Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Современный рынок вспомогательных веществ для пленочных покрытий 10
1.2. Обзор аппаратуры для нанесения пленочных покрытий 31
1.3. Дефекты оболочки, возникающие при нанесении покрытия на таблетки 42
1.4. Современные методы изучения равномерности покрытия таблеток 46
1.5. Изучение высвобождения действующих веществ из твердой лекарственной формы 51
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования
2.1. Объекты исследования 56
2.2. Методики приготовления пленкообразующих растворов 62
2.3. Методы контроля качества таблеток-ядер 63
2.4. Методы изучения физико-химических свойств пленкообразующих композиций 65
2.5. Методики приготовления и изучения свойств пленок 67
2.5. Аппарат для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое 68
2.6. Методики контроля качества таблеток, покрытых оболочкой 69
ГЛАВА 3. Изучение свойств таблеток-ядер и пленкообразующих композиции
3.1 Анализ качества таблеток-ядер 74
3.1.1. Изучение технологических свойств таблеток-ядер 74
З.1.2.. Изучение количественного состава таблеток-ядер 78
3.1.3. Оценка распадаемости и растворения таблеток-ядер 88
3.2. Изучение физико-химических свойств пленкообразующих композиций 93
3.2.1. Изучение влияния вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ на вязкость растворов 95
3.2.2. Изучение влияния вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ на плотность растворов 98
3.2.3. Изучение влияния вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ на поверхностное натяжение растворов 99
3.3. Изучение свойств пленок на основе пленкообразующих композиций 101
Выводы по главе 3 105
ГЛАВА 4. Обоснование вьшора составов пленочных покрытий на таблетки-ядра 105
4.1. Разработка кишечнорастворимого пленочного покрытия для таблеток циклоферона, 0,15 г 107
4.2. Разработка защитного пленочного покрытия для таблеток ранитидина гидрохлорида, 0Д5г 112
4.3. Разработка защитного покрытия для таблеток, содержащих растительные экстракты 118
4.3.1. Разработка защитного покрытия для таблеток, содержащих сухой экстракт жимолости японской 118
4.3.2. Разработка защитного покрытия для таблеток, содержащих сухой экстракт липы 122
Выводы по главе 4 125
ГЛАВА 5. Выбор оптимальных технологических режимов нанесения пленочного покрытия 128
5.1. Разработка условий проведения теста «Растворение» для таблеток, покрытых оболочкой 128
5.2. Изучение влияния технологических режимов нанесения пленочных покрытий на равномерность покрытия и на высвобождение действующих веществ из таблеток 137
5.2.1. Изучение влияния расхода воздуха на равномерность покрытия и на высвобождение действующих веществ из таблеток 138
5.2.2. Изучение влияния давления сжатого воздуха на равномерность покрытия и на высвобождение действующих веществ из таблеток... 145
5.2.3. Изучение влияния расхода покрывающего раствора на равномерность покрытия и на высвобождение действующих веществ из таблеток 151
5.3. Оценка подобия кривых высвобождения действующих веществ из таблеток, покрытых оболочками различного состава 157
Выводы по главе 5 161
Общие выводы 164
Список литературы 166
Приложения 181
- Дефекты оболочки, возникающие при нанесении покрытия на таблетки
- Методы изучения физико-химических свойств пленкообразующих композиций
- Изучение влияния вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ на вязкость растворов
- Разработка защитного покрытия для таблеток, содержащих сухой экстракт жимолости японской
Введение к работе
Актуальность работы
В настоящее время невозможно представить профилактику и терапию большинства заболеваний без таблетированных лекарственных препаратов. Их технология постоянно развивается и совершенствуется. Благодаря введению специальных компонентов (вспомогательных веществ) и применению определенных технологических приемов, таблетки из традиционно оральных, растворяющихся преимущественно в желудке, теперь могут быть кишечнорастворимыми, с быстрым или, наоборот, пролонгированным действием, растворяющимися в заданном отделе желудочно-кишечного тракта. Для обеспечения этих свойств широко используются пленочные оболочки, наносимые на поверхность таблеточных ядер.'
