Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите (обзор литературы) 23
1.1. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний при ревматоидном артрите 23
1.2. Факторы кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите 27
1.3. Иммунологические аспекты РА-ассоциированного атеросклероза 32
1.4. Функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом 44
1.5. Характеристика поражения магистральных артерий при ревматоидном артрите 49
1.6. Влияние генно-инженерных биологических препаратов на кардиоваскулярный профиль больных ревматоидным артритом 57
Глава 2. Материалы и методы исследования 67
2.1. Общая характеристика исследования и обследованных больных 67
2.2. Методы лабораторно-инструментальных исследований 73
2.3. Методы статистического анализа полученных данных 77
Глава 3. Показатели иммунного статуса и структурно-функциональные свойства магистральных артерий у больных ревматоидным артритом без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний 79
3.1. Содержание иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска в сыворотке крови больных ревматоидным артритом 79
3.2. Функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом 98
3.3. Морфо-функциональные свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом 105
3.4. Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами эндотелиальной функции и артериальной ригидности у больных
ревматоидным артритом 123
Глава 4. Сердечно-сосудистые эффекты инфликсимаба у больных ревматоидным артритом 142
4.1. Влияние терапии инфликсимабом на клиническую симптоматику и содержание иммунологических маркеров кардиоваскуляного риска в сыворотке крови больных ревматоидным артритом 142
4.2. Динамика показателей эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом 153
4.3. Влияние инфликсимаба на параметры ремоделирования сосудистого русла у больных ревматоидным артритом 159
Глава 5. Влияние ритуксимаба на маркеры кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом 170
5.1. Динамика клинической симптоматики, показателей активности аутоиммунного воспаления, сывороточного уровня sCD-40L,
лептина, факторов роста и трансмембранных белков у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом 170
5.2. Влияние ритуксимаба на функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом 181
5.3. Изменения структурно-функциональных свойств сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом 187
Заключение 197
Выводы 233
Практические рекомендации 236
Список сокращений и условных обозначений 237
Список литературы 2
- Иммунологические аспекты РА-ассоциированного атеросклероза
- Методы лабораторно-инструментальных исследований
- Морфо-функциональные свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом
- Динамика показателей эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом
Иммунологические аспекты РА-ассоциированного атеросклероза
Ревматоидный артрит (РА) является системным воспалительным аутоиммунным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов и прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани [69]. РА регистрируется во всех странах мира и во всех климатогеографических зонах, во всех возрастных, расовых и этнических группах, поражая 0,5 - 2% взрослого населения в наиболее работоспособном возрасте (35-55 лет) и представляет собой наиболее распространенную аутоиммунную патологию человека [1,5,81]. РА имеет большое общемедицинское и социальное значение, приводит к колоссальным экономическим потерям [48,68].
К настоящему времени во многих исследованиях убедительно доказано, что выживаемость больных РА значительно ниже, в сравнении с общей популяцией, а уровень смертности выше в 1,5-1,6 раз [114] и ведущей причиной таких последствий являются кардиоваскулярные заболевания [93,129,131,137,145,182,205,289,335,344,378]. По данным мета-анализа наблюдательных исследований до 50% избыточной смертности при РА обусловлено ишемической болезнью сердца (ИБС), за которой тесно следуют цереброваскулярные заболевания [229,271,312]; при этом стандартизованный коэффициент смертности от ССЗ колеблется от 1,13 до 5,12 по сравнению с общей популяцией [312]. Установлено, что при РА летальность в результате ИМ повышена в 2-4 раза, ОНМК - в 1,7 раза, ХСН - в 1,5-2 раза по сравнению с общей популяцией [129,131,132,161,182,191,276]. В ряде исследований показано, что рост кардиоваскулярных событий наблюдается уже в дебюте РА и коррелирует с уровнем РФ и АЦЦП [156,261]. Кроме того, подчеркивается роль тяжести течения РА как важной детерминанты КВР. В частности, установлено, что внесуставные проявления при РА ассоциируются с повышением риска развития всех ССЗ [131], за исключением лишь цереброваскулярных поражений [206]. При этом наличие внесуставной формы РА находится в прямой зависимости от роста вероятности наступления первых за историю заболевания кардиоваскулярных событий, а также с ростом риска вновь обостряющихся ССЗ у курящих и пожилых пациентов [327]. На основании данных, полученных в последние годы, сформировалось мнение, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, в значительной степени коррелируют с активностью и длительностью РА, в то время как успешный фармакологический контроль хронического воспаления снижает риск ССО и летальных исходов от них [120,180,261].
Интересные результаты были получены в исследованиях Попковой Т.В. (2008 г.), изучавшей в российской популяции частоту клинических проявлений атеросклероза при РА, которая, по данным автора, составила 23,5% (ОР=4,19), при этом ИБС имела место у 20,4% (ОР=3,64), а атеросклеротическое поражение сонных артерий было определено у 58,7% больных. Показано, также что ОР развития АТБ в сонных артериях, ассоциировался с возрастом, полом, при этом, частота атеросклеротического поражения сосудов и его осложнений у пациентов с РА увеличивалась начиная с 35-летнего возраста, а ССЗ (ИБС, ИМ) и АТБ в 2-2,5 раза чаще встречались у мужчин больных РА по сравнению с женщинами (р 0,05)[59].
Согласно данным Kremers Н.М. и соавт. (2008) у пациентов с РА абсолютный риск ССЗ был равен таковому у лиц общей популяции в возрасте на 5-10 лет старше [192].
Среди 111 432 женщин, находившихся под наблюдением в исследовании «Nurses Health Study», у 527 человек имел место РА, риск ИМ в этой группе составил 2,0 (95% ДИ 1,23-3,29) по сравнению с остальными обследованными. При этом у женщин с РА не было отмечено достоверного повышения риска инсульта (ОР=1,48, 95% ДИ 0,70-3,12) [132]. Тем не менее, в некоторых исследованиях [130,133] сообщается, что общий риск церебральных событий увеличен при РА, однако при специфической оценке цереброваскулярных событий результаты оказались противоречивыми [378].
Высокая вероятность развития кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у пациентов с РА в течение первых 5 лет заболевания, составившая 12% (из них, вероятность кардиоваскулярных событий - 9%), была показана в исследованиях Мясоедовой Е.Е. (2011 г.). При этом отмечено, что вероятность выживаемости без кардио- и/или цереброваскулярных событий у данной категории больных к концу срока наблюдения составила 88%, а медиана выживаемости до кардио- или цереброваскулярного события не превышала 2-х лет. Это свидетельствует о том, что фактический риск кардиоваскулярной патологии при РА значительно превышает ожидаемый, что отражает неточности существующих методик оценки кардиоваскулярного риска у больных РА. При этом автором было установлено, что в качестве предикторов развития ССО в течение 5-летнего анамнеза РА являются мужской пол, наличие АТБ в сонных артериях, снижение объемной скорости кровотока в плечевой артерии, ЭНЗВД 25%, наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение диаметра корня аорты и легочной артерии, а также повышение среднего давления в легочной артерии [45].
Следует отметить, что проявления кардиоваскулярной патологии при РА имеют ряд отличительных черт, включающих множественное поражение коронарных артерий, высокую частоту безболевой ишемии миокарда и «немого» ИМ (ОР=5,8 и ОР=2,13 соответственно) [229], малосимптомное течение ХСН, атипичную манифестациию сердечно-сосудистых событий и развитие внезапной сердечной смерти как дебюта кардиоваскулярной патологии [129,161], что во многом определяет низкую обращаемость за медицинской помощью по поводу ССЗ и ведет к поздней диагностике и несвоевременному началу терапии, ещё больше увеличивая риск неблагоприятных исходов при РА. Безусловный интерес представляют результаты исследований по оценке кардиоваскулярного риска при РА, выполненных в НИИ Ревматологии РАМН (г. Москва) на большой когорте (п=291) больных РА женского пола, показавшие наличие высокой частоты безболевой ишемии миокарда - 19% у обследованных больных по сравнению с группой контроля - 3% (ОР=5,9, р 0,001), которая ассоциировалась с возрастом менее 50 лет (ОР=1,53); системными проявлениями: дефицитом массы тела (ОР=1,69), серозитом (ОР=4,5); желудочковыми аритмиями (ОР=3,6) и кумулятивной дозой ГКС более 10 мг (ОР=2,06) [52]. Высокий КВР при РА подтверждается наличием широкой распространенности ИБС у больных РА, составляющей более 45%, при этом безболевая ишемия имеет место у каждого четвертого пациента (25,4%). Наряду с ТФР ИБС (возраст, гипергликемия, дислипидемии, высокая ЧСС, избыточная масса тела, семейный анамнез ССЗ, курение и АГ), существенный вклад в развитие ССО вносит хроническое воспаление (высокая активность и дительность заболевания более 10 лет, индекс боли ВАШ 50 мм, длительный прием ГКС, сопутствующая анемия) [83].
Важно отметить, что частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у больных РА составляет в среднем 20%, что, может быть обусловлено недостаточной настороженностью врачей в отношении диагностики и профилактики кардиоваскулярной патологии у данной категории пациентов [83].
Методы лабораторно-инструментальных исследований
Сравнение содержания исследуемых медиаторов в группах с различными клинико-иммунологическими вариантами заболевания установило наличие наиболее высоких концентраций SVCAM-1 и МСР-1 при РФ/АЦЦП-серопозитивном РА, превышавших значения группы РФ/АЦЦП-серонегативного РА на 14,2% (р=0,001) и 32,6% (р=0,016) соответственно у больных с анамнезом болезни менее 2-х лет, а ЭТ-1 при длительности данного субтипа РА более 2-х лет в среднем на 23,9% (р=0,05).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о наличии у больных РА без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний нарушений вазорегулирующей (увеличение уровня ЭТ-1), адгезивной (гиперэкспрессия SVCAM-1), иммуновоспалительной (гиперпродукция МСР-1) функции эндотелия сосудов уже на ранних этапах заболевания, более выраженной при РФ/АЦЦП-серопозитивном РА, что подтверждается выявленными корреляционными связями между уровнем ЭТ-1, SVCAM-1, МСР-1 и длительностью РА (1=0,48, р=0,01; 1=-0,51, р=0,005; 1=-0,68, р=0,028 соответственно), концентрацией РФ (г=0,54, р=0,015; г=0,62, р=0,01; г=0,54, р=0,03 соответственно), индексом DAS28 (г=0,38, р=0,004; г=0,46, р=0,026; г=0,54, р=0,03 соответственно).
Кроме того, одним из общепризнанных методов изучения функции эндотелия является измерение эндотелий-зависимых вазодилатирующих реакций, нарушение которых рассматривается в качестве предиктора отдаленных коронарных событий у пациентов с ССЗ [141]. При этом неинвазивная оценка периферической эндотелиальной функции на микро- и макроциркуляторном уровне является доступным информативным методом прогнозирования нежелательных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с риском развития ССЗ или у тех, кто ими уже страдает [267].
В нашем исследовании для оценки вазомоторной функции эндотелия у больных РА без сопутствующей кардиоваскулярной патологии использован аппарат «АнгиоСкан-01» (Россия), в основе функционирования которого лежит метод фотоплетизмографии, регистрирующий пульсовую волну с пальцев обеих рук. Фотоплетизмографический сигнал формируется вследствие изменения пульсового объема кровотока на основе анализа динамики диаметра пальцевых артерий, что позволяет оценить состояние эндотелиальной функции не только мелких резистивных артерий и артериол, но и крупных мышечных артерий [56,57].
При выполнении пробы с реактивной гиперемией у обследованных больных с РА была установлена приблизительно одинаковая частота снижения постокклюзионной амплитуды сигнала (ПАС), выявленная у 83 (90%) больных с РФ/АЦЦП-серопозитивным вариантом РА, а при серонегативном по РФ/АЦЦП варианте заболевания эти изменения были диагностированы у 72 человек (82%) (рис. 14).
Рисунок 14. Постокклюзионный прирост амплитуды сигнала у больных с различными клинико-иммунологическими вариантами РА.
Обращает на себя внимание тот факт, что при одинаковой частоте встречаемости снижения ПАС в пределах 1,5-2,0 у больных с РФ/АЦЦП-серопозитивным вариантом заболевания РА отмечается значительное увеличение доли пациентов с ПАС менее 1,5 до 42% vs 18% при серонегативном по РФ/АЦЦП варианте РА. Результаты пробы с реактивной гиперемией у больных РА с различной длительностью заболевания установили, что после 5 минутной окклюзии имеет место снижение ПАС у 76% больных с длительностью РА менее 2 лет и у 91% пациентов с анамнезом заболевания более 2 лет и было значимо более распространено в сравнении с группой контроля. При этом следует отметить, что при анамнезе РА до 2 лет количество пациентов с сохраненной функцией эндотелия в мелких резистивных артериях и артериолах было больше, чем в группе с длительным течением заболевания и составило 22% vs 9%, но при этом было меньше, чем в группе контроля, в которой ПАС более 2,0 регистрировался в 58% случаев.
Представляло интерес проведение сравнительной оценки показателей вазомоторной функции эндотелия у больных с различными клинико-иммунологическими вариантами РА. Установлено снижение индекса окклюзии по амплитуде у РФ/АЦЦП-серонегативных больных с длительностью РА менее 2 лет в среднем на 25,7% (р=0,04) по сравнению с контролем, у больных с длительностью заболевания более 2-х лет данный показатель был на 46,3% (р=0,01) ниже значения контрольной группы (табл. 10). Надо отметить отсутствие статистически значимой разницы величины данных показателей в группах больных с различной длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного РА.
По данным окклюзионной пробы установлено уменьшение величины сдвига фаз между каналами в сравнении с контролем в среднем в 1,4 раза (р=0,036) при длительности заболевания менее 2-х лет и в 1,7 раза (р=0,008) - у больных с длительным анамнезом РА. При этом следует отметить, что уменьшение величины сдвига фаз между каналами при РА указывает на нарушение функции эндотелия в крупных мышечных артериях. В основе механизма возникновения данного феномена лежит влияние монооксида азота (N0) на гладкомышечные клетки артериальной стенки крупных артерий (плечевая и лучевая) мышечного типа, обуславливающее снижение скорости пульсовой волны на исследуемом участке артериального русла. При этом пороговым значением, разделяющим нормальную функцию от состояния дисфункции, является время отставания пульсовой волны равное 10 мс и более [57].
При РФ/АЦЦП-серопозитивном РА так же было выявлено снижение индекса окклюзии по амплитуде, причем у больных с длительностью заболевания менее 2-х лет этот показатель был ниже в среднем на 34,6% (р=0,03), а при длительности болезни более 2-х лет на 42,3% (р=0,01) в сравнении со значением контроля (табл. 11).
Морфо-функциональные свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом
С учетом значимости иммунного и аутоиммунного воспаления в развитии атеросклероза, важным аспектом исследований является изучение влияния противовоспалительной терапии РА на риск сердечно-сосудистых осложнений. С этих позиций особый интерес для изучения представляет новая группа противовоспалительных средств, классифицируемых как ГИБП, и прежде всего, ритуксимаба, показавшего достаточно высокую эффективность в снижении активности заболевания и рентгенологических признаков деструкции суставов при РА [47,354]. Ритуксимаб (РТМ) представляет собой генно-инженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам СО20-лимфоцитов (В-лимфоцитов). Полагают, что действие РТМ заключается в удалении В-лимфоцитов за счет комбинации нескольких механизмов — комплементзависимая клеточная цитотоксичность, антителозависимая клеточная цитотоксичность и индукция апоптоза В-клеток [231]. Учитывая, что, по некоторым данным, лейкоцитарный клеточный инфильтрат сосудистой стенки при атеросклеротическом поражении у пациентов с РА содержит преимущественно В-клетки, подавление В-клеточных реакций в стенке артерий у данной категории больных может являться мишенью для предотвращения развития эндотелиальной дисфункции и атеросклероза, а, следовательно, снижения кардиоваскулярного риска [128].
Однако до настоящего времени нет четких представлений о влиянии ритуксимаба на структурно-функциональное состояние артериального русла, что обусловлено как недостаточной изученностью механизмов развития и 171 прогрессировать ССЗ при РА, так и значительной гетерогенностью заболевания, наличием коморбидности и полиморбидности, которые во многом определяют противоречивость имеющихся данных [47,231,364]. В связи с чем, весьма актуальным представляется изучение противовоспалительных и вазопротективных эффектов ритуксимаба, что позволит персонифицировать терапию в условиях реальной клинической практики и, тем самым, будет способствовать снижению риска сердечнососудистых осложнений при РА.
Результаты проведенной терапии подтвердили высокую клиническую эффективность ритуксимаба при РА, установлено снижение средних значений индекса DAS28 после применения препарата. Необходимо подчеркнуть, что исходно у большинства больных имела место высокая активность PA (DAS28 5,1): при длительности заболевания до 2-х лет у 75% (п=33) пациентов, при анамнезе болезни более 2-х лет - у 84,4% (п=49) больных. При оценке клинической симптоматики после 12 месяцев терапии ритуксимабом установлено наличие клинического улучшения (хороший и/или умеренный ответ по критериям EULAR) у 84,3% больных (п=86). При сравнении результатов терапии у больных с различной длительностью РА было выявлено, что суммарные показатели хорошего и удовлетворительного ответов статистически значимо не отличались и составили - 84,1% (п=37) в группе с анамнезом заболевания менее 2-х лет и 82,7% (п=48) - у больных с поздней стадией РА. Важно отметить, что к концу периода наблюдения низкая активность PA (DAS28 3,2) определялась у 40 (39,2%) больных, ремиссия (DAS28 2,6) была достигнута у 27 (26,3%) больных.
Сравнение эффективности ритуксимаба при различных клинико-иммунологических вариантах РА установило, что концу периода наблюдения у серопозитивных по РФ/АЦЦП больных хороший эффект по критериям EULAR был отмечен у 29,6% (п=16) больных и у 9 (18,7%) пациентов при серонегативном по РФ/АЦЦП варианте заболевания (п=48). При этом следует отметить, что частота ремиссии в сравниваемых группах статистически значимо не отличалась и составила 29,6% (п=16) среди РФ/АЦЦП серопозитивных больных и 22,9% (п=11) в группе РФ/АЦЦП-серонегативных пациентов.
Среди пролеченных ритуксимабом больных (п=102) только у 5 (4,9%) человек ответ на лечения отсутствовал, причем все «неответчики» были из группы с длительностью серонегативного варианта РА более 2-х лет.
Кроме того, после терапии ритуксимабом определено снижение уровня IgM РФ в 2,4 раза (р 0,001) и АЦЦП в 3,1 раза (р 0,001), при этом у 9 (16,6%) серопозитивных больных РА произошла сероконверсия и при повторном исследовании IgM РФ в сыворотке крови не выявлялся.
Полученные данные свидетельствуют о более высокой клинической эффективности ритуксимаба при серопозитивном субтипе РА, что подтверждается исследованиями других авторов [1,7].
При лечении ритуксимабом у 6 (5,8%) пациентов наблюдались следующие побочные эффекты: гиперемия лица во время инфузии (2 больных), острые респираторные заболевания верхних дыхательных путей (2 больных); пневмония после повторной инфузии, разрешившаяся на фоне антибактериальной терапии (1 больная); ангионевротический отек гортани (1 больная), потребовавший отмены препарата.
Принимая во внимание имеющиеся литературные данные, указывающие на проатерогенный эффект деплеции В-клеток [1] представлялось важным изучение показателей липидного спектра после 12 месяцев терапии ритуксимабом у больных РА без сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний. Установлено, что на фоне длительной терапии ритуксимабом имело место увеличение уровня ЛПВП (в среднем на 21,4%, р=0,005) и снижение ИА (в среднем на 14,2%, р=0,01), в то время как изменения концентрации «атерогенных» липидов (общего ХС и ЛПНП) отсутствовали, что согласуется с результатами исследований, выполненных в Научно 173 исследовательском Институте Ревматологии РАМН под руководством академика Насонова Е.Л. [11,34].
Учитывая патогенетическое значение нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных осложнений, в нашей работе проведена комплексная оценка влияния ритуксимаба на иммунные механизмы ремоделирования артериального русла у больных РА без признаков кардиоваскулярной патологии.
Динамика показателей эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом
После лечения ритуксимабом у больных с РФ/АЦЦП-серонегативным вариантом РА длительностью менее 2-х лет определено увеличение времени распространения пульсовой волны до уровня контрольной группы, при анамнезе заболевания более 2-х лет РТТ увеличилась в среднем на 10,7% (р 0,05). При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2-х лет время распространения пульсовой волны не отличалось от величины контроля, у больных с поздним РА прирост РТТ в среднем составил 16,3% (р 0,05).
После применения инфликсимаба при РФ/АЦЦП-серонегативном РА длительностью менее 2-х лет индекс аугментации (АГх), определяющий эластичность сосудистой стенки, уменьшился до значений контрольной группы, при анамнезе болезни более 2-х лет - на 38,3% (р 0,001). При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2-х лет индекс АГх снизился в среднем в 3,1 раза (р 0,05), а при позднем РА - в 2,8 раза (р 0,05); при этом данные показатели оставались соответственно в 2,6 раза (р 0,05) и в 5,7 раза (р 0,05) выше значений АГх, определенных в группах больных с аналогичной длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного РА.
На фоне терапии ритуксимабом у больных с ранней стадией РФ/АЦЦП-серопозитивного РА индекс аугментации (А1х) достиг величины контроля. При анамнезе болезни более 2-х лет лечение ритуксимабом сопровождалось уменьшением индекса АГх в среднем на 36,6% (р 0,05), который, однако, оставался выше контроля. Терапия ритуксимабом у больных с длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2-х лет приводила к снижению индекса аугментации (АГх) в среднем в 5,4 раза (р 0,05), при позднем РА - в 3,6 раза (р 0,05), величина которого соответственно в 1,2 раза (р 0,05) и в 2,2 раза (р 0,05) превышала показатели в группах больных с аналогичной длительностью РФ/АЦЦП-серопозитивного РА.
В группе больных с анамнезом серонегативного варианта РА менее 2-х лет на фоне лечения инфликсимабом максимальная скорость нарастания артериального давления снизилась до уровня контроля. У больных с более длительным анамнезом РА терапия инфликсимабом сопровождалась снижением (dP/dt)max на 12,1% (р 0,05). После 12 месяцев применения инфликсимаба у РФ/АЦЦП-серопозитивных пациентов с анамнезом болезни менее 2-х лет величина (dP/dt)max уменьшилась в 1,2 раза (р 0,05), при позднем РА регресс данного параметра составил всего 6,1% (р 0,05). На фоне лечения ритуксимабом при РФ/АЦЦП-серонегативном РА наблюдалось снижение максимальной скорости нарастания артериального давления на 13,8% (р 0,01) в группе больных с ранними стадиями РА и на 11,6% (р 0,05) - у больных с поздним РА. При длительности серопозитивного по РФ/АЦЦП варианта заболевания менее 2-х лет после лечения ритуксимабом снижение (dP/dt)max составило 21,3% (р 0,05), при более длительном анамнезе РА-16%(р 0,01).
Полученные данные свидетельствуют об улучшении морфо-функциональных свойств магистральных артерий у больных РА под воздействием терапии инфликсимабом и ритуксимабом, подтверждением чему являются достигнутые изменения параметров контурного анализа пульсовой волны (снижением индексов Alp, SI и RI), коррекция показателей суточной ригидности сосудистой стенки по данным осциллометрии (увеличение РТТ, снижение А1х и (dP/dt)max), а так же уменьшение толщины КИМ и индекса жесткости ОСА. При этом большая результативность влияния инфликсимаба на параметры ригидности артериальной стенки одновременно на нескольких уровнях была достигнута у больных на ранних стадиях развития РФ/АЦЦП-серонегативного РА, что отражает процессы восстановления упруго-эластический свойств сосудистого русла. В то время как более выраженное вазопротективное действие ритуксимаба отмечено у больных с длительностью РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2-х лет.
Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют, что наряду с высокой противовоспалительной активностью инфликсимаб и ритуксимаб оказывают вазопротективное действие на структурно 232 функциональное состояние сосудистого русла, что проявляется уменьшением признаков эндотелиальной дисфункции, толщины КИМ ОСА, снижением как локальной (каротидной), так и региональной (аортальной) жесткости артериального русла, более эффективным на ранних этапах развития РА. Надо отметить большую результативность влияния ритуксимаба при РФ/АЦЦП-серопозитивном РА, притом, что инфликсимаб демонстрирует более выраженное корригирующее действие на активность иммунного воспаления и ремоделирование артериального русла при серонегативном по РФ/АЦЦП варианте заболевания. Все вышесказанное обосновывает целесообразность применения ритуксимаба и инфликсимаба на ранних стадиях развития соответствующих клинико-иммунологических субтипов заболевания, что позволит оптимизировать терапию и контролировать риск развития сердечнососудистых заболеваний у больных РА.
Важно подчеркнуть, что определение иммунологических маркеров КВР и комплексная оценка функционального состояния эндотелия на микро- и макрососудистом уровнях, структурно-функциональных свойств магистральных артерий в различных сосудистых бассейнах у больных РА необходима не только с позиций понимания патогенеза ССО и определения прогноза заболевания, но и приобретает особую важность в качестве инструмента контроля эффективности патогенетического лечения, обусловливая перспективы развития высокотехнологичной терапии ГИБП с точки зрения как непосредственного, так и долговременного результатов терапевтической стратегии.
![Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс]](/i/i/4390/181262.png "Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс] Блинникова Вероника Валерьевна")