудовлетворительным комплаенсом). Причиной прекращения терапии исследуемыми препаратами был в 2 случаях сухой кашель, 1 выбыл по немедицинским причинам.
Сравнительные характеристики групп пациентов
В нашем исследовании из анализа были исключены 2 пациента: 1 из группы, получавшей терапию периндоприлом и 1 из группы терапии фозиноприлом и симвастатином, в связи с резким повышением у них значений СРБ через 12 недель на фоне ОРВИ, что несколько ограничивает применение вчСРБ как рутинного меркера. Нами было выявлено, что уровень вч-СРБ исходно был несколько выше у курящих пациентов.
Через 3 месяца терапии не было отмечено достоверных изменений от исходных значений уровня вчСРБ в группах периндоприла и фозиноприла, хотя наблюдалась тенденция к снижению его уровня.
Значительное снижение уровня СРБ у больных группы, получавшей статины, в данном исследовании подтверждает данные других исследователей. Терапия статинами в экспериментальных моделях снижает уровень 1L-1 СРБ в плазме крови независимо от снижения уровня холестерина. [33] Возникающие на уровне транскрипции прямые противовоспалительные эффекты in vivo, были подтверждены в культуре клеток человеческой печени и в клетках человеческой гепатомы. [83] Розувастатин уже через 72 ч достоверно снижал уровни противовоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-, интерферона- и стимулировал Т-лимфоцитов. [113]
Мы отметили, что степень снижения вчСРБ зависит от исходных значений данного показателя: чем выше исходный уровень вчСРБ, тем больше изменение (r= -0,71, p 0,05). В то же время нет статистических отличий между динамикой уровня вчСРБ у курящих и некурящих пациентов.
Установлена дозозависимость в развитии плейотропных эффектов статинов в отношении подавления асептического воспаления интимы, способности подавления нестабильности атероматозной бляшки. [154, 123] В исследовании с симвастатином было показано, что степень снижения концентрации СРБ зависит от дозы препарата и тесно взаимосвязана с выживаемостью пациентов. [256] При максимальной дозе препарата достоверное снижение уровня СРБ наступало уже к 14-му дню лечения, чего не отмечено при применении в минимальной дозе. [152]
Целевыми значениями вчСРБ считали показатели менее 2 мг/л, через 3 месяца терапии не было определена тенденция к достижению его уровня. До сих пор остается открытым вопрос, какова в действительности роль маркеров воспаления в патогенезе ССЗ.
Полученные нами результаты исследования согласуются с имеющимися литературными данными о том, что состояние эндотелия сосудов может играть важную роль в модификации уровней АД, в развитии АГ, атеросклероза и вносит огромный вклад в развитие сердечно - сосудистых осложнений.
Многочисленные исследования показали, что в патогенезе АГ, атеросклероза и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия, влияющего на сосудистый тонус опосредованно через освобождение вазоконстрикторов и вазодилататоров. При АГ имеет место нарушение нормальной эндотелийзависимой вазодилататорной функции сосудов, поскольку уменьшается синтез и выделение оксида азота, простациклина, создается дисбаланс в калликреин-кининовой системе, повышается образование тромбоксана, АТII. АТII непосредственно стимулирует высвобождение вазоконстриктора эндотелина-1. Одновременно стимулируются процессы окислительного стресса, синтезируются многочисленные факторы роста и митогены (фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста бета и др.), под действием которых изменяется структура сосудистой стенки. Другой механизм развития эндотелиальной дисфункции, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов. В нашем исследовании мы проследили изменение уровня маркеров дисфункции эндотелия на фоне проводимой терапии. До лечения ЭД в общей группе больных выявлена у 60 человек, что составило 88,8%. ИВД группах до начала терапии был 2,56±1,23, что выше диапазона нормальных показателей (1,5-1,9), что свидетельствует о более сохранной миогенной составляющей сосудистой реакции, чем эндотелиальной.
В настоящее время при лечении артериальной гипертонии и гиперлипидемии основной задачей считается не снижение артериального давления или уровня холестерина как таковых, а максимально возможное уменьшение риска развития смертельных сердечно-сосудистых осложнений. Так как дисфункция эндотелия – одна из важнейших причин развития сосудистых заболеваний, в том числе АГ и атеросклероза, то важнейшей целью терапии является коррекция эндотелиальной дисфункции. [153, 166] Сравнение действия ИАПФ на эндотелий с другими гипотензивными препаратами показывает, что простой нормализации давления для восстановления функции эндотелия недостаточно. Механизм положительного действия ИАПФ на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью восстанавливать нормальную деятельность мускариновых рецепторов эндотелия, что приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза NO.
В нашем лечении в группах, получавших терапию ИАПФ (периндоприл или фозиноприл) на фоне проводимой терапии была отмечено увеличение ЭЗВД и ЭНВД, и тенденция к нормализации ИВД. Эти данные согласуются с результатами Семенкина А.А. у пациентов с АГ, где периндоприл через 3 месяца терапии вызывал значимое улучшение исходно сниженной вазомоторной функции эндотелия (6,7±4,1% против 8,7±5,4% в конце исследования; p 0,05). По данным корреляционного анализа, изменения функции эндотелия не зависели от степени снижения АД. [112]
Взаимосвязь между изменением показателей липидного обмена и гипотензивным эффектом
Используя данные British Regional Heart Study и ряда метаанализов, J. Emberson и соавторы (2004) рассчитали эффективность стратегии превенции кардиоваскулярных событий, включая все фатальные случаи, основываясь на идентификации индивидуальных и популяционных факторов высокого риска, в том числе уровня артериального давления (АД) и общего холестерина в плазме крови. Авторы уверены, что предлагаемые в настоящее время стратегии превенции кардиоваскулярных событий могут быть достаточно эффективными.
Однако в то же время для получения наиболее существенного результата подобный подход должен быть применен как можно к большему количеству пациентов высокого риска в популяции. Агрессивное фармакологическое лечение с применением статинов, ИАПФ у пациентов высокого риска могло бы снизить частоту возникновения больших кардиоваскулярных событий на 11%. Нами была выявлена сильная положительная связь динамики SCORE и уровня ЛПНП, а также положительная связь средней силы между изменением SCORE и изменением уровня СРБ и изменением ТАГ, что может косвенно свидетельствовать о том, что у пациентов с АГ I-II степени и ДЛП снижение уровня атерогенных липидов вносит даже больший вклад в снижение ССР нежели коррекция АД.
Наибольшее снижение SCORE в нашем исследоаании зафиксировано в группах 2 и 4, получавших терапию ИАПФ и статином. При этом мы можем говорить о доказанном преимуществе терапии периндоприлом, индапамидом и розувастатином и фозиноприлом, индапамидом и симвастатином перед терапией периндоприлом и индапамидом или фозиноприлом и индапамидом. Наши данные согласуются с выводами J. Emberson и соавторы (2004) пришли к заключению, что 10% снижение уровня системного АД на фоне 10% снижения концентрации общего холестерина в плазме крови может способствовать 45% снижению общей величины кардиоваскулярного риска в популяционном аспекте.
В этой связи глобальная васкулярная протекция, основанная на достижении адекватного контроля АД и уровня липидов в крови с помощью различных лекарственных средств является достаточно эффективной. Не выявлено преимуществ в снижении риска ССЗ по шкале SCORE между терапией периндоприлом и индапамидом и фозиноприлом и индапамидом. И хотя схема терапии периндоприлом, индапамидом и розувастатином приводила к большему снижению показателя SCORE, чем терапия фозиноприлом, индапамидом и симвастатином, разница между ними статистически недостоверна. Комбинированный анализ 3 крупнейших контролируемых плацебо клинических исследований с периндоприлом EUROPA, PROGRESS, ADVANCE показал уменьшение риска ССО независимо от исходного уровня АД. Периндоприл значительно снизил общую смертность на 11%, сердечнососудистую смертность и ИМ на 18%, независимо от выраженности исходного риска у больных. [162]
Полученные в нашем исследовании данные показали, что у больных с АГ, ДЛП и высоким риском ССО терапия ИАПФ периндоприлом и фозиноприлом приводит к ожидаемому снижению АД, умеренному улучшению липидного профиля, снижению вчСРБ и теенденцией к нормализации эндотелиальной функции. Однако комбинированное применение ИАПФ с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы имеет преимущество по сравнению с терапией одним лишь ИАПФ. Это проявляется более выраженной динамикой практически всех исследуемых показателей, включая уровень липидов, вчСРБ, функциональное состояние эндотелия, а также ADMA. Единственным параметром, в отношении которого не показано превосходства комбинации со статином перед терапией ИАПФ, было АД. Известно, что статины сами по себе способны понижать АД, но в нашем исследовании сочетание ИАПФ с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы не приводило к дополнительному статистически достоверному приросту гипотензивного эффекта. Это объясняется, скорее всего, отсутствием у статинов такого значительного гипотензивного влияния, которое могло бы быть статистически достоверным на фоне выраженного гипотензивного эффекта ИАПФ. На фоне восстановления функциональных ресурсов сосудистого эндотелия комбинированная терапия ИАПФ с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы оказывает более выраженное ангиопротективное действие. ЭЗВД нашем исследовании показала превосходство комбинированной терапии со статинами перед монотерапией ИАПФ. Иными словами, влияние одного ИАПФ на функциональное состояние эндотелия оказалось столь значимо, как эффект гипотензивной и липидснижающей терапии, что находит подтверждение в исследовании PERFECT (часть исследования EUROPA) [163].
В нашем исследовании применение ИАПФ не только позволило снизить уровень АД, но и оказывало благоприятное влияние на функцию эндотелия, что, вероятно, связано не столько с уменьшением синтеза АнгII, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Подробное исследование профиля веществ, образующихся в эндотелии, с оценкой органоспецифичности эндотелиальных факторов и их взаимосвязи с основным заболеванием, является перспективным направлением дальнейших исследований в медицине. Среди ингибиторов АПФ наиболее эффективными являются препараты, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС, в частности периндоприл и фозиноприл.
Проявлением дополнительного антиатерогенного эффекта в нашем исследовании стал тот факт, что с выраженным превосходством в группе комбинированной терапии ИАПФ с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы наблюдалось достоверное концентрации маркера воспалительной реакции вчСРБ, чем в группе монотерапии. Важность противовоспалительного влияния статинов, маркером которого является снижение вчСРБ, впервые была подтверждена в крупнейшем исследовании JUPITER, в котором прием статина у больных с исходно высоким уровнем СРБ приводило к 44 %-му снижению риска развития главных ССО.