На фармацевтическом рынке представлен широкий спектр готовых пленкообразующих композиций для производства как защитных, так и кишечнорастворимых оболочек. Однако, в зависимости от фармакологического действия, , технологических свойств таблеток возникает необходимость изменения пленкообразующей композиции, введения в ее состав различных вспомогательных веществ (пластификаторов, эмульгаторов, пигментов и др.), что в свою очередь может оказывать влияние на профиль высвобождения действующих веществ из таблеток. Помимо этого, на биодоступность таблеток оказывает влияние и технология нанесения пленочных покрытий.
Современные исследования в области разработок составов и технологии пленочных покрытий должны учитывать весь комплекс технологических факторов, влияющих на качество покрытия - свойств таблеток-ядер, пленкообразующих композиций и технологию их нанесения.
Таким образом, разработка новых составов пленочных покрытий и технологии их нанесения с учетом оценки влияния качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток является актуальной в настоящее время.
Цель работы
Целью данного исследования явилось разработка новых составов пленочных покрытий таблеток и технологии их нанесения с учетом оценки степени влияния качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток.
Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:
Провести анализ современных пленкообразователей и вспомогательных веществ для пленочных покрытий, организации процесса нанесения оболочек, его аппаратурного оформления и методов оценки качества покрытия.
Изучить влияние вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ на физико-химические свойства пленкообразующих композиций для покрытия и пленок на их основе.
Провести исследование адгезии пленкообразующих композиций и таблеток-ядер и разработать новые плёнкообразующие составы защитных и кишечнорастворимых покрытий для исследуемых таблеток, содержащих лекарственные вещества как синтетического, так и природного происхождения.
На основе проведенных экспериментальных исследований процесса нанесения пленочных покрытий в псевдоожиженном слое определить оптимальные технологические режимы нанесения пленочных покрытий на исследуемые таблетки.
5. Изучить профили растворения таблеток различного фармакологического действия, физико-химических свойств, покрытых оболочками новых составов, и оценить влияние качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток.
Научная новизна
Изучены физико-химические свойства пленкообразующих композиций и пленок на их основе, а также оценено влияние вспомогательных веществ на вязкость, плотность и поверхностное натяжение пленкообразующих растворов, а также на паропроницаемость пленок на их основе.
Предложены новые составы покрывающих. растворов, обеспечивающие высокое качество покрытия, и определены оптимальные технологические режимы нанесения этих покрытий в аппаратах псевдоожиженного слоя на таблетки различных технологических свойств.
Представлен алгоритм разработки составов пленочных покрытий на таблетки, позволяющий на основе изучения свойств таблеток-ядер, физико-химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их- основе, адгезии пленок и технологии их нанесения получить качественное покрытие, обеспечивающее необходимое высвобождение действующих веществ из таблеток.
Впервые определено влияние равномерности покрытия таблеток в пределах одной технологической серии на высвобождение действующих веществ из таблеток различной природы по тесту «Растворение».
Практическая значимость
Разработаны составы пленочного кишечнорастворимого покрытия на основе Спектрабленда кишечнорастворимого и Eudragit L 30D на таблетки циклоферона, 0,15 г.
Разработан состав пленочного покрытия на таблетки Ранитидина, 0,15 г на- основе Спектрабленда защитного и отработаны технологические параметры процесса нанесения в аппарате псевдоожиженного слоя. Результаты выполненных исследований использованы для наработки экспериментальных серий таблеток Ранитидина, 0,15 г на ЗАО «Фармпроект» (Акт внедрения от 04.09.2010 г.).
Разработаны новые составы защитного пленочного покрытия на таблетки с сухими экстрактами липы и жимолости на основе Hypromellose и определены оптимальные технологические режимы их нанесения в аппарате псевдоожиженного слоя.
Результаты исследования используются в испытательной лаборатории государственного Медицинского Университета Башкирии (Акт внедрения от 19.11.2010 г.), нашли отражение в практическом курсе для слушателей факультета дополнительного» профессионального образования по теме "Основы технологии и производство твердых лекарственных форм с учетом надлежащей производственной практики (GMP)" (Акт внедрении от 02.11.2010 г.), а также в лекционном материале для интернов по специальности «Фармацевтическая технология» (Акт внедрения от 02.11.2010 г.).
Апробация работы
Основные результаты диссертационной работы представлены на IX Международном Съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения Фитофарм-2005» (СПб, 2005), региональной научно-практической конференции «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики» (Курск, 2006), 62-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической'продукции» (Пятигорск, 2007), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (СПб, 2007), региональной научной конференции «Молодые ученые - практическому здравоохранению» (СПб, 2007), межрегиональной конференции «Фармация из века в век» (СПб, 2008), 63-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2008), 64-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2009), «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (СПб, 2009), Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (СПб, 2009), ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения» (СПб, 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 5 в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК»
Связь задач исследования с планом фармацевтических наук
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ СПХФА по направлению «Разработка оригинальных отечественных импортозамещающих лекарственных средств, технологии производства и методов контроля их качества» (№ государственной регистрации 01200852351)
Дефекты оболочки, возникающие при нанесении покрытия на таблетки
В создании современных лекарственных препаратов большое значение имеют не только, свойства конкретного лекарственного средства, но и обоснованный выбор вспомогательных веществ.
Определение понятия «вспомогательное вещество» менялось со временем. В 1957 году под понятием «вспомогательное вещество» понималась субстанция, используемая как среда для доставки лекарственного вещества [7, 8], в 1974 году «вспомогательное вещество» — это более или менее инертная субстанция, добавляемая в рецептуру для придания лекарственному препарату определенной формы или консистенции [7, 8, 72], в 1994 - это - компонент лекарственного средства,, который преднамеренно вводится наряду с действующим веществом [80], в 2006 - вспомогательные вещества - не инертные вещества, а необходимые функциональные компоненты лекарственного препарата [52, 8]. Таким образом, современная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей.
В свете биофармацевтической концепции вспомогательные вещества должны, обеспечивать надлежащий фармакологический эффект и фармакологические параметры, лекарственного препарата [18]. Доказано, что вспомогательные вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, - изменять характер действия под влиянием различных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции, кроме того, усиливать или замедлять резорбцию лекарственных веществ. [7, 33]
В национальную номенклатуру вспомогательных веществ, используемых в Российской Федерации, вошли 453 вспомогательных вещества [8]. 16,8% из них - контролируется по Фармакопейной статье (ФС), Фармакопейной статье предприятия (ФСП) и Государственной Фармакопее (ГФ); 37,3% - описаны в одной из национальных фармакопеи; 28,7% - в двух и более фармакопеях; 17,2% - по ГОСТ, ТУ и зарубежным монографиям [15,16,73,82].
Росздравнадзор письмом от 13 июля 2005 г. №01И-343/05 «О контроле качества вспомогательных веществ» рекомендовал организациям-производителям лекарственных средств список основных вспомогательных веществ. Список содержит 297 наименований, кроме этого оформлены рекомендации по утверждению технических условий? на вспомогательные вещества, используемые при производстве лекарственных средств [42].
В настоящее время на рынке лекарственных средств- большее значение отдается новой форме целенаправленной доставки лекарственных веществ к органу-мишени, чем разработке нового вещества. Одна из систем доставки лекарственных веществ, обеспечивающих оптимальные условия их. транспорта к органам-мишеням - это заключение действующих веществ в оболочки для защиты их от преждевременного всасывания [33,72]. Поэтому в производстве готовых лекарственных средств увеличивается выпуск таблеток, покрытых оболочкой. Ведущими фирмами-производителями вспомогательных веществ для покрытия являются фирмы «Colorcon» (США), «BASF» (Германия), «Warner Jenkinson Europe» (США), «Evonik industries» (Германия), «ShinEtsu» (Япония) [12, 21, 50, 49; 53]. Они производят как субстанции, так и-готовые композиции для пленочных покрытий на таблетки. Наряду с этим, широко проводятся исследования по совершенствованию состава и свойств пленкообразующих компонентов с целью придания им хороших технологических характеристик и удобство приготовления.
Среди целей нанесения защитных покрытий на таблетки следует отметить улучшение внешнего» вида получаемых таблеток (цвет, глянцевый блеск), освобождение от неприятных запахов и вкуса (за. счет инкапсулирования активных компонентов, обладающих такими свойствами) [74, 78], снижение трения таблетки о слизистую горла и глотки, что облегчает ее проглатывание [104, 109], защита активных компонентов таблетки от воздействия влаги и света [104], что сказывается на увеличении срока хранения таблеток [45, 64, 72]. Для обеспечения тех или иных свойств пленок используются различные пленкообразующие вещества (табл. 1.1). Достаточно широко используются в фармацевтической промышленности в качестве пленкообразователей производные целлюлозы. Это связано с тем, что они удобны и экономичны в использовании, кроме того образуют пленки, обладающие быстрой растворимостью в водных средах, способностью маскировать вкус и улучшать внешний вид таблетки. Для получения покрытий, устойчивых повышенной влажности, используют метилцеллюлозу [ИЗ], оксиэтилцеллюлозу [104], оксипропилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Na-КМЦ), метилцелл юлозу в комбинации с шеллаком [6 Ь]. Этилцеллюлозу- применяют для- придания таблеткам большей механической; прочности; маскировки неприятного.вкуса [129].
Методы изучения физико-химических свойств пленкообразующих композиций
Кишечнорастворимые покрытия много лет использовались для предотвращения высвобождения вещества из перорально вводимых лекарственных форм в желудке [30]. В зависимости от композиции и вязкости кишечнорастворимые покрытия устойчивы к желудочному соку в течение необходимого периода времени прежде, чем они начнут разрушаться, делая возможным медленное выделение лекарственного вещества в нижней части желудка или верхней части тонкого кишечника. Таким образом, варьируя различными полимерами и толщиной пленки, можно добиться абсорбции лекарственного вещества в определенном отделе кишечного тракта [74, 76].
По химической структуре это полиэлектролиты с большим числом карбоксильных групп, не диссоциирующие в кислой среде, а в щелочных средах образующие набухающие и.растворимые соли.
К этой группе пленкообразователей относятся шеллак, н-бутилстеарат, полиметакриловая кислота, метиловые эфиры полиакриловой и полиметакриловой кислоты, сополимер винилацетата с хлористым винилом, сополимеры акриловой кислоты, метакрилата, метакриловой кислоты, метакрилата и н-пропилметакрилата, сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, этиленом, винилметиловым эфиром, винилбутиловым эфиром, сополимеры акрилнитрила- с метакриловои кислотой, сополимеры стирола с бутилакрилатом и другие [104]. Шеллак Шеллак - это природное вещество с высокой пленкообразующей4 способностью и свойствами склеивания и глянцевания. [72, 104]. Шеллак включен и признан безопасным в FDA "Inactive Ingredients Guid». Шеллак одобрен в качестве пищевой добавки (Е904), согласно приложению IV директив ЕС 95/2ЕС. Качество регламентируется в Европейской Фармакопее (РН.ЕІЖЗ)или Фармакопеи США (USP 22) [87, 124]. В настоящее время шеллак производят фирмы «Stroever Schellac Bremen» (Германия) [61] под торговыми, марками SSB 55 Pharma Eur/USP, SSB 56 Pharma Eur/USP, SSB 57 Pharma Eur/USP, SSB Aquagold и «Warner Jenkinson Europe» (CIIIA). Кроме того, шеллак входит в состав многих композиций: шеллак и целлюлоза; цетиловый спирт, смола мастикового дерева и шеллак; шеллак и стеариновая кислота [2, 9, 12], в смеси с ГПМЦ - в составе готовой композиции для- покрытия - Spectrablend кишечнорастворимый фирмы «Warner Jenkinson Europe» (США)[49]. Фирма «Harke Group» производит и реализует готовые водные растворы шеллака, используя сырье фирмы «Stroever Schellac Bremen» (SSB 57 Pharma Eur/USP). Это 25% растворы шеллака, (обесцвеченного экстракцией растворителем), приготовленные с использованием летучих щелочей. При этой технологии структура шеллака и его свойства не изменяются [61]. Производные фталевой кислоты Особое внимание заслуживают производные фталевой кислоты: поливинилфталат, поливинилацетофталат, эфиры фталевой кислоты и глицерина, ацетофталат поливинилового спирта, фталевые эфиры моносахаридов, фталаты этилцеллюлозы. АФЦ - это белый или слегка сероватый волокнистый без вкуса и запаха порошок, не растворимый в воде, хорошо растворимый в органических растворителях [104, 133]. В настоящее время на фармацевтическом рынке выпускаются пленкообразующие композиции на основе АФЦ [33, 84, 109, 113, 116]. Фирма «IDEAL CURES» (Индия) предлагает состав под торговым названием Instacoat EN-Sol, содержащий АФЦ для покрытия на основе органических растворителей [72, 125, 133]. Однако, существующая уникальная псевдолатексная технология компании «FMC» (Швейцария) позволяет представить ацетилфталилцеллюлозу в виде водного раствора для покрытия (торговое название Aquacoat CPU) [109]. Заслуживает внимание композиция на основе фталата поливинилацетата под торговым названием Sureteric фирмы «Colorcon» (США). Это оптимизированная композиция фталата поливилацетата, пластификаторов, красителей, разработана в качестве альтернативы системам на основе акриловых полимеров для «водных кишечных покрытия твердых лекарственных форм, обеспечивает определенные профили высвобождения действующих веществ в кишечнике [113, 136]. Перспективны разработки фирмы «ShinEtsu» (Япония) на основе фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (торговое название НРМСР) для покрытия на основе органических растворителей (в основном, метиленхлорид/этанол, ацетон/этанол) и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината (AQOAT). [98] Полиметакрилаты Полиметакрилаты - это сополимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, хорошо растворяются в щелочной среде кишечного сока (рН = 8,2 - 10,0) [7,104]. Пленки на основе полиметакрилатов обладает следующими свойствами: - нерастворимы в желудочном соке и практически нерастворимы в воде; - растворяются в области пищеварительного тракта с нейтральными и слабощелочными соками, что означает, что лекарство, как 1 предполагалось, высвобождается в области кишечника, в результате чего желудок предохраняется от воздействия едких лекарственных средств, а активные ингредиенты защищаются от воздействия желудочного сока; - образуют тонкие, но прозрачные, равномерно окрашенные пленочные покрытия; - хорошая стабильность при хранении даже при высоких температурах и влажности [44, 50]. Фирма «Evonic industries» (Германия) выпускает широкий спектр пленкообразующих композиций на основе полиметакрилатов [44, 81, 82] (табл. 1.7).
Изучение влияния вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ на вязкость растворов
Причинами этому могут быть либо- слабая адгезия пленочного покрытия, либо- несоответствующие характеристики поверхности таблетки или дизайн логотипа [64]. Чтобы решить эту проблему необходимо: увеличить содержание пластификатора для увеличения пластичности покрытия; модифицировать пленкообразующую основу; заменить 20% ГПМЦ на гидроксипропилцеллюлозу для повышения адгезии; добавить гидрофильные наполнители, например, лактозу; изменить дизайн логотипа - увеличить площадь логотипа, уменьшить углы [88]. В некоторых случая, логотип на таблетке может быть заполнен. Причиной этому может служить либо- слишком маленький размер капель подаваемой пленкообразующей композиции, либо слишком высокая концентрация твердых веществ в растворе. Избежать этого позволит снижение скорости подачи раствора для покрытия, снижение содержания твердых веществ, а также включение в рецептуру пленки агента, препятствующего пенообразованию (например, сорбит сесквиолеата) [64, 72, 92]. 2) Крапчатостъ таблеток может быть вызвана плохой дисперсией пигмента или недостаточное атомизацией покрывающей суспензии, и часто обнаруживается в окрашенном покрытии. Краситель растворяется и равномерно распыляется. Крапчатость возникает вследствие динамического процесса миграции влаги в пленке. Краситель перемещается вместе с водой и скапливается в местах испарения, образуя пятна. Этому вопросу посвящена разработка компании «Sensient», которая позволяет иммобилизовать краситель в покрывающей суспензии. Система ColorPak Dry легкая в применении, дозированная система доставки цвета, которая сокращает время приготовления суспензии для покрытия. [49] Как один из вариантов решения проблемы появления крапчатости можно отметить следующие: улучшение дисперсии пигмента; увеличение давление при нанесении покрытия; отсутствие красителей в рецептуре покрытия [11]. 3) Расслоение покрытия возникает вследствие уменьшения-прочности и повышения хрупкости пленки из-за чрезмерной добавки пигмента (рис. 1.14). Для того, чтобы избежать этого, рекомендуется увеличивать количество вводимого пластификатора и уменьшать концентрацию пигмента. 4) Иногда таблетки светло-серого цвета теряют свою окраску из-за малого содержания красителя, то есть выцветают. Если концентрация пленкообразующего вещества очень мала, пленки на его основе имеют тенденцию к потере цвета, особенно в присутствии ПЭГ 400. Наиболее устойчивый цвет покрытия наблюдается при использовании пленки без ПЭГ. Полиэтиленгликоль обладает разрушающим воздействием на устойчивость к свету всех лаков. Поэтому использование большего количества красителя и замена ПЭГ на другой пластификатор позволяет предотвратить выцветание таблеток [11, 104, 135]. 5) Слипание таблеток в процессе покрытия возникает по ряду причин: плоская поверхность таблеток (рис. 1.15); нанесение крупных капель покрывающего раствора; избыточная интенсивность нанесения покрытия, недостаточное перемешивание таблеточного слоя, состав покрытия с высокой степенью вязкости. Слипание может быть предотвращено при условии увеличения скорости подачи воздуха на псевдоожижения, снижения интенсивности подачи пленкообразующего раствора. Кроме того, необходимо изменить форму таблетки, сократив плоские поверхности [И, 72, 104, 135]. 6) Прорывание оболочки краями таблетки возникает вследствие недостаточной механической прочности оболочки, низкой концентрация твердых веществ в пленкообразующим растворе, а также неудовлетворительных внешних параметров таблетки (острые и неровные края). Повышение молекулярной массы полимера, повышение концентрации твердых веществ в составе покрытия позволит снизить вероятность появления этого дефекта. Замена 20% 5сР ГПМЦ, например, на 15сР ГПМЦ, например, приведет к увеличению силы поверхностного натяжения и повышению прочности пленки, достаточному для удержания острых углов таблетки [64]. Наиболее частой проблемой при нанесении пленочных покрытий на водной основе является избыточное увлажнение таблеток, что вызывает активацию чувствительных к влажности участков таблетки. Происходит набухание, участок оболочки поднимается, увеличивается напряжение и оболочка прорывается, образуются, так называемые пузыри. В некоторых случаях оболочка не разрывается, и таблетка приобретает неправильную форму. Для того, чтобы избежать появления пузырей на поверхность таблеток, необходимо либо увеличить температуру подаваемого воздуха, либо снизить скорость подачи покрываемого раствора [92, 135]. 7) При эрозии таблетки рыхлые на ощупь. Это может возникать при достаточной хрупкости таблеток, слишком высокой скорости подачи воздуха на псевдоожижение, недостаточной интенсивности подачи раствора для покрытия, либо при чувствительности ядра таблетки к влажности. Изменение технологии таблеток (использовать метод грануляции, а не прессования), снижение скорости подачи воздуха на псевдоожижение и корректировка интенсивности напыления, особенно в начале технологического процесса позволит снизить вероятность появления эрозии на поверхности таблеток [11, 92, 104]. 8) Отставание пленки возникает вследствие неправильного подбора пластификатора, достаточно высокого содержания пигмента по отношению к полимеру, а также несоответствующего качества таблеток (минимальное время размягчения таблеток после прессования). Варьирование технологических параметров (снижение температуры входящего воздуха, скорости подачи распыляемого раствора и давления воздуха при распылении), а также повышение механической прочности покрытия за счет использования полимеров с большей молекулярной массой позволит уменьшить количество таблеток с этим дефектом в процессе производства [92].
Разработка защитного покрытия для таблеток, содержащих сухой экстракт жимолости японской
При разработке условий теста «Растворение» на таблетюг с. сухими; экстрактами следует учитывать, что в сухих экстрактах содержаться широкий спектр биологически, активных веществ:: Это- указывает на необходимость выбора? основной группы; БАВ; по которой- будет проводиться исследование. Ввиду, того, что одним из: условий проведения теста «Растворение» является5 большой объем среды растворения (до 1000 мл), следует выбирать, более чувствительные методики количественного; определения действующих веществ; которые обеспечат точное их определение в разбавленных растворах
Тест "Растворение" таблеток-ядер проводился = на, приборе типа "Вращающаяся корзинка" и; «Лопастная мешалка» с использованием? воды очищенной, так как в сухим/ экстракте липы в большом? количестве представлены водорастворимые биологически активные вещества. Количественное определение проводили по полисахаридам спектрофотометрическим методом: Условия, проведения теста «Растворение»: Среда - вода очищенная Объем-900 мл. Скорость вращения/корзинки - 100 об/мин. Скорость вращения мешалки- - 50 об/мин Температурасреды - (37 ± 0,5)С. В каждый стакан помещают по одной таблетке и проводят растворение в течение 60 мин. Через каждые 10±2 мин отбирают аликвотьг по. 20 мл, фильтруют через бумажный фильтр в колбу вместимостью 100 мл сотплифом, прибавляют 10 мл 10 % раствора»кислоты серной, перемешивают в.течение 5 мин и кипятят с обратным холодильником в течение 30±5 мин при температуре 90±5 С. Раствора в колбе охлаждают.; и количественно переносят в стакан вместимостью 50 мл. Колбу промывают 5 мл 30% раствора натрия гидроксида и 2 раза по 5 мл водой очищенной, присоединяя их к основному раствору, затем нейтрализуют до рн 6,5-7,0 30%-ным раствором натрия гидроксида и 10%-ным раствором кислоты серной. Раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора до метки водой очищенной, перемешивают и фильтруют через бумажный складчатый фильтр, отбрасывая первые 15-20 мл фильтрата (раствор А). В две мерные колбы вместимостью 50 мл отмеривают 2,5 мл 1% раствора кислоты пикриновой, 7,5 мл 20% раствора натрия карбоната и перемешивают в течение 5 мин. В одну колбу прибавляют 5 мл раствора А, в другую - 5 мл раствора РСО глюкозы и перемешивают в течение 1-2 мин. Колбы с содержимым погружают в кипящую водяную баню на 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора водой очищенной и перемешивают. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 450 нм, в кювете с толщиной слоя жидкости 10 мм, в качестве раствора сравнения используют воду очищенную. Содержание полисахаридов в пересчете на глюкозу в процентах вычисляли по формуле : D-оптическая плотность испытуемого раствора, D - оптическая плотность РСО глюкозы; аО- масса РСО глюкозы в г; ах - масса навески экстракта в г;. 900 - объем среды растворения, мл Профили высвобождения представлены на рисунке 3.5. корзинка» (100 об/мин) в среде растворения вода очищенная наблюдалось наибольшее высвобождение действующих веществ (полисахаридов) из таблеток с сухим экстрактом липы, поэтому эти условия теста «Растворение» были выбраны как оптимальные. Проведение теста «Растворение» для таблеток с сухим экстрактом жимолости японской. 0Л г Исследование проводили в соответствии с ОФС 42-0003-04 «Растворение» на приборе «Вращающаяся корзинка» и «Лопастная мешалка». Средой растворения была выбрана вода очищенная. Так как, для количественного определения суммы фенолкарбоновых кислот применяли метод прямой спектрофотомерии, оптимальным объемом является 900 мл, который обеспечивает измерение оптической плотности испытуемого раствора без разведения. Условия проведения теста «Растворение»: среда - вода очищенная, объем - 900 мл; скорость вращения корзинки - 100 об/мин; скорость вращения мешалки - 50 об/мин; температура среды - (37 ± 0,5) С. В каждый стакан помещают по одной таблетке и проводят растворение в течение 60 минут. Через каждые 10±2 мин отбирают аликвоты по 20 мл. Раствор фильтруют через бумажный фильтр в сухую колбу, первую порцию отбрасывают. Затем измеряют оптическую плотность каждой пробы на спектрофотометре в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см относительно воды очищенной при длине волны 322 нм. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора РСО хлорогеновои кислоты в тех же условиях. Содержание суммы хлорогеновои кислоты (X) в процентах рассчитывают по формуле.
