Введение к работе
Актуальность темы. Значительный рост количества сердечно сосудистых заболеваний в мире, поражение ими наиболее экономически значимой, трудоспособной части населения, делает все более актуальным поиск новых эффективных лекарственных препаратов для лечения этих патологий.
Кислота ацетилсалициловая (КАС) является на протяжении многих лет общеизвестным антиагрегантом. Механизм её действия в этом направлении достаточно изучен, её антиагрегантный эффект не относится к дозозависимым и наблюдается в диапазоне 30-1500 мг. Абсорбция КАС и ее метаболита кислоты салициловой из ЖКТ, происходит быстро и полностью после приёма внутрь и зависит от используемой лекарственной формы. Лекарственное средство эффективно при первичной профилактике заболеваний сердечно - сосудистой системы и при вторичной профилактике инфаркта миокарда, т. е. эффективность и диапазон действия КАС очевиден.
Однако длительное применение этого лекарственного средства вызывает ряд серьёзных побочных явлений – и, прежде всего, ульцерогенный эффект. Поэтому, при проведении терапии КАС, приходится исключать пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также уделять пристальное внимание больным с нарушением функции печени или почек. Кроме того, при продолжительном приёме КАС, необходим регулярный гематологический контроль.
Такие ощутимые ограничения для лекарственного средства столь значимой направленности действия, и такого распространённого и востребованного, привели к поискам возможности совершенствования его использования. Эти поиски касались, прежде всего, комбинации КАС с другими лекарственными средствами разнонаправленного действия, которые будут способствовать уменьшению нежелательных побочных реакций, и потенцировать действие друг друга. В этом отношении интересен дипиридамол или курантил (производное пиридина), который улучшает микроциркуляцию за счёт угнетения адгезии и агрегации тромбоцитов, улучшает коронарный и мозговой кровоток, понижает АД, является индуктором интерферона, способствует развитию неспецифической противовирусной резистентности к вирусным инфекциям.
В настоящее время эти лекарственные средства существуют в виде таблеток покрытых оболочкой, в т.ч. аспирин кардио – энтеросолюбильная форма оболочки, курантил - драже и таблетки, покрытые оболочкой. Данные лекарственные формы достаточно стабильны, имеют отработанную технологию. Однако, сочетание этих лекарственных средств, уже исследованное фармакологами, оказалось эффективным и перспективным при длительном использовании такой композиции для профилактической терапии тромбозов, эмболий, наблюдаемых при ишемической болезни сердца и инсультах. Поэтому сочетанное использование этих компонентов представляется нам целесообразным.
Одной из распространённых и современных лекарственных форм являются ректальные суппозитории, имеющие многочисленные неоспоримые достоинства. Нами была использована эта лекарственная форма, как наиболее рациональная для композиции – КАС и дипиридамол.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является: разработка состава, технологии, фармакотехнологические исследования и определение норм качества для суппозиториев, содержащих КАС и дипиридамол.
Для реализации поставленной цели предстояло решить следующие задачи:
Разработать состав ректальных суппозиториев, содержащих КАС и дипиридамол;
провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной суппозиторной основы;
предложить технологию производства суппозиториев с КАС и дипиридамолом;
предложить методику качественного и количественного определения КАС и дипиридамола в суппозиториях при их совместном присутствии;
провести фармакологические исследования разработанного лекарственного препарата, оценив его специфическое действие и безопасность;
провести стандартизацию и определить сроки хранения разработанных суппозиториев;
предложить состав многослойных суппозиториев с КАС и дипиридамолом, провести биофармацевтические и технологические исследования;
составить проект ФСП и лабораторный регламент на суппозитории ректальные с КАС и дипиридамолом.
Научная новизна исследований
Научная новизна исследований заключается, прежде всего, в создании ректальной лекарственной формы для оригинального комплексного состава действующих веществ - КАС и дипиридамола.
Впервые проведен выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ для суппозиториев с КАС и дипиридамолом, а также разработана и валидирована методика количественного определения действующих компонентов в суппозиториях спектрофотометрически.
Выполнены сравнительные фармакологические исследования предложенных суппозиториев.
Для дальнейшего совершенствования разработанной лекарственной формы предложена ее инновационная модификация – двухслойные суппозитории, которые способны обеспечить регулируемое высвобождение действующих компонентов.
Научно обоснована и экспериментально разработана технология ректальных суппозиториев, содержащих композицию – КАС и дипиридамола.
Разработан состав суппозиториев и определены основные их качества; для подтверждения новизны разработанного состава был оформлен соответствующий патент.
Практическая значимость результатов исследования
Проведены фармакотехнологические исследования по созданию ректальной лекарственной формы с КАС и дипиридамолом, что предполагает расширение ассортимента отечественных лекарственных форм антиагрегантного действия. Установлены необходимые технологические характеристики для производства суппозиториев методом выливания
Определены сроки годности суппозиториев при хранении.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработан проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на лекарственный препарат, «Кислота ацетилсалициловая и дипиридамол суппозитории ректальные 35мг и 25мг». Составлен лабораторный регламент на данный лекарственный препарат и получен соответствующий акт внедрения от 17 ноября 2011 г. Проведена опытная наработка суппозиториев по данному регламенту, производство суппозиториев включено в перспективный план работы Тюменского химико-фармацевтического завода.
Основные положения, выносимые на защиту:
обоснование состава и технологии суппозиториев с КАС и дипиридамолом;
технология композитных ректальных суппозиториев с КАС и дипиридамолом;
результаты биофармацевтического исследования композитных суппозиториев с КАС и дипиридамолом;
результаты фармакологических исследований суппозиториев с КАС и дипиридамолом;
обоснование состава и биофармацевтические исследования двухслойных суппозиториев с КАС и дипиридамолом;
результаты оценки качества и стабильности разработанных суппозиториев Апробация и публикация результатов исследования.
Основные результаты диссертационной работы доложены на:
Международной научно – практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (Белгород, 20-21 ноября 2008г.).
VII Конференции ревматологов Южного Федерального Округа (Ессентуки, 2009г.).
Международной научно – практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Южно – Казахстанская государственная медицинская академия 2009г.)
64 - 67-ой региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, январь 2009 – 2012гг.).
II-ой Всероссийской научной конференции «Молодая фармация – потенциал будущего» (Санкт-Петербург 2012г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно–исследовательских работ ГБОУ ВПО Пятигорской ГФА Минздравсоцразвития России
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 11 рисунков, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 147 источников, в том числе 23 иностранных.
