Введение к работе
Актуальность исследования
ПсА является хроническим прогрессирующим системным заболеванием, частота которого в популяции достигает 1%.
ПсА по степени нарушения качества жизни, стойкой утрате трудоспособности, тяжести течения и исходам заболевания не уступает ревматоидному артриту (РА). При ПсА как и при РА, смертность выше (у мужчин на 59% и женщин на 65%) по сравнению с популяционной, при этом основной причиной смерти у этой категории больных являются кардиоваскулярные катастрофы, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов (Александрова Е.Н., 2010). По современным представлениям, в основе атеросклероза лежат два взаимосвязанных процесса: нарушение метаболизма липидов и воспаление сосудистой стенки, в том числе в результате хронического аутоиммунного процесса (Бадокин В.В., 2010). Хроническое повышение уровней провоспалительных цитокинов, включая ФНО, может индуцировать способствующие атеросклеротическим процессам сосудистые изменения, включая эндотелиальную дисфункцию, вторичную дислипидемию и активацию коагуляционного каскада (Насонов Е.Л., 2006).
Исследования последних лет свидетельствуют о тесной зависимости между частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений и состоянием магистральных сосудов, определяемым упруго-эластическими свойствами васкулярного русла у больных с кардиальной патологией. Установлено, что жесткость артериального русла является независимым фактором сердечно-сосудистого риска. При этом жесткость артериального русла и механизмы повышения при ПсА нуждаются в уточнении.
Учитывая важность воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, можно полагать, что терапевтические методики, направленные на снижение активности заболевания при ПсА, способны оказать благоприятный эффект в отношении кардиоваскулярного риска вследствие снижения нагрузки системного воспалительного процесса. Последнее десятилетие лечение ревматических заболеваний, ПсА в том числе, претерпело радикальные изменения с внедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов, в частности антагонистов фактора некроза опухоли (ФНО), доказавших высокую эффективность в снижении активности заболевания при ПсА (Бадокин В.В., 2010).
На основании вышеизложенного можно ожидать, что блокирование ФНО способно замедлить прогресс атеросклеротических поражений и тем самым снизить нагрузку на сердечно-сосудистую систему у пациентов с ПсА. Однако полученные к настоящему времени данные по оценке влияния антагонистов ФНО на развитие атеросклеротического поражения сосудистого русла при ПсА немногочисленны и противоречивы, что во многом связано с гетерогенностью клинических форм заболевания. Данные положения обусловливают актуальность и перспективность проведения исследований по изучению влияния инфликсимаба на ригидность сосудистой стенки, направленных на оптимизацию терапевтических подходов по коррекции факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при ПсА.
Цель работы: изучение взаимосвязи показателей активности иммунного воспаления с параметрами ригидности сосудистой стенки у больных с полиартритическим (ревматоидоподобным) вариантом псориатического артрита и эффективности их коррекции ингибитором ФНО - инфликсимабом.
Задачи исследования
1. Определить содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови больных полиартритическим вариантом псориатического артрита в зависимости от длительности заболевания.
2. Исследовать содержание в сыворотке крови больных с различной длительностью псориатического артрита растворимого ИЛ-6 рецептора, растворимого СД40 лиганда, сосудистоэндотелиального фактора роста А.
3. Изучить параметры жесткости артериального русла и структурно-функциональные свойства общих сонных артерий в зависимости от длительности псориатического артрита.
4. Провести сравнительную оценку уровня остеопротегерина и рецептора активатора ядерного фактора Каппа лиганд (RANKL) в сыворотке крови больных при различной длительности псориатического артрита.
5. Проанализировать связи между показателями иммунного статуса и ригидности артериального русла при псориатическом артрите.
6. Изучить влияние ингибитора ФНО – инфликсимаба на показатели иммунного статуса и параметры жесткости артериального русла, структурно-функциональные свойства общих сонных артерий при полиартритическом варианте псориатического артрита.
Научная новизна
Впервые установлено, что концентрация в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, рИЛ-6р, ИЛ-8 достоверно выше при длительности полиартритического варианта псориатического артрита более
2,5 лет, у больных этой группы определен более высокий уровень СЭФР-А, растворимого СД40 лиганда (sСD40L). Впервые выявлено преимущественное увеличение концентрации остеопротегерина (OPG) в сыворотке крови больных с ранним псориатическим артритом. При установленном полиартритическом варианте псориатического артрита (длительность более 2,5 лет) в сыворотке крови преобладает содержание RANKL. Показано увеличение жесткости сосудистого русла при полиартритическом варианте псориатического артрита (увеличение СРПВ, индексов AIx, ASI, уменьшение РРТ), прогрессирующее с длительностью течения заболевания. Установлены достоверные корреляционные связи между уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, рИЛ-6р, ИЛ-8)
sСD40L, СЭФР-А, трансмембранных молекул (RANKL/OPG) с показателями ригидности сосудистой стенки и ремоделирования общих сонных артерий. Впервые показано, что при псориатическом артрите инфликсимаб обладает вазопротективным действием (уменьшает жесткость артериального русла), более активным при ранней стадии заболевания.
Практическая значимость
Проведенные исследования установили наличие прямых корреляционных связей между показателями активности иммунного воспаления и жесткостью артериального русла при полиартритическом варианте псориатического артрита. Выявлено прогрессирование патологической ригидности артериального русла, с увеличением длительности псориатического артрита, наибольшие изменения данных показателей выявлены у больных с полиартритическим вариантом псориатического артрита длительностью более 2,5 лет. Показано, что инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает свойством уменьшать жесткость артериального русла, признаки ремоделирования общих сонных артерий. Большая эффективность влияния препарата на показатели иммунного статуса, структурно-функциональные свойства сосудистого русла определена при длительности заболевания менее 2,5 лет. Для достижения большей эффективности противовоспалительного и вазопротективного действий обосновано назначение инфликсимаба на ранних (длительность менее
2,5 лет) стадиях полиартритического варианта псориатического артрита.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При полиартритическом варианте псориатического артрита содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6,
рИЛ-6р, ИЛ-8, СЭФР-А, растворимого СД40 лиганда повышается с увеличением длительности заболевания.
2. У больных с ранней стадией (длительность менее 2,5 лет) полиартритического варианта псориатического артрита в большей степени увеличено содержание в сыворотке крови остеопротегерина (OPG), при длительности заболевания свыше 2,5 лет преобладает концентрация RANKL.
3. При полиартритическом варианте псориатического артрита нарушения структурно-функциональных свойств артериального русла (увеличение скорости распространения пульсовой волны, индексов аугментации, ригидности, толщина комплекса интима-медиа) прогрессируют с увеличением длительности заболевания.
4. Жесткость артериального русла, ремоделирование общих сонных артерий у больных с полиартритическим вариантом псориатического артрита коррелируют с уровнем в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, рИЛ-6р, ИЛ-8), содержанием СЭФР-А, растворимого СД40 лиганда, трансмембранных молекул (RANKL/OPG).
5. Инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает вазопротективным действием, более выраженным при ранней стадии полиартритического варианта псориатического артрита.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на III Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010); IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010); на XVII-XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010-2011); XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2010 г.); на XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Франция, 2011), на 76-й и 77-й межвузовских итоговых научных конференциях КГМУ (Курск, 2011-2012); межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1, 2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета
Внедрение полученных результатов
Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологического отделения областной клинической больницы г. Курска, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, 2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации
