Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите (обзор литературы) 23
1.1. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний при ревматоидном артрите 23
1.2. Факторы кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите 27
1.3. Иммунологические аспекты РА-ассоциированного атеросклероза 32
1.4. Функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом 44
1.5. Характеристика поражения магистральных артерий при ревматоидном артрите 49
1.6. Влияние генно-инженерных биологических препаратов на кардиоваскулярный профиль больных ревматоидным артритом 57
Глава 2. Материалы и методы исследования 67
2.1. Общая характеристика исследования и обследованных больных 67
2.2. Методы лабораторно-инструментальных исследований 73
2.3. Методы статистического анализа полученных данных 77
Глава 3. Показатели иммунного статуса и структурно функциональные свойства магистральных артерий у больных ревматоидным артритом без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний 79
3.1. Содержание иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска в сыворотке крови больных ревматоидным артритом 79
3.2. Функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом 98
3.3. Морфо-функциональные свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом 105
3.4. Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами эндотелиальной функции и артериальной ригидности у больных
ревматоидным артритом 123
Глава 4. Сердечно-сосудистые эффекты инфликсимаба у больных ревматоидным артритом 142
4.1. Влияние терапии инфликсимабом на клиническую симптоматику и содержание иммунологических маркеров кардиоваскуляного риска в сыворотке крови больных ревматоидным артритом 142
4.2. Динамика показателей эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом 153
4.3. Влияние инфликсимаба на параметры ремоделирования сосудистого
русла у больных ревматоидным артритом 159
Глава 5. Влияние ритуксимаба на маркеры кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом 170
5.1. Динамика клинической симптоматики, показателей активности аутоиммунного воспаления, сывороточного уровня sCD-40L,
лептина, факторов роста и трансмембранных белков у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом 170
5.2. Влияние ритуксимаба на функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом 181
5.3. Изменения структурно-функциональных свойств сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом 187
Заключение 197
Выводы 233
Практические рекомендации 236
Список сокращений и условных обозначений 237
Список литературы
- Факторы кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите
- Методы лабораторно-инструментальных исследований
- Функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом
- Динамика показателей эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом
Факторы кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите
Ревматоидныи артрит (РА) является системным воспалительным аутоиммунным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов и прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани [69]. РА регистрируется во всех странах мира и во всех климатогеографических зонах, во всех возрастных, расовых и этнических группах, поражая 0,5 – 2% взрослого населения в наиболее работоспособном возрасте (35-55 лет) и представляет собой наиболее распространенную аутоиммунную патологию человека [1,5,81]. РА имеет большое общемедицинское и социальное значение, приводит к колоссальным экономическим потерям [48,68].
К настоящему времени во многих исследованиях убедительно доказано, что выживаемость больных РА значительно ниже, в сравнении с общей популяцией, а уровень смертности выше в 1,5-1,6 раз [114] и ведущей причиной таких последствий являются кардиоваскулярные заболевания [93,129,131,137,145,182,205,289,335,344,378].
По данным мета-анализа наблюдательных исследований до 50% избыточной смертности при РА обусловлено ишемической болезнью сердца (ИБС), за которой тесно следуют цереброваскулярные заболевания [229,271,312]; при этом стандартизованный коэффициент смертности от ССЗ колеблется от 1,13 до 5,12 по сравнению с общей популяцией [312]. Установлено, что при РА летальность в результате ИМ повышена в 2-4 раза, ОНМК – в 1,7 раза, ХСН – в 1,5-2 раза по сравнению с общей популяцией [129,131,132,161,182,191,276]. В ряде исследований показано, что рост кардиоваскулярных событий наблюдается уже в дебюте РА и коррелирует с уровнем РФ и АЦЦП [156,261]. Кроме того, подчеркивается роль тяжести течения РА как важной детерминанты КВР. В частности, установлено, что внесуставные проявления при РА ассоциируются с повышением риска развития всех ССЗ [131], за исключением лишь цереброваскулярных поражений [206]. При этом наличие внесуставной формы РА находится в прямой зависимости от роста вероятности наступления первых за историю заболевания кардиоваскулярных событий, а также с ростом риска вновь обостряющихся ССЗ у курящих и пожилых пациентов [327]. На основании данных, полученных в последние годы, сформировалось мнение, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, в значительной степени коррелируют с активностью и длительностью РА, в то время как успешный фармакологический контроль хронического воспаления снижает риск ССО и летальных исходов от них [120,180,261].
Интересные результаты были получены в исследованиях Попковой Т.В. (2008 г.), изучавшей в российской популяции частоту клинических проявлений атеросклероза при РА, которая, по данным автора, составила 23,5% (ОР=4,19), при этом ИБС имела место у 20,4% (ОР=3,64), а атеросклеротическое поражение сонных артерий было определено у 58,7% больных. Показано, также что ОР развития АТБ в сонных артериях, ассоциировался с возрастом, полом, при этом, частота атеросклеротического поражения сосудов и его осложнений у пациентов с РА увеличивалась начиная с 35-летнего возраста, а ССЗ (ИБС, ИМ) и АТБ в 2-2,5 раза чаще встречались у мужчин больных РА по сравнению с женщинами (р 0,05)[59].
Согласно данным Kremers H.M. и соавт. (2008) у пациентов с РА абсолютный риск ССЗ был равен таковому у лиц общей популяции в возрасте на 5-10 лет старше [192].
Среди 111 432 женщин, находившихся под наблюдением в исследовании «Nurses Health Study», у 527 человек имел место РА, риск ИМ в этой группе составил 2,0 (95% ДИ 1,23-3,29) по сравнению с остальными обследованными. При этом у женщин с РА не было отмечено достоверного повышения риска инсульта (ОР=1,48, 95% ДИ 0,70-3,12) [132]. Тем не менее, в некоторых исследованиях [130,133] сообщается, что общий риск церебральных событий увеличен при РА, однако при специфической оценке цереброваскулярных событий результаты оказались противоречивыми [378].
Высокая вероятность развития кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у пациентов с РА в течение первых 5 лет заболевания, составившая 12% (из них, вероятность кардиоваскулярных событий - 9%), была показана в исследованиях Мясоедовой Е.Е. (2011 г.). При этом отмечено, что вероятность выживаемости без кардио- и/или цереброваскулярных событий у данной категории больных к концу срока наблюдения составила 88%, а медиана выживаемости до кардио- или цереброваскулярного события не превышала 2-х лет. Это свидетельствует о том, что фактический риск кардиоваскулярной патологии при РА значительно превышает ожидаемый, что отражает неточности существующих методик оценки кардиоваскулярного риска у больных РА. При этом автором было установлено, что в качестве предикторов развития ССО в течение 5-летнего анамнеза РА являются мужской пол, наличие АТБ в сонных артериях, снижение объемной скорости кровотока в плечевой артерии, ЭНЗВД 25%, наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение диаметра корня аорты и легочной артерии, а также повышение среднего давления в легочной артерии [45].
Следует отметить, что проявления кардиоваскулярной патологии при РА имеют ряд отличительных черт, включающих множественное поражение коронарных артерий, высокую частоту безболевой ишемии миокарда и «немого» ИМ (ОР=5,8 и ОР=2,13 соответственно) [229], малосимптомное течение ХСН, атипичную манифестациию сердечно-сосудистых событий и развитие внезапной сердечной смерти как дебюта кардиоваскулярной патологии [129,161], что во многом определяет низкую обращаемость за медицинской помощью по поводу ССЗ и ведет к поздней диагностике и несвоевременному началу терапии, ещё больше увеличивая риск неблагоприятных исходов при РА.
Безусловный интерес представляют результаты исследований по оценке кардиоваскулярного риска при РА, выполненных в НИИ Ревматологии РАМН (г. Москва) на большой когорте (n=291) больных РА женского пола, показавшие наличие высокой частоты безболевой ишемии миокарда – 19% у обследованных больных по сравнению с группой контроля – 3% (ОР=5,9, р 0,001), которая ассоциировалась с возрастом менее 50 лет (ОР=1,53); системными проявлениями: дефицитом массы тела (ОР=1,69), серозитом (ОР=4,5); желудочковыми аритмиями (ОР=3,6) и кумулятивной дозой ГКС более 10 мг (ОР=2,06) [52]. Высокий КВР при РА подтверждается наличием широкой распространенности ИБС у больных РА, составляющей более 45%, при этом безболевая ишемия имеет место у каждого четвертого пациента (25,4%). Наряду с ТФР ИБС (возраст, гипергликемия, дислипидемии, высокая ЧСС, избыточная масса тела, семейный анамнез ССЗ, курение и АГ), существенный вклад в развитие ССО вносит хроническое воспаление (высокая активность и дительность заболевания более 10 лет, индекс боли ВАШ 50 мм, длительный прием ГКС, сопутствующая анемия) [83].
Важно отметить, что частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у больных РА составляет в среднем 20%, что, может быть обусловлено недостаточной настороженностью врачей в отношении диагностики и профилактики кардиоваскулярной патологии у данной категории пациентов [83].
Методы лабораторно-инструментальных исследований
Научно-практический интерес изучения структурно-функциональных свойств сосудистого русла при РА во многом определяется наличием достаточно продолжительного субклинического периода процесса его ремоделирования при атерогенезе, что определяет возможность диагностики и коррекции выявленных нарушений на доклиническом этапе.
Одним из общепринятых подходов к изучению ранних стадий атеросклероза и структурных изменений крупных сосудов в клинических условиях является измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА) [254,365]. По данным популяционных исследований, увеличение толщины КИМ сонных артерий служит прогностическим фактором сердечно-сосудистых осложнений [138,139,253,361].
Популяционные исследования подтвердили достаточно сильную корреляционную зависимость между толщиной КИМ сонных артерий и различными факторами КВР, степенью прогрессирования атеросклероза и поражением органов-мишеней у пациентов высокого риска [253,361,362].
Установлено, что толщина КИМ как сонных, так и бедренных артерий достоверно нарастает с возрастом (примерно на 0,04 мм каждые 10 лет), зависит от пола (у мужчин была выявлена большая её величина по сравнению с женщинами) [134,361], уровня холестерина [139,375], индекса массы тела и курения [194]. Продемонстрирована ассоциация субклинического атеросклероза с АГ, абдоминальным ожирением, микроальбуминурией [17,26,365]. Имеются данные о том, что увеличение толщины КИМ ОСА коррелирует с обнаружением атеросклеротических бляшек в коронарных артериях и риском кардиоваскулярных осложнений [188]. Результаты большинства исследований, касающихся прогностического значения КИМ, однозначны в том, что утолщение КИМ является мощным предиктором коронарных и цереброваскулярных событий независимо от методики и места его измерения. При этом подчеркивается доступность, информативность и достаточно хорошая воспроизводимость метода измерения КИМ при помощи УЗИ [176,248,255].
Проведенные исследования КИМ при РА выявили увеличение его толщины [116,120,237,264,290]. Было показано, что у больных РА толщина КИМ сонных артерий была выше, чем у здоровых, соответствующего возраста и пола, и ассоциировалась с большей длительностью и тяжестью заболевания [237]. Толщина КИМ сонных артерий была выше у женщин больных РА в сравнении с женщинами контрольной группы, соответствующими по возрасту [120].
Roman M.J. с соавт. (2006 г.) обнаружили трехкратное увеличение размеров АТБ в сонных артерий у больных с РА в сравнении с контролем (44% против 15%, p 0,001), наличие которых ассоциировалось с АГ, курением и применением ингибиторов ФНО- [288].
Также было установлено, что утолщение КИМ в большей степени выражено у больных с внесуставными проявлениями РА [66,180].
С позиций поиска «новых» факторов риска прогрессирования атеросклеротического поражения сосудистого русла при РА, безусловный интерес представляют данные о связи медиаторов воспаления с процессами ремоделирования артериального русла [116,290,293].
Увеличение толщины КИМ сонных артерий и наличие АТБ при РА связывают с гиперэкспрессией ICAM [216,376], VCAM [152], увеличением уровня триглицеридов и индекса инсулинорезистентности [153], повышением количества клеток-предшественников эндотелия [169] и количества полиморфноядерных клеток [222].
В последние годы в качестве важной характеристики, определяющей состояние сосудистой стенки, позиционируется артериальная жесткость, увеличение которой рассматривается в качестве независимого фактора КВР [17,26]. Несмотря на достаточно широко применяемое определение толщины КИМ для характеристики локального артериального русла при сердечнососудистой патологии, дискутабельной остается предиктивная ценность этого исследования, что во многом связано с отсутствием более полной характеристики состояния артериальной ригидности на уровне различных сосудистых бассейнов, что негативно сказывается на определении дифференцированных подходов к терапии.
Оценка артериальной ригидности и контурный анализ отражения волн широко применяются в наблюдательных исследованиях для анализа факторов, определяющих гемодинамические изменения, наблюдаемые при различных клинических состояниях, а также для понимания патогенеза их ССО. Кроме того, выявленные генетические и молекулярные нарушения при сердечнососудистой патологии изменили взгляд на молекулярные и клеточные составляющие артериальной ригидности. Все это позволяет рассматривать жесткость артериального русла не только в качестве фактора сердечнососудистого риска, но и как мишень для фармакологической и терапевтической коррекции, оценки эффективности терапии.
Функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом
С учетом обсуждаемой в последние годы важной роли иммуновоспалительных механизмов в развитии сердечно-сосудистой патологии можно полагать, что терапия, направленная на подавление активности заболевания при РА, способна оказывать значительное влияние на кардиоваскулярный риск за счет снижения вклада системного воспаления в процессы атерогенеза.
В последние десятилетия лечение РА радикально изменилось с внедрением нового класса – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые являются высоко эффективным средством в снижении активности заболевания, инвалидизации и рентгенологических признаков поражения суставов при РА [1,15,24,75,295]. Наименее изученным аспектом генно-инженерной биологической терапии являются свойства ГИБП влиять на состояние сосудистого русла и КВР. Поэтому безусловный интерес представляет оценка влияния ГИБП на процессы ремоделирования артериального русла при РА. Известно, что антагонисты фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-), и прежде всего инфликсимаб, явились первой группой ГИБП, которые были использованы в качестве средств «болезнь-модифицирующей» терапии при РА. Надо отметить, что результаты проведенных в последние годы исследований свидетельствуют о достаточной противовоспалительной эффективности анти-ФНО при РА, при этом не существует однозначного мнения о ее влиянии на атеросклеротический процесс.
В ряде исследований показано благоприятное влияние антагонистов ФНО- на кардиоваскулярный профиль у больных РА. Показано снижение риска ( 50%) кардиоваскулярных осложнений у больных РА под влиянием терапии ГИБП (этенерцепт и инфликсимаб), при этом после коррекции по возрасту и полу частота событий/1000 для всех ССЗ составила 14,0 (95% ДИ 5,7, 22,4) для группы лечения и 35,4 (95% ДИ 16,5, 54,4) для контрольной группы [355].
В крупном когортном исследовании, включавшем 789 случаев РА из базы данных BIOBADASER и 789 пациентов контроля из базы данных EMECAR для ССЗ рассчитывался коэффициент частоты заболеваний (КЧЗ) с поправкой на вероятность лечения антагонистами ФНО-, а смертность от ССЗ в группах лечения и контроля сравнивалась с помощью ОР. КЧЗ ИБС для группы лечения составил 140 (95% ДИ 53-373) и 881 (95% ДИ 569-1366) в группе контроля, КЧЗ сердечной недостаточности – 175 (95% ДИ73,420) по сравнению с 1234 (95% ДИ852-1787), а ОР смерти 0,58 (95% ДИ 0,24-1,41)[94].
Еще одно исследование продемонстрировало достоверное снижение всех проявлений ССЗ (n=4837) при применении антагонистов ФНО- (этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба), причем в рамках некорригированного одномоментного анализа оценивали исходы ССЗ: ИБС, ИМ, ХСН и инсульты. При этом было показано, что применение антагонистов ФНО- ассоциируется со снижением риска всех ССЗ, а снижение частоты проявлений (СЧП) для антагонистов ФНО- по сравнению с их неприменением составило 0,724 (Р=0,0491) [235].
В некоторых работах проводилась коррекция в отношении маркеров тяжести заболевания, в частности, использовалась шкала вероятности терапии биопрепаратами, включавшая возраст на момент включения в исследование, индекс DAS28, длительность заболевания и пол пациента; или была сделана поправка на параметры опросника HAQ, общую оценку по визуально аналоговой шкале (ВАШ), лечение БПВП в анамнезе, прием на момент исследования преднизолона, длительность заболевания и сопутствующих заболеваний в качестве отдельных анализов [94,235].
По данным крупного многоцентрового исследования QUEST-RA, которое охватывало 4363 пациента с РА из 15 стран мира, применение антагонистов ФНО- в течение 1 года ассоциировалось со снижением частоты осложнений ССЗ на 36% (ОР=0,64; 95% ДИ 0,49-0,83) и ИМ на 58% (ОР=0,42; 95% ДИ 0,21-0,81) [131]. По заключению других авторов, напротив, было показано, что применение биологических препаратов, в частности антагонистов ФНО-, не уменьшает риск развития ССО, обусловленных атеросклеротическим поражением сосудов [299,358,379].
Американскими исследователями при динамическом наблюдении больных с РА и сопутствующими ССЗ (п=946, средний возраст 81 год) и пациентов без ССЗ (п=9460, средний возраст – 80 лет) не было установлено влияние антагонистов ФНО- на риск ИМ или инсульта при использовании их в качестве моно- или комбинированной терапии по сравнению с монотерапией метотрексатом (п=1180) [200]. При этом необходимо отметить, что в данном исследовании имела место коррекция в отношении множества вмешивающихся факторов, включавших возраст, пол, маркеры воспаления, внесуставные проявления, ССЗ в анамнезе, сахарный диабет, применение статинов, фолиевой кислоты, напроксена, других НПВП, ингибиторов циклооксигеназы-2, бета-блокаторов, клопидогрела.
Согласно результатам британского регистра биопрепаратов, включавшим 8659 пациентов РА и 2170 лиц контрольной группы, антагонисты ФНО- не имели преимуществ в снижении риска ИМ по сравнению с применением БПВП. В то же время ответившие на терапию по критериям EULAR (снижение оценки по шкале DAS28 за 6 месяцев от включения в исследование на 1,2 или снижение на 0,6 в дополнение к оценке по шкале DAS28 5,1 за 6 месяцев) через 6 месяцев характеризовались значимым снижением риска ИМ (в среднем на 64%) по сравнению с не ответившими на терапию согласно оценке EULAR [297]. Эти результаты позволили сделать заключение о том, что эффективное снижение системной воспалительной активности под влиянием препаратов является одним из факторов, влияющих на КВР.
Оценка влияния антагонистов ФНО- на течение сердечной недостаточности не выявила различий после поправки на ряд демографических и связанных с ССЗ и РА факторов риска, риска развития de novo, или ухудшения течения сердечной недостаточности для получавших антагонисты ФНО- и БПВП пациентов [126,144,159,190,358,377].
Результаты исследований, в которых осуществлялась коррекция в отношении демографических переменных, факторов риска ССЗ, предшествующих госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, ассоциированных с тяжестью РА и прочих коморбидных факторов, продемонстрировали, что применение антагонистов ФНО- ассоциируется со значимым снижением риска сердечной недостаточности [126,377].
В крупном (n=13171) когортном исследовании (база данных США) риск сердечной недостаточности (частоты и встречаемости) был существенно ниже среди пациентов, получающих инфликсимаб или этанерцепт, по сравнению с ранее проводившимся лечением. Так, корригированная частота СН составила 2,8% по сравнению с 3,9% в группе контроля (р=0,03), случаи в группах случаев и контролей 0,2% (р=0,68) [377]. Вместе с тем в ряде работ указывается на наличие отрицательного влияния антагонистов ФНО- на течение сердечной недостаточности у больных РА [296].
Динамика показателей эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом
Ревматоидныи артрит (РА) представляет собои одно из наиболее распространенных системных воспалительных аутоиммунных заболеваний, основным проявлением которого является прогрессирующая деструкция хрящевой и костной ткани [69]. РА приводит к ранней инвалидизации пациентов, сопровождается уменьшением продолжительности жизни больных вследствие высокой частоты развития кардиоваскулярных осложнений [68]. Актуальным направлением исследований при РА представляется изучение механизмов прогрессирования атеросклеротического поражения сосудистого русла, обусловливающего преждевременную и высокую смертность больных.
С учетом обсуждаемой роли хронического воспаления и аутоиммунных нарушений в развитии атеросклероза и связанных с ним ССО при РА полагают, что важное значение в профилактике кардиоваскулярных заболеваний может иметь проведение эффективной противовоспалительной терапии. В последние десятилетия терапия РА радикально изменилась с внедрением нового класса БПВП – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые являются высоко эффективными средствами контроля активности заболевания, прогрессирования рентгенологических признаков деструкции суставов [15,24,295].
Известно, что антагонисты фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-), и прежде всего инфликсимаб, явились первыми ГИБП, которые были использованы в качестве средств болезнь-модифицирующей терапии при РА. Результаты проведенных в последние годы исследований свидетельствуют о достаточно высокой противовоспалительной активности инфликсимаба при РА. При этом, однако, до настоящего времени отсутствует однозначное суждение о характере влияния препарата на риск развития кардиоваскулярных осложнений. Поэтому актуальным направлением является изучение вазопротективной активности инфликсимаба.
Терапия инфликсимабом при РА сопровождалась значимым снижением DAS28, начиная с 6-й недели лечения, к концу наблюдения клиническое улучшение (хороший/умеренный эффект по критериям EULAR) было достигнуто у 83,5% больных (n=66). При более подробном анализе результатов 12-месячной терапии инфликсимабом был выявлен хороший эффект у 41,8% больных (n=33), умеренный эффект у 50,6% пациентов (n=40), отсутствие эффекта зарегистрировано у 7,6% (n=6). К концу наблюдения низкая активность заболевания сохранялась у 22 пациентов (27,8%), а ремиссия - у 28 больных (35,4%). Также проведено сравнение результатов терапии инфликсимабом у больных в зависимости от клинико-иммунологических вариантов РА. Исходно у большинства обследованных больных имела место высокая активность заболевания (DAS28 5,1), которая была определена у 66% (n=26) с серонегативным РА (n=39) и у 85% (n=34) с серопозитивным вариантом РА (n=40). После лечения ремиссия (DAS28 2,6) в группе больных серонегативного РА была диагностирована у 22 (64%) больных; у 10 (25,6%) больных определена минимальная активность заболевания (DAS28 3,2). При серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте заболевания клинико-лабораторная ремиссия была достигнута у 6 (15%) больных, минимальная активность заболевания сохранялась у 12 (30%) больных, умеренная активность заболевания - у 18 (45%) пациентов; отсутствие клинического эффекта диагностировано у 4 (10%) пациентов.
Следует отметить, что при одинаковой исходной активности заболевания у пациентов обследованных групп большая эффективность терапии инфликсимабом отмечена при анамнезе РА менее 2-х лет. У подавляющего большинства больных до лечения имела место высокая степень активности РА
Спустя 12 месяцев терапии у больных с длительностью РА менее 2-х лет (n=39) ремиссия заболевания (DAS28 2,6) была определена у 20 (51,2%) больных, низкая активность (DAS28 3,2) диагностирована у 3 (16,8%) больных. Что касается ответа на лечение у больных с длительным анамнезом РА (n=40), ремиссия была достигнута у 8 (20%) больных, минимальная активность заболевания (DAS28 3,2) имела место у 19 (47,5%) пациентов, умеренная активность сохранялась у 8 (20%) больных РА; у 5 пациентов (12,5%) – ответ на лечение отсутствовал.
При проведении терапии инфликсимабом у 6 (7,5%) пациентов были зарегистрированы побочные эффекты, не потребовавшие отмены препарата: рецидивирование острых респираторных заболеваний (2 больных); полисегментарная пневмония (1 больная), развитие herpes zoster (1 больная); кандидозный стоматит (2 больных). У одной больной после повторной инфузии инфликсимаба развился системный васкулит в системе легочной артерии, потребовавший отмены препарата и проведения пульс-терапии ГКС.
С учетом имеющихся литературных данных о проатерогенном влиянии инфликсимаба на липидный спектр крови [15,186,259] важным представлялось изучение показателей липидного обмена после 12 месяцев терапии инфликсимабом у больных РА без признаков кардиоваскулярных заболеваний. Установлено, что длительная терапия инфликсимабом ассоциировалась с увеличением уровня ЛПВП (в среднем на 18,6%, р=0,001) и снижением ИА (в среднем на 8,6%, р=0,003), при этом концентрация общего ХС и ЛПНП статистически значимо не изменялись.
С учетом патогенетической роли морфо-функциональных нарушений сосудистой стенки в прогрессировании атеросклеротических осложнений, в нашей работе проведена оценка действия инфликсимаба на иммунологические механизмы ремоделирования артериального русла при РА. У больных с 145 РФ/АЦЦП-серонегативным РА на фоне терапии инфликсимабом выявлено уменьшение содержания вч-СРБ в среднем в 3,5 раза (р 0,001) при длительности заболевания менее 2-х лет и в 1,8 раза (р 0,001) при более длительном анамнезе болезни (рис. 19).
![Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс]](/i/i/4390/181262.png "Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс] Блинникова Вероника Валерьевна")