Введение к работе
Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее тяжелых заболеваний суставов, распространенность его в популяции составляет 0,6-1,4%, а экономические потери для общества сопоставимы с таковыми при ишемиче-ской болезни сердца. Установлено, что смертность при РА в 1,5-2 раза выше, чем в общей популяции. Основной причиной смерти больных РА являются сердечно-сосудистые заболевания, среди которых доля АГ составляет 70% (Насонов Е.Л., 2010). Поэтому особое внимание исследователей привлекает проблема изучения механизмов развития и прогрессирования кардиоваскулярных осложнений и совершенствование методов их терапии у больных РА. В качестве независимого предиктора развития кардиоваскулярной патологии, ускоренного развития атеросклероза у больных с ревматической патологией рассматривается наличие хронического системного воспаления (Линева О.Г., 2010).
Известно, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, могут продуцироваться измененными эндотелиальными клетками сосудистого русла, модулировать функции сосудистой стенки. Полагают, что с влиянием маркеров воспаления на сосудистую стенку связано повышение артериального давления при РА (Насонов Е.Л., 2009). Артериальная гипертензия (АГ), в свою очередь, выполняет функцию запускающего и модулирующего механизма по отношению к целому ряду патологических изменений системы кровообращения, определяющих сроки жизни пациентов: атеросклероз, ишемические и склеротические изменения в органах, развитие цереброваскулярной и сердечной недостаточности (Панкова Т.С. с соавт., 2011).
В последние годы выявлена тесная взаимосвязь патологических изменений, связанных с нарушением механических свойств стенок артерий и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Жесткость артериальной стенки названа независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии (Лукьянчиков М.М., 2010). Поэтому изучение взаимосвязи между активностью иммунного воспаления, составляющей основу патогенеза РА, и показателями жесткости сосудистой стенки у больных РА с АГ имеет важное значение для уточнения механизмов прогрессирования кардиоваскулярной патологии и разработки дифференцированнных подходов к терапии АГ у больных РА.
С этих позиций перспективными являются исследования по сравнительной оценке эффективности влияния основных групп антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ и антагонистов кальция) на иммунные и эндотели-альные механизмы формирования нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных с АГ на фоне РА, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства и снизить риск кардиоваскулярных осложнений.
Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.
Цель работы: изучение нарушений иммунного статуса, структурно-функциональных свойств сосудистой стенки и возможности их коррекции у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.
Задачи исследования
Представить сравнительную оценку упруго-эластических свойств сосудистого русла у больных ревматоидным артритом в зависимости от тяжести и длительности артериальной гипертензии (АГ).
Определить концентрацию провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-6), растворимого рецептора ФНОа (р ФНОа-рі), молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), мо-ноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.
Исследовать содержание ростовых факторов (ТФР-|Зі, васкулоэндоте-лиального фактора роста (ВЭФР-А), уровня эндотелина-1, молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, фактора Виллебранда (фВ) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.
Изучить взаимосвязи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и упруго-эластическими свойствами сосудистого русла при сочетании ревматоидного артрита с артериальной гипертензией.
Провести сравнительную оценку эффективности влияния периндопри-ла, фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина на параметры иммунного статуса и ригидности артериального русла при сочетании ревматоидного артрита с артериальной гипертензией.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных ревматоидным артритом имеют место нарушения упруго-
эластических свойств артериального русла, достоверно более выраженные при
наличии артериальной гипертензии.
2. Установлены прямые корреляционные связи между содержанием в
сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензи
ей провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНОа, р ФНОа-pl), вчС-
реактивного белка, моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), мо
лекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и жесткостью сосудистого русла.
3. Увеличение содержания ростовых факторов (ТФР-|Зі, ВЭФР-А) в сыво
ротке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией
коррелирует с повышением уровня эндотелина-1, фактора Виллебранда,
SVCAM-1, увеличением жесткости и снижением эластичности сосудистого
русла.
4. Периндоприл наряду с антигипертензивной активностью обладает
плейотропным корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса,
эндотелиальной функции и упруго-эластических свойств артериального русла,
более активным у больных ревматоидным артритом с 1 ст. артериальной гипер
тензии.
5. При наличии у больных ревматоидным артритом артериальной гипер
тензии 2 ст. для достижения иммунотропного, вазопротективного и органопро-
тективного эффектов показано применение фиксированной комбинации перин
доприла и амлодипина.
Новизна исследования
Впервые выявлено, что наличие АГ у больных РА сопровождается про-грессированием жесткости и снижением эластичности артериального русла, в большей степени при длительном (более 5 лет) течении артериальной гипертен-зии. Установлено, что повышение содержания в сыворотке крови больных РА с АГ провоспалительных цитокинов (ИЛ-1|3, ИЛ-6, ФНОа), растворимого рецептора ФНОа-1 (р ФНОа-Р1), вч-С-реактивного белка, моноцитарного хемо-аттрактантного протеина коррелирует с жесткостью артериального русла. Наибольшие изменения исследуемых показателей иммунного статуса и жесткости сосудистого русла определены у больных РА, осложненным артериальной ги-пертензией 2 ст. У больных РА в сочетании с артериальной гипертензией выявлено повышение сывороточной концентрации ростовых факторов (ТФР-|Зі, ВЭФР-А), функциональные изменения параметров эндотелиальной функции (гиперэкспрессия эндотелина-1, молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, фактора Виллебранда) и упруго-эластических свойств артериального русла (увеличение скорости распространения пульсовой волны, увеличение индекса ригидности, индекса аугментации), усугубляющиеся с длительностью и тяжестью АГ. Установлены достоверные корреляционные связи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткостью артериального русла при РА с АГ. Впервые показано, что периндоприл и фиксированная комбинация периндоприла с амлодипином наряду с антигипертензивной активностью обладают плейотропным корригирующим действием на показатели иммунного статуса у больных РА с АГ, что сопровождается коррекцией эндотелиальной дисфункции, достоверным уменьшением жесткости и повышением эластичности артериального русла, положительной динамикой морфофункцио-нальных показателей миокарда левого желудочка. Фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина при АГ у больных РА характеризуется большей активностью иммунотропного, вазопротективного, органопротективного эффектов в сравнении с терапией периндоприлом.
Практическая значимость
Проведенные исследования показали, что одним из механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и повышения жесткости артериального русла у больных РА с АГ является увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1|3, ИЛ-6, ФНОа, р ФНОа-pl), гиперэкспрессия ростовых факторов (ТФР-|Зі, ВЭФР-А), МСР-1. Установлено, что эффективность влияния терапии на жесткость артериального русла у больных РА с АГ напрямую коррелирует с иммунокорригирующей и вазопротективной активностью применяемых антигипертензивных препаратов. Выявлено, что фиксированная комбинация периндоприл+амлодипин (5 мг/5 мг в сут.) обладает большей эффективностью действия в сравнении с периндоприлом на параметры иммунного статуса, эндотелиальной функции, ригидности сосудистой стенки при РА, осложненном артериальной гипертензией 1 ст. При наличии артериальной гипертензии 2 ст. у больных РА для достижения иммунокорригирующего, эндотелиопротек-тивного, вазопротективного и органопротективного эффектов обосновано при-
менение фиксированной комбинации препаратов периндоприл+амлодипин в дозе 10 мг/10 мг в сут.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на III межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), межвузовской нвучной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), Четвертом национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Курск, 2010), XV, XVI Международных конференциях по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010; Париж, 2011), Третьей международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010), V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ (Курск, 2011), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1, № 2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, педиатрии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).
Внедрение полученных результатов Результаты проведенных исследований используются в работе ревматологических отделений областной клинической больницы г. Курска, МУЗ ГКБ № 2 г. Белгорода, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации
