Введение к работе
Актуальность проблемы. Псориатический артрит (ПА) — воспалительное заболевание суставов, ассоциированное с псориазом, относится к группе серонегативных спондилоартритов. Согласно данным разных источников, популяционная частота ПА колеблется между 0,1% (Эрдес Ш., Ибрагимов Ш.И., 1985) и 1% (Gladman D.D., 1992). У 20-57% пациентов процесс принимает прогрессирующий характер и в результате развития кос-тно-суставной деструкции приводит к инвалидизации больных и заметному ухудшению качества жизни (Gladman D.D., 1990; Torre Alonso J.С. et al., 1991).
Терапия ПА по-прежнему остается актуальной задачей для клинициста. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при этом заболевании по данным ряда авторов нередко бывает довольно эффективным (Gerber L.H., 1985; Scarpa R. et al., 1989; Gladman D.D., 1990; Bardin Т., 1991; Goupille P. et al., 1992, и др.). Врачебный опыт, однако, свидетельствует, что при длительном многомесячном наблюдении за больными ПА только собственно противовоспалительное лечение чаще ненадежно контролирует патологический процесс, поэтому к терапии приходится добавлять медленно действующие, или базисные, препараты (Katz W.A., 1977; Gerber L.H., 1985; Gladman D.D., 1990). Некоторые авторы полагают, что такое лечение должно проводиться уже на ранних стадиях заболевания (Gladman D.D. et al., 1990).
Идея стабилизации процесса с помощью применения этой группы лекарственных средств не является новой, и эффективность, в частности, метотрексата и солей золота при ПА изучалась и ранее (Бадокин В.В., 1980; Dorwart В.В. et al., 1978; Richter М.В. et al., 1980; Willkens R.F. et al., 1984; Zachariae E., Zachariae H., 1991). Но это были преимущественно исследования, посвященные изучению эффективности какого-либо одного базисного препарата. Практически в литературе отсутствуют работы, где бы эффективность медленно действующих препаратов изучалась в сравнительном аспекте, тем более в рамках одного исследования. К моменту начала нашей работы еще не было данных об эффективности при ПА таких перспективных в ревматологии лекарственных средств как сульфаса-лазин и отечественный салазопиридазин. Остается неясной эффективность и отечественного препарата золота — кризанола — при этом заболевании, а также его влияние на состояние кожного синдрома.
Мы нашли в доступной литературе только одну работу (Gladman D.D. et al., 1990), отражающую результаты изучения влияния данной группы лекарственных средств на степень рентгенологического прогрессирования, но сравнительный анализ по лечебным группам в ней отсутствует. А информация о возможности стабилизации рентгенологической картины у больных ПА в процессе лечения медленно действующими препаратами практически очень важна, поскольку именно неблагоприятные изменения суставных тканей предопределяют вероятность инвалидизации пациентов и скорость ее наступления.
Большое значение в патогенезе ПА в последние годы придается нарушениям микроциркуляции. Их наличие доказывается как морфологическими изменениями сосудов синовии — отек эндотелия, утолщение и фиброз стенок артериол, сужение их просвета, признаки некротизирующего анги-ита (Fassbender H.G., 1975; Cooper N.S. et al., 1981; Espinoza LR. et al., 1982), так и функциональными — нарушение кожного и мышечного кровотока, гемореологические расстройства (Мач Э.С. и соавт., 1986; Коротае-ва Т.В. и соавт., 1991). Последние определяются у пациентов, страдающих ПА, независимо от клинических проявлений микроциркуляторных нарушений, а в редких случаях могут приводить и к развитию гипервязкого синдрома (Коротаева Т.В., 1991).
За последние полтора десятилетия достаточно широкое распространение в дерматологии получила ПУВА-терапия (фотохимиотерапия). Она оказалась довольно эффективным методом лечения псориаза (Каламкарян А.А. и соавт., 1981; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1983). Предполагалось, что столь же действенным будет влияние этого метода лечения и на собственно псориатический артрит. Но ясного представления о лечебном воздействии ПУВА-терапии на суставной синдром при ПА нет, поскольку немногочисленные исследования ее эффективности при этом заболевании противоречивы (Шахмейстер И.Я. и соавт., 1982; Шарапова Г.Я. и соавт., 1989; Perlman S.G. et al., 1979).
Таким образом, необходимость усовершенствования терапии ПА, определения места вышеуказанных лекарственных препаратов в лечении этого заболевания является вполне актуальной задачей.
Цель и задачи работы. На основе долговременного сравнительного изу-
чения определить значимость медленно действующих (базисных) препаратов при псориатическом артрите, а также эффективность ПУВА-терапии при этом заболевании, что позволит усовершенствовать его лечение. Для решения данной проблемы были поставлены следующие задачи:
-
Разработать систему индивидуальной количественной оценки эффективности терапии псориатического артрита.
-
В сравнительном аспекте в рандомизированном испытании с применением единой системы оценки результатов лечения изучить клиническую эффективность кризанола, сульфасалициловых препаратов (сульфасала-зина и салазопиридазина) и метотрексата при ПА с учетом различных форм заболевания. Оценить переносимость этих препаратов.
-
В сравнительном аспекте оценить влияние вышеуказанных лекарственных средств на рентгенологическое прогрессирование ПА.
-
Исследовать микроциркуляторные нарушения при ПА, в том числе в процессе лечения кризанолом, сульфасалициловыми препаратами и ме-тотрексатом, а также только НПВП.
-
Уточнить степень клинического воздействия ПУВА-терапии — одного из наиболее эффективных методов лечения псориаза — на суставной синдром у больных ПА с распространенным псориатическим поражением кожи.
-
Разработать практические рекомендации по применению медленно действующих препаратов при ПА.
Научная новизна.
Разработана новая система индивидуальной количественной оценки эффективности лечения ПА.
Впервые проведенное длительное рандомизированное сравнительное исследование эффективности терапии ПА медленно действующими противоревматическими лекарственными средствами — кризанолом, сульфаса-лазином, салазопиридазином и метотрексатом — доказало их преимущество перед лечением только нестероидными противовоспалительными препаратами.
Впервые при ПА доказана клиническая эффективность отечественного препарата золота — кризанола — и отсутствие у него заметного отрицательного влияния на псориаз.
Впервые при ПА доказана клиническая эффективность отечественного сульфасалицилового препарата — салазопиридазина, его относительно хорошая переносимость при этом заболевании и положительное влияние на кожный синдром.
Установлено замедляющее воздействие хризотерапии на прогрессиро-вание рентгенологических проявлений поражения периферических и крес-тцовоподвздошных суставов, что предполагает активное вмешательство золота в патогенез ПА.
Впервые при ПА выявлено значительное снижение эффективного кожного и мышечного кровотока, что свидетельствует о генерализованном нарушении микроциркуляторного русла при этом заболевании.
Практическая значимость.
В процессе долговременного рандомизированного сравнительного исследования доказано, что при ПА медленно действующие лекарственные средства более эффективны, чем только нестероидные противовоспалительные препараты.
Показано, что для установления реальной клинической эффективности кризанола и сульфасалициловых препаратов при этом заболевании в большинстве случаев требуется длительный (более полугода) срок терапии этими лекарственными средствами.
Установлено, что при полиартикулярной форме ПА предпочтительнее назначение кризанола и сульфасалициловых препаратов, при дистальной — кризанола, при ревматоидоподобной — сульфасалициловых препаратов. При псориатическом олигоартрите все рассматриваемые базисные лекарственные средства по эффективности практически равноценны.
Показано, что в случаях ПА со спондилитом целесообразнее применение хризотерапии, благоприятно воздействующей на симптомы поражения позвоночника.
Наличие псориатического поражения кожи у больных ПА не является препятствием для назначения кризанола, практически не оказывающего влияния на его проявления. При более выраженном кожном синдроме предпочтительнее использование в качестве базисного препарата салазопиридазина, эффективность которого прямо коррелирует с исходной выраженностью псориаза.
Показано, что в процессе терапии больных ПА базисными препаратами побочное действие кризанола и сульфасалициловых препаратов чаще проявляется в первом полугодии лечения, метотрексата — во втором.
Кризанол и сульфасалициловые препараты чаще являются причиной кожных аллергических реакций, иногда — цитопений и протеинурии, ме-тотрексат — преимущественно нарушений желудочно-кишечного тракта.
Установлено, что лечение ПА метотрексатом дает более высокие результаты у больных с большей исходной величиной эффективного кожного кровотока.
Показано, что при распространенном псориатическом поражении кожи ПУВА-терапия в половине случаев может эффективно воздействовать и на суставной синдром.
Положения, выносимые на защиту.
Кризанол, сульфасалициловые препараты (сульфасалазин и салазопиридазин) и метотрексат обладают более высокой клинической эффективностью, чем только нестероидные противовоспалительные препараты.
Впервые примененный при ПА отечественный сульфасалициловый препарат салазопиридазин по положительному воздействию на клинические проявления заболевания не уступает сульфасалазину, а по суммарной оценке эффективности несколько превосходит его.
Хризотерапия достоверно замедляет прогрессирование рентгенологических изменений суставных тканей при ПА.
Разработанная новая система индивидуальной количественной оценки эффективности лечения ПА позволяет дать более объективную характеристику действенности изучаемых препаратов при этом заболевании.
Внедрение. Кризанол, сульфасалазин и салазопиридазин внедрены в Институте ревматологии РАМН в качестве базисного лечения больных псо-риатическим артритом. Здесь же используется разработанная нами система индивидуальной количественной оценки эффективности терапии этого заболевания.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции, посвященной 7 югославско-советским медицинским дням, Любляна, СФРЮ (1984 г.); Ill Всесоюзном съезде ревматологов, Вильнюс (1985 г.); советско-финском симпозиуме по серонегативным спондилоартритам, Суздаль (1985 г.); международном симпозиуме «Факторы риска при ревматических болезнях», Пицунда (1986 г.); IV Всесоюзном съезде ревматологов, Минск (1991 г.); советско-болгарском симпозиуме по проблеме реактивных артритов, Винница (1991 г.); I российско-французской конференции по ревматологии, Москва (1992 г.); I конгрессе ревматологов Украины, Тернополь (1993 г.); российско-американском симпозиуме «Анкилозирую-щий спондилоартрит и HLA-B27», Санкт-Петербург (1993 г.); V Пражском ревматологическом симпозиуме, Прага, Чехия (1993 г.); юбилейной конференции, посвященной 35-летию Института ревматологии, Москва (1993 г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 304 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 40 отечественных и 320 иностранных источников. Диссертация проиллюстрирована 86 таблицами, 12 рисунками.
