Введение к работе
Актуальность исследования
В Российской Федерации, как и во многих других странах, ИБС и ее осложнения являются основной причиной смерти [Александров А.А., 2004]. Следует отметить, что, несмотря на успехи медицины, заболеваемость сердечно-сосудистой патологией за последние три года в России возросла на 39%, на 21% увеличилась распространенность и почти на 7% возросла смертность [Оганов Р.Г. и др., 2009], что обосновывает необходимость дальнейшего изучения механизмов поражения артериального русла при кардиоваскулярной патологии с целью оптимизации терапии.
В последнее время особое внимание уделяется изучению роли иммунного воспаления в развитии функциональных нарушений сосудистого русла, при сердечно-сосудистых заболеваниях[Кремнева Л.В., 2004].Связью между общепринятымифакторами риска ИБС и иммунным воспалением объясняют до 50% повышенного риска возникновения ИБС [RauchhausM, 2000]. Ряд цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-) рассматриваются в качестве иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска, что обусловлено свойствами данных цитокинов повышать прокоагуляционную активность плазмы крови, влиять на метаболизм липидов, вызывать нарушение эндотелий-зависимой дилатации артериол [Кремнева Л.В., 2004]. Высокую концентрацию фактора некроза опухоли (ФНО-) у больных с сердечно-сосудистой патологией связывают с неблагоприятным прогнозом и относят к показателям, превосходящим по своей точности и специфичности такие прогностические маркеры как фракция выброса левого желудочка, функциональный класс хронической сердечной недостаточности [AthyrosVG, 2005].
В прогрессировании ИБС активация нейрогуморальных систем: ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), симпато-адреналовой (САС) занимает одно из центральных мест, вызывая развитие вазоконстрикторных реакций, эндотелиальной дисфункции, приводящих к нарушениям упруго-эластических свойств сосудистой стенки [Мартынов А.И., 2004]. Важно отметить триггерную роль активации нейро-гуморальных систем в инициировании иммунного воспаления сосудистого русла при кардиальной патологии.
Исследования последних летвыявили тесную зависимость между частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений и состоянием магистральных сосудов, определяемым упруго-эластическими свойствами васкулярного русла [Кобалава Ж.Д. и др., 2007].Получены данные о мультифакториальной природежесткости артериальной стенки,повышение которой связывают с такими причинами, как возраст [Кочкина М.С., 2005], дислипидемия, увеличение уровня С-реактивного белка [И.А.Харитонова, 2009].Надо при этом отметить малоизученность данной проблемы приИБС,выполненные к настоящему времени исследования по оценке жесткости артерий,касались в основном, артериальной гипертензии (АГ)[О.В.Илюхин, 2005]. С этих позиций актуальность и научно-практическую значимость представляет изучение механизмов формирования повышенной жесткости артериального русла приИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК, включающее определение роли нарушений иммунного статуса, их взаимосвязи с показателями функционального состояния эндотелия и вегетативной регуляции ритма сердечной деятельности.
Прогностическая ценность этих исследований заключается не только в определении индивидуального прогноза заболевания, но и дает новые цели для терапевтического вмешательства. С этих позиций представляется перспективным изучение плейотропных противовоспалительных и вазопротективных эффектов антиангинальных препаратов, использующихся в лечении ИБС. Согласно протоколам лечения стабильной стенокардии, -адреноблокаторы, прежде всего – селективные, являются препаратами первого ряда. Самой высокой селективностью из современных -блокаторов обладает бисопролол, что послужило основанием для широкого его применения в клинической практике. Однако селективность действия на 1-рецепторы зависит от дозы препарата и значительно уменьшается при ее увеличении, что сопряжено с развитием целого ряда побочных эффектов, ограничивающих или делающих невозможным дальнейшее применение -адреноблокаторов [Карпов Ю.А., 2008].В настоящее время создана новая группа антиангинальных препаратов - ингибиторы f-каналов, которые, как и -адреноблокаторы, замедляют частоту сердечного ритма, но при этом не обладают побочными эффектами свойственными -адреноблокаторам.
В этой связи весьма перспективным представляется проведение исследований по сравнительной оценке эффективности влияния нового антиангинального препарата ингибитора f-каналовивабрадина и -блокатора бисопролола на показатели иммунного статуса и упруго-эластические свойства сосудистой стенки при ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-IIIФК, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, разработать дифференцированные подходы к терапии. Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.
Цель работы:изучение роли иммунных нарушений, их взаимосвязи с вегетативной и эндотелиальной дисфункцией в формировании повышенной жесткости артериального русла и возможности их коррекции у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-IIIФК.
Задачи исследования:
Представить характеристику упруго-эластических свойств сосудистого русла, функционального состояния эндотелия и вегетативной регуляции ритма сердца у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-IIIФК в зависимости от наличия постинфарктного кардиосклероза.
Определить концентрацию провоспалительных (ФНО-, ИЛ–1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) цитокинов, содержание молекул адгезии sVCAM-1, вчС-реактивного белка, неоптерина, моноцитарного хемоаттрактанта-1 (МСР-1) в сыворотке крови больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в зависимости от функционального состояния сосудистого русла.
Исследовать содержание противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, RA-ИЛ-1) цитокинов, ростовых факторов (трансформирующего фактора роста-1 (ТФР-1) и васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF-1)), экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2+ у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.
Изучить взаимосвязи между показателями иммунного статуса,функционального состояния эндотелия, вариабельности ритма сердца, параметрами, характеризующими жесткость сосудистого русла, и морфофункциональными показателями миокарда левого желудочка у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.
Представить сравнительную оценку эффективности влияния -адреноблокатора (бисопролола) и ингибитора f-каналов (ивабрадина)на показатели активности иммунного воспаления (содержание в сыворотке крови ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-, неоптерина, МСР-1, вчСРБ, sVCAM-1) у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.
Изучить динамику содержания противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, RA-ИЛ-1), ростовых факторов (ТФР-1, VEGF-1) и экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2+ в сыворотке крови больных в зависимости от проводимой терапии.
Оценить эффективность коррекции бисопрололом и ивабрадином нарушений упруго-эластических свойств сосудистого русла, эндотелиальной и вегетативной дисфункций в зависимости от клинического течения ИБС.
Разработать дифференцированные подходы к терапии стабильной стенокардии напряжения II-III ФК с учетом противовоспалительной и вазопротективной активности исследуемых препаратов (бисопролола и ивабрадина).
Положения, выносимые на защиту
У больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК имеют место нарушения упруго-эластических свойств артериального русла, характеризующиеся снижениемэластичности и повышением жесткости сосудистой стенки, механизмами развития которых, наряду с активацией иммунного воспаления, являются эндотелиальная и вегетативная дисфункция.
Для больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК c наличием постинфарктного кардиосклероза характерны более выраженные нарушения иммунного статуса и упруго-эластических свойств сосудистого русла.
Одним из звеньев патогенеза повышенной жесткости артериального русла у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК является гиперпродукция цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, ИЛ-8, ИНФ-).
У больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК имеет место прямая зависимость между содержанием в сыворотке крови неоптерина, вчСРБ, МСР-1, молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, и жесткостью сосудистого русла
Увеличение уровня цитокинов противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, RA-ИЛ-1), ростовых факторов (ТФР-1, VEGF-1), гиперэкспрессия антиапоптотического белка Bcl-2+у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК коррелирует с усугублением расстройств эндотелиальной и вегетативной функций, повышением жесткости сосудистой стенки.
При сопоставимой антиангинальной активности бисопролол обладает более выраженным в сравнении с ивабрадином корригирующем влиянием на параметры иммунного статуса и упруго-эластических свойств артериального русла при ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.
Применение ивабрадина и бисопролола у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом по сравнению с больными стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе сопровождается меньшей эффективностью коррекции нарушений иммунного статуса, эндотелиальной функции, при более выраженном регрессе вегетативного дисбаланса.
Комбинированное применение бисопролола и ивабрадина сопровождается повышением иммунотропной и вазопротективной активности терапии у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-IIIФК на фоне постинфарктного кардиосклероза.
Научная новизна
В работе впервые была проведена сравнительная оценка показателей иммунного статуса и упруго-эластических свойств сосудистого русла у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК (ИБС:ССН II-IIIФК) в зависимости от наличия постинфарктного кардиосклероза.
Впервые установлено, что у больных с ИБС:ССНII-III ФК в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) имеет место достоверно более высокое содержание цитокинов провоспалительного (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-), вчСРБ, неоптерина, молекул межклеточной адгезии sVCAM-1,моноцитарного хемоаттрактанта, в сравнении с пациентами без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе. Выявлен достоверно более высокий уровень цитокинов противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10, RA-ИЛ-1) действия и ростовых факторов (ТФР-1, VEGF-A)в сыворотке крови у больных ИБС: ССН II-IIIФК на фоне ПИКС. Определена гиперэкспрессия антиапоптотического белка Bcl-2+убольных ССНII-III ФК, более выраженная при тяжелом течении ИБС с ПИКС.
Установлено, что у больных ИБС:ССНII-III ФК нарушения механических свойств сосудистого русла проявляются увеличением СРПВ, снижением РТТ, увеличением значений индексов аугментации (AIx) и ригидности (ASI), достоверно большие изменения данных параметров определены у больных стенокардией с ПИКС.
Выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса, вегетативной регуляции сердечной деятельности, эндотелиальной функции и упруго-эластическими свойствами сосудистой стенки у больных ИБС: ССН II-III ФК.
Определено, что снижение эластичности и повышение жесткости артерий у больных ИБС коррелирует с увеличением содержания в сыворотке крови цитокинов провоспалительного (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) и противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10, RA-ИЛ-1) действия, ростовых факторов (ТФР-1 и VEGF-A), гиперэкспрессией антиапоптотического белка Bcl-2+, молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, вчСРБ,МСР-1 и неоптерина. Выявлено, что усугубление нарушений иммунного статуса, эндотелиальной и вегетативной дисфункций сопровождается прогрессированиемрасстройств упруго-эластических свойств сосудистого русла, внутрисердечной гемодинамики.
Установлено, что для больных ИБС:ССН II-III ФК с ПИКС характерна большая выраженность нарушений иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистого русла, эндотелиальной и вегетативной дисфункций, наличие дислипидемии сопровождается усугублением данных изменений.
Впервые показано наличие у бисопролола и ивабрадина плейотропного иммунокорригирующего и вазопротективного действий.
Проведенная сравнительная оценка влияния антиангинальных препаратов -блокатора – бисопролола и ингибитора f-каналов – ивабрадина на показатели иммунного статуса и упруго-эластические свойства артерий у больных ИБС показала, что бисопролол обладает более активным иммунокорригирующим и ангиопротективным действием в сравнении с ивабрадином у больных ССНII-IIIФК. Установлено, что комбинированное назначение бисопролола и ивабрадина приводит к увеличению результативности корригирующего влияния на показатели иммунного статуса и жесткости сосудистой стенки при ИБС:ССН II-III ФК.
Практическая значимость
Проведенные исследования установили патогенетическую роль нарушений иммунного статуса, эндотелиальной и вегетативной дисфункций в снижении эластичности и прогрессировании жесткости сосудистой стенки у больных ИБС: ССН II-III ФК. Установлено, что наиболее выраженные нарушения иммунного статуса имеют место у больных ССН II-IIIФК с ПИКС.
Полученные результаты обосновали целесообразность использования в лечении больных ССН II-IIIФК препаратов, обладающих наряду с антиангинальной активностью, корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса и упруго-эластических свойств артерий.
Выявлено, что ивабрадин, наряду с антиангинальной активностью обладает плейотропным иммунокорригирующим, вазопротективным и органопротективным действиями при ССН II-III ФК. Наибольшая эффективность коррекции ивабрадином параметров иммунного статуса, механических свойств сосудистой стенки определена у больных ССН II-III ФК. Полученные данные обосновывают целесообразность применения ивабрадина в качестве антиангинальной, иммунокорригирующей и вазопротективной терапии у больных ИБС: ССН II-III ФК.
Результаты сравнительной оценки противовоспалительной и вазопротективной активности антиангинальных препаратов (бисопролола и ивабрадина) показали, что при сопоставимой антиишемической активности, бисопролол обладает большим корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса и упруго-эластических свойств артериального русла, чтообосновывает применение бисопролола для коррекции иммунных нарушений, повышенной жесткости сосудов при ИБС: ССН II-III ФК на фоне СН. При наличии гиперлипидемии (ГЛ) у больных ИБС: ССНII-III ФК с ПИКС для достижения иммунокорригирующего и вазопротективного эффектов целесообразно применение бисопролола в сочетании с ивабрадином.
Разработаны дифференцированные подходы к назначению комплексной терапии ивабрадин + бисопролол у больных ИБС: ССН II-III ФК. Наибольшая эффективность влияния комплексной терапии на показатели иммунного статуса и механические свойства артерий определены у больных ИБС на фоне ПИКС.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на IV конференции «Актуальные проблемы науки и образования» (Куба, 2009), X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология – междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), IV международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), I республиканской научно-практической конференция с международным участием студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития современной медицины» (Гомель, 2009), III межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), IV национальном конгрессетерапевтов (ХХ съезд российских терапевтов) (Москва, 2009), научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), Всероссийской заочной электронной научной конференции «Диагностика, терапия, профилактика социально значимых заболеваний человека» (Курск, 2009), 10-й юбилейном научно-образовательном форуме «Кардиология 2008» (Москва, 2008), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, 2009), 73-74 научной конференции КГМУ «Университетская наука: теория, практика, инновации». (Курск, 2008,2009), II международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), I, III международных дистанционных научных конференциях «Инновации в медицине» (Курск, 2008, 2010), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), III национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». (Москва, 2008), съезде кардиологов и терапевтов центра России «От научных достижений до внедрения в практику» (Москва-Рязань, 2008), Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008» (Москва, 2008), XIV, XV, XVI международных конгрессах по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, 2009-2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011), VВсероссийской конференции молодых ученых медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), межкафедральных научно-практических конференциях кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, пропедевтики внутренних болезней, эндокринологии и диабетологии, поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, клинической аллергологии и иммунологии, педиатрии Курского государственного медицинского университета.
Внедрение полученных результатов
Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе кардиологических отделений областной клинической больницы г.Курска, МУЗ ГБСМП г.Курска, МУЗ ГКБ №1 г.Курска, МУЗ Черемисиновской ЦРБ, МУЗ ГБ №1 г.Белгорода, ГУЗ ОКБ г.Брянска, ГМУ КОКБ г.Курска, используются в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, клинической иммунологии и аллергологии, внутренних болезней №2, терапии ФПО Курского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации
