Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Болезнь-модифициругощая терапия псориатического артрита 10
1.1. Патогенез псориатического артрита 13
1.2. Болезнь-модифицирующая терапия псориатического артрита 15
1.3. Сульфасалазин в терапии псориатического артрита 18
1.4. Метотрексат в терапии псориатического артрита 23
1.5. Лефлуномид в терапии псориатического артрита 31
1.6. Хлорамбуцил в терапии псориатического артрита 34
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 37
2.1. Общая клиническая характеристика 37
2.2. Методы клинического, лабораторного и инструментального обследования больных 42
2.3. Статистичекий анализ 48
Глава 3. Оценка эффективности базисных противовоспалительных препаратов у больных псориатическим артритом 48
3.1. Эффективность терапии сульфасалазином 51
3.2. Эффективность терапии метотрексатом 66
3.3. Эффективность терапии лефлуномидом 80
3.4. Эффективность терапии хлорамбуцилом 93
3.5. Сравнительная эффективность терапии базисных противовоспалительных препаратов 105
Глава 4. Спектр нежелательных явлений при терапии базисными противовоспалительными препаратами 118
4.1. Переносимость сульфасалазина 119
4.2. Переносимость метотрексата 123
4.3. Переносимость лефлуномида 126
4.4. Переносимость хлорамбуцила 129
4.5. Переносимость базисных противовоспалительных препаратов в сравнительном аспекте 132
Глава 5. Обсуждение собственных результатов 135
Выводы 145
Практические рекомендации 147
Список литературы 148
- Болезнь-модифицирующая терапия псориатического артрита
- Методы клинического, лабораторного и инструментального обследования больных
- Сравнительная эффективность терапии базисных противовоспалительных препаратов
- Переносимость базисных противовоспалительных препаратов в сравнительном аспекте
Введение к работе
Актуальность проблемы Псориатический артрит (ПА) является одним из основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника, который представляет собой хронический прогрессирующий системный воспалительный процесс, ассоциированный с псориазом
(Пс), локализующийся преимущественно в тканях опорно-двигательного аппарата и приводящий к развитию эрозивного артрита, множественного внутрисуставного остеолиза, спондилоартрита и многочисленных внесуставных проявлений [2,4]. Все это способствует значительному снижению качества жизни, стойкой потере трудоспособности и ранней инвалидизации. У большинства больных прослеживается четкий параллелизм между динамикой кожного и суставного синдрома. Отсюда следует, что при лечении ПА целесообразно назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), которые способны прервать или замедлить хроническое прогрессирующее течение заболевания и активно воздействовать на его кожные проявления [3].
Терапевтическим аспектам ПА в отечественной и зарубежной литературе уделяется недостаточное внимание.
Уже более 50 лет метотрексат (МТ) с успехом применяется в терапии ПА [49].
Что касается сульфасалазина (ССЗ) и хлорамбуцила (ХБ), то имеются единичные работы, в которых представлено их влияние на различные аспекты патологического процесса при ПА. При сравнительном изучении эффективности 7 БПВП, наиболее положительная динамика в плане подавления основных параметров патологического процесса была отмечена при лечении высокими дозами МТ и ССЗ [63]. В настоящее время для лечения ревматоидного артрита (РА) широко используется БПВП - лефлуномид (ЛЕФ). Близость иммунных механизмов патогенеза при РА и ПА обосновывает его применение при лечении заболевания суставов, ассоциированного с Пс. В двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях показано его позитивное действие в отношении кожного и суставного синдромов [64,93].
БПВП по-разному влияют на воспалительную активность и скорость прогрессирования заболевания, что является основанием для проведения сравнительной оценки эффективности и переносимости МТ, ССЗ, ЛЕФ, ХБ и разработки принципов дифференцированной болезнь-модифицирующей терапии.
Цель работы разработать оптимальную программу дифференцированной базисной терапии ПА с использованием МТ, ССЗ, ЛЕФ и ХБ. Задачи исследования
1. Изучить в сравнительном аспекте эффективность ССЗ, МТ, ЛЕФ и ХБ на кожный и суставной синдромы при ПА;
2. Изучить влияние противовоспалительных препаратов на лабораторную активность воспалительного процесса;
3. Оценить влияние БПВП на показатели прогрессирования заболевания;
4. Определить спектр нежелательных явлений при лечении базисными противовоспалительными препаратами;
5. Разработать принципы рациональной дифференцированной терапии ПА. Материалы, изложенные в диссертации, являются результатом исследований, выполненных на кафедре ревматологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (руководитель - профессор, доктор медицинских наук В.В. Бадокин) и Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (директор - академик РАМН, профессор Е.Л.Насонов).
Научная новизна
1. Впервые проведено сравнительное контролируемое изучение эффективности и переносимости ССЗ, МТ, ЛЕФ и ХБ в сравнительном аспекте в параллельных группах при ПА.
2. Впервые для оценки эффективности БПВП у больных ПА использован широкий диапазон тестов, объективно отражающий различные стороны патологического процесса, включая кожный и суставной синдромы, активность заболевания, темпы прогрессирования костно-суставной деструкции.
3. Впервые выявлен спектр возможных нежелательных явлений при проведении долгосрочной терапии МТ, ССЗ, ЛЕФ и ХБ. Практическая ценность В результате проведенного исследования планируется разработать принципы дифференцированной болезнь-модифицирующей терапии ПА с использованием основных БПВП. Основные положения, выносимые на защиту
1. Выбор конкретного БПВП у больных ПА зависит от варианта суставного синдрома, степени воспалительной активности заболевания, характера псориаза и стадии его развития.
2. Метотрексат (ЗОмг/нед) и лефлуномид (20мг/сут) обладают ярким противовоспалительным действием и эффективны у больных с тяжелым распространенным артритом и максимальной активностью заболевания.
3. По влиянию на кожные проявления псориаза наиболее эффективным БПВП является метотрексат, который быстро обрывает прогрессирующую стадию дерматоза и показан не только при ограниченном и распространенном вульгарном псориазе, но и при экссудативном и эритродермическом.
4. Сульфасалазин (Зг/сут) рекомендуется больным с относительно благоприятным течением ПА, при минимальной и умеренной воспалительной активности и медленно прогрессирующем течении заболевания.
5. Показаниями для назначения хлорамбуцила являются низкая воспалительная активность, легкое и средне-тяжелое течение, ограниченный вульгарный псориаз.
6. Нежелательные явления наблюдались при лечении всеми БПВП, при этом степень их тяжести по шкале токсичности была одинаковой.
Публикации Результаты научных исследований отражены в 5 печатных работах.
Апробация работы Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ГУ Института ревматологии РАМН (Москва, 2007г.), на IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 2008г.), на научнопрактической конференции дерматовенерологов центрального округа РФ, посвященная 70-летию основания клиники дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва, МОНИКИ, 2006г.).
Внедрение в практику Лечение больных ПА различными БПВП внедрено в практику Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательского института ревматологии РАМН. Основные положения диссертации включены в семинарские и практические занятия для врачей-ревматологов на кафедре ревматологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с изложением материалов и методов исследования, собственных результатов и обсуждения результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 7 отечественных и 113 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 24 рисунками. Приведено 5 клинических примеров.
Болезнь-модифицирующая терапия псориатического артрита
ПА характеризуется широким спектром клинических проявлений. Помимо поражения кожи и опорно-двигательного аппарата, наблюдаются изменения сердечно-сосудистой системы, почек, печени, эндокринной системы, органа зрения, различных видов обмена веществ. Это и определяет ПА в качестве системного заболевания [2,4].
Анализ клинической картины ПА с выявленными ее клиническими особенностями необходимы для выбора тактики болезнь-модифицирующей терапии. Тяжелое прогрессирующее течение, приводящее к инвалидизации больных, ставит вопрос о лечении этого заболевания актуальной задачей. Участие иммунных механизмов в патогенезе ПА послужило основанием к использованию базисных (иммунотропных) противовоспалительных препаратов (БПВП), таких как ССЗ, МТ, ЛЕФ, циклоспорин (ЦсА), азатиоприн, хинолиновые препараты, ароматические ретиноиды, колхицин [51]. Лечение ПА направлено на подавление не только суставного, но кожного синдрома, так как имеется четкая взаимосвязь этих двух проявлений заболевания. Однако ответ на терапию, основных синдромов может быть различным и не всегда значительное улучшение одного из них приводит к регрессу другого.
Впервые об эффективности препаратов золота при ПА было сообщено в 1973 году. В двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании у 238 больных эффективность ауранофина (6 мг/сут) оказалась достоверно выше плацебо по многим параметрам воспалительного процесса [23]. Согласно результатам двойного слепого, плацебо контролируемого исследования по изучению эффективности и переносимости ауротималата натрия и ауранофина в течение 24 нед, наблюдалось существенное улучшение основных параметров суставного синдрома,, хотя более выраженный эффект отмечался при парантеральном введении солей золота по сравнению с ауранофином [86].
Одной из причин, затрудняющих широкое применение препаратов золота в терапии ПА, является их способность вызывать обострение кожных проявлений Пс, а также их нефротоксичность [100].
Другим препаратом, который используется с 80-х годов двадцатого столетия, является ЦсА [85, 91, 99, 107]. Установлено, что данный препарат оказывает положительный эффект при лечении Пс и ПА. Olivieri I. и соавт. опубликовали литературные данные о результатах лечения ПА ЦсА, в которых указывалось, что назначение данного препарата в дозе от 3 до 6 мг/кг улучшает суставной синдром [85]. В 6-мес клиническом исследовании у больных ПА, принимавших ЦсА в дозе 3,5 мг/кг/сут, большинство из которых были рефрактерны к МТ, отмечалось значительное улучшение как суставного, так и кожного синдрома уже через 2 мес лечения [107].
Согласно результатам 18-нед исследования по изучению эффективности ЦсА у больных ПА выявлено разрешение кожных проявлений Пс через 2 нед лечения, тогда как положительная динамика суставного синдрома была выявлена через 10 нед [99]. . При сравнительном изучении эффективности лечения различными БПВП у больных ПА показано, что продолжительность приема ЦсА была ниже, чем МТ (р=0,046) [91]. Частой причиной прерывания лечения ЦсА являлась гипертензия и неэффективность препарата. При этом в группе больных, принимавших МТ, отмена терапии встречалась реже, чем у ЦсА (р 0,01). Одним из серьезных осложнений ЦсА является токсическое поражение почек, которое встречается у 17% больных [100]. Даже при длительном приеме ЦсА в малых дозах возможно развитие морфологических изменений в почках. Спустя 4 года непрерывного лечения при гистологическом исследовании биоптата почек выявляются артериональный гиалиноз, интерстициальный фиброз и гломерулярный склероз. При приеме ЦсА могут возникать боли в костях, впервые описанные в 1994 году у больных, принимавших препарат в связи с трансплантацией внутренних органов [74,84]. Данное нежелательное явление (НЯ) было зафиксировано также у больных ПА и может быть обусловлено блокадой кальциевых каналов, что приводит к констрикции сосудов, питающих кость. Возможно возникновение генерализованного пустулезного поражения кожи на фоне приема ЦсА [65].
В лечении ПА также используется азатиоприн, хотя положительные результаты лечения этим препаратом продемонстрированы в клинических исследованиях, содержащих небольшое количество больных. Так, в плацебо контролируемом изучении у 11 из 13 больных, принимавших азатиоприн по 20-50 мг/кг через день, наблюдалось улучшение не только суставного, но и кожного синдромов спустя 3 нед и сохранялось при уменьшении дозы до 1 мг/кг в день [75]. В 12-мес двойном слепом исследовании эффективности и переносимости азатиоприна 3 мг/кг в день у всех больных отмечалось улучшение основных параметров суставного синдрома, а у 4 из 6 больных - регрессирование кожных проявлений.
К БПВП, которые используются при ПА, относится колхицин. Основное действие этого препарата заключается в торможении хемотаксиса нейтрофилов. В настоящее время приведены единичные клинические исследования по изучению его эффективности и безопасности при ПА [78]. При применении колхицина на протяжении 23 нед у преобладающего большинства наблюдался более выраженный эффект со стороны кожного и суставного синдромов по сравнению с плацебо, хотя выявленные различия между группами были незначительны. Данный препарат показан больным ПА с вторичным амилоидозом, так как он действует не только на
Методы клинического, лабораторного и инструментального обследования больных
Основу исследования больных составили общеклинические методы, принятые в ревматологии. При обследовании больного и изучении анамнеза уточнялись первые проявления заболевания, взаимосвязь кожного и суставного синдромов, первичная диагностика, применение базисной и противовоспалительной терапии. Тщательному анализу подвергался суставной синдром, а именно, локализация воспалительного процесса, наличие экссудативных изменений в пораженных суставах и параартикулярные явления, характер деформации суставов, функция опорно-двигательного аппарата. При обследовании больных изучалась функция и деформация позвоночника. Определялась боль при пальпации крестцово-подвздошных суставов, симптомы Кушелевского, Томайера, Отта, экскурсия грудной клетки, расстояние подбородок-грудина, объем движений в шейном и поясничном отделах позвоночника в трех проекциях. Эффективность терапии оценивалась по следующим показателям: 1. интенсивность боли (ВАШ, мм); 2. длительность утренней скованности (мин); 3. выраженность утренней скованности (ВАШ, мм); 4. глобальная оценка активности заболевания пациентом (ВАШ, мм); 5. глобальная оценка активности заболевания врачом (ВАШ, мм); 6. число болезненных суставов (ЧБС); 7. число воспаленных суставов (ЧВС); 8. суставной индекс Ritchie (модифицированный для ПА) по 63 суставам; 9. интенсивность боли в позвоночнике (ВАШ, мм); 10. выраженность утренней скованности в позвоночнике (ВАШ, мм); 11. длительность утренней скованности в позвоночнике (мин); 12. оценка функционального статуса больного с помощью опросника HAQ.
Для более объективной оценки эффективности проводимой терапии использовался комбинированный индекс активности - Disease Activity Score (DAS4). Для его вычисления учитывались суставной индекс Ричи, число воспаленных суставов (ЧВС), состояние здоровья пациента (СЗП, по ВАШ) и уровень СОЭ [52] . DAS4= 0,54 индекс Ричи + 0,065хВС + 0,ЗЗх1п(СОЭ) + 0,007хСЗП Высокой активности заболевания соответствовали значения DAS4 3,7; умеренной 2,4 DAS4 3,7, низкой - DAS4 2,4. Изменение индекса A DAS 1,2 говорит о хорошем эффекте проводимой терапии, 0,6 А DAS 1,2 - удовлетворительный эффект, a A DAS 0,6 - отсутствие эффекта от лечения. В данном исследовании эффективность терапии также оценивалась с помощью критериев ответа на терапию ПА - PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Соответствие критериям включает улучшение двух из четырех показателей, одним из которых должно быть ЧВС или ЧБС: Общая оценка активности заболевания пациентом (по шкале Likert); Общая оценка активности заболевания врачом (по шкале Likert); ЧБС (улучшение 30%); ЧВС (улучшение 30%). Не должно быть ухудшения какого-либо критерия. Следующим методом оценки эффективности терапии были критерии, предложенные Американской коллегией ревматологов - ACR20, ACR50 и ACR70 [52]. Для определения ACR20, должно быть улучшение не менее чем на 20% ЧВС и ЧБС, а также 3 из 5 следующих показателей: глобальная оценка заболевания пациентом; глобальная оценка заболевания врачом; оценка пациентом интенсивности боли в суставах (ВАШ, мм); уровень функциональной недостаточности (по опроснику HAQ); острофазовые реакции (СОЭ или СРБ). Для ACR50 улучшение вышеуказанных показателей должно составлять не менее 50%, для ACR70 - не менее 70%.
Степень функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата оценивалась следующим образом: 0 - отсутствие функциональной недостаточности; 1 - наличие функциональных нарушений при сохранении трудоспособности; 2-потеря трудоспособности при сохранении способности к самообслуживанию; 3 - потеря способности к самообслуживанию. Оценка функционального статуса больного производилась с помощью опросника состояния здоровья HAQ [52, 61,118]. Тест включает 20 вопросов, которые относятся к активности в повседневной жизни, сгруппированных в 8 шкал по 2-3 вопроса в каждой. Ответы на вопросы больных кодируются по бальной шкале от 0 до 3: 0 - без затруднения; 1-е небольшим трудом; 2- с большим трудом; 3 - не могу выполнить совсем. По каждой шкале выбирается максимальное значение, результаты суммируются и вычисляется среднее арифметическое, т.е. полученная сумма делится на 8. Минимальное значение индекса- 0, максимальное -3. Для оценки влияния проводимой терапии на кожные проявления Пс использовался индекс распространенности и тяжести Пс - PASI [52]. При его вычислении учитывается выраженность эритемы и инфильтрации кожи, шелушение эпидермиса и площадь псориатических высыпаний.
Сравнительная эффективность терапии базисных противовоспалительных препаратов
Группы больных оказались сопоставимы по большинству клинических и лабораторных показателей до начала приема БПВП, что позволило адекватно провести их сравнительную эффективность при ПА. Оценивая динамику суставного синдрома при проведении лечения исследуемами БПВП, следует отметить, что положительные сдвиги основных параметров воспалительного процесса наблюдались во всех группах (табл.35).
Интенсивность боли в суставах в первые 3 мес лечения была существенно ниже в группе МТ, а спустя 6 и 12 мес этот показатель значительно улучшился в группах ССЗ и ЛЕФ, в отличие от ХБ. При сравнительном анализе выявлено, что ЧБС через 3 мес терапии было меньше у больных, принимавших МТ и ЛЕФ. Спустя 6 мес ЧВС оказалось почти равным в группах ССЗ, МТ и ЛЕФ и существенно выше при лечении ХБ. Что касается динамики ЧВС, то в группе МТ на протяжении всего периода лечения было меньше всего воспаленных суставов по сравнению с другими группами, в то время как до начала лечения этот показатель превалировал у больных, принимавших этот препарат (р12 = 0,04). Значение индекса Ричи спустя 6 мес уменьшилось в группе МТ в 2,2 раза, ССЗ - в 1,7 раза, ЛЕФ - в 1,9 раза, а ХБ - в 1,5 раза, а через 12 мес этот показатель также оказался ниже в группах ССЗ и МТ по сравнению с ХБ (pi2= 0,04). Существенные изменения претерпела глобальная оценка заболевания пациентом (табл. 36). Спустя 6 и 12 мес значение этого показателя было ниже в группах МТ, ССЗ, ЛЕФ по сравнению больными, которые лечились ХБ (рх2 = 0,03). Такая же закономерность наблюдалась со стороны динамики показателя оценки заболевания врачом (рі2= 0,03). Во всех группах отмечалось достоверное снижение длительности утренней скованности. К 6 мес непрерывной терапии этот показатель оказался существенно ниже в группах больных, принимающих ССЗ, МТ и ЛЕФ в отличие от ХБ. К концу наблюдения длительность утренней скованности в группе МТ снизилась в 22,5 раза, ССЗ - в 13,3 раза, а ХБ - в 8,3 раза (pi2 = 0,03). Выраженность утренней скованности через 6 мес подверглась более отчетливой динамике на фоне лечения МТ и ЛЕФ (р6 = 0,03), чем другими препаратами, а спустя 12 мес - при лечении ССЗ и МТ по сравнению с ХБ (р12 - 0,04). Что касается лабораторных показателей то следует отметить, что через 3 и 6 мес снижение СОЭ было более существенным у больных, принимающих МТ и ЛЕФ, чем ССЗ и ХБ (табл. 37). Через 12 мес этот показатель в группах ССЗ и МТ был ниже, чем в группе ХБ. Через 3 и 6 мес терапии более существенные сдвиги концентрации СРБ отмечались в группах больных, принимающих МТ и ЛЕФ. К концу первого года лечения СРБ снизился в группе ССЗ в 5 раз, МТ - в 5,2 раза, а ХБ - в 3,5 раза.
Переносимость базисных противовоспалительных препаратов в сравнительном аспекте
Во всех наблюдаемых группах было выявлено 191 случай НЯ. В 1-й группе эти явления были зарегистрированы у 82,6 %, во 2-й группе - у 87%, в 3-й - у 80% и в 4-й - у 75%. При сравнении переносимости БПВП не наблюдались различия между числом НЯ среди групп, участвующих в исследовании (табл. 47). Так, в первые 3 мес, подавляющее большинство желудочно-кишечных и гепатотоксичных НЯ было выявлено в 1-й и 2-й группах. Среди гепатотоксичных явлений чаще всего отмечались гиперферментемия, которая наблюдалась у 11 больных 1-й группы, у 12 - 2-й, у 13-3-й иу 8 - 4-й. Наиболее выраженное увеличение АЛТ до 226,2 ед/л наблюдалось в группе больных, принимающих ЛЕФ и соответствовало III степени тяжести по шкале токсичности.
Повышение АЛТ было выявлено у 8 больных 1-й группы, у 9 - 2-й, у7-3-йиу6- 4-й. Причем у большинства больных это повышение соответствовало I степени тяжести по шкале токсичности. Увеличение АЛТ II степени тяжести наблюдалось у 1 больного 1-й группы, у 1 - 4-й группы и носило транзиторный характер. Тяжесть и дискомфорт в правом подреберье были зарегистрированы в каждой группе, но в большинстве случаев во 2-й и 4-й группах. Боли в эпигастрии чаще отмечались в 1-й и 3-й группах и имели слабовыраженный обратимый характер, не требующий отмены или изменения дозы препарата. Афтозный стоматит был единичным НЯ у 1 больного, принимающего МТ, в связи с чем препарат был отменен. Увеличение уровня мочевой кислоты наблюдалось во 2-й группе, а креатинина во 2-й и 4-й группах и носило характер I степени тяжести по шкале токсичности. Кожные НЯ, повлекшие отмену препарата у 2 больных, наблюдались в 1-й группе и носили характер II и III степени тяжести по шкале токсичности (макуло-папулезная сыпь, крапивница). Случаи гнойничковой сыпи были выявлены у больных 2-й, 3-й и 4-й групп, выпадения волос во 2-й и 4-й группах. Гематологические нарушения в виде уменьшения числа лейкоцитов наблюдались только в 4-й группе и соответствовали III степени тяжести по шкале токсичности. Тромбоцитоз отмечался в 2 случаях у больных 2-й группы и не потребовал изменения дозы препарата. Нейроэндокринные реакции в большинстве случаев наблюдались в 1-й и 2-й группах по сравнению с 3-ей и 4-ой группами и характеризовались в большинстве случаев головной болью, головокружением, сонливостью. Перечисленные НЯ были зарегистрированы на протяжении всего периода лечения в этих группах и соответствовали I степени тяжести по шкале токсичности. Инфекционные осложнения в виде частых ОРВИ в большинстве случаев отмечались в 4-й группе (3 больных), у 2 больных в 1-й и у 1 во 2-й группе. К тому же были зарегистрированы единичные случаи обострения хронического цистита и обструктивного бронхита у больных 4-й группы, что послужило поводом для временной отмены ХБ до полного выздоровления больных. Реакции II степени тяжести по шкале токсичности CTC-NCIC наблюдались у 1 больного 1-й группы с кожной сыпью, у 2 больных 2-й группы (повышение АЛТ до 169 ед/л и herpes zoster ), у 1 больного 3-й группы (повышение ГГТ до 98,8 ед/л) и у 1 больного 4-й группы (повышение АЛТ до 93,6 ед/л) (р=0,96). Число реакций III степени тяжести по шкале токсичности было одинаково во всех наблюдаемых группах (р=1,0). Отмена терапии была у 2 больных 1-й группы (кожная сыпь, крапивница), у 2 во 2-й группе (афтозный стоматит и herpes zoster), уїв 3-й группе (токсический гепатит) и 1 в 4-й группе (лейкопения) (р=0,99). Таким образом, на протяжении всего периода лечения большинство НЯ было выявлено во 2-й группе (87%), однако степень тяжести их по шкале токсичности незначительно отличалась от других групп.
Большинство НЯ, прежде всего желудочно-кишечных и гепатотоксичных носило транзиторный и слабо выраженный характер. Причем, уменьшение токсичности гастроинтестинальных и гепатотоксичных НЯ в 1-й группе наблюдалось после перехода больных на сульфасалазин ЕН, а во 2-й группе после назначения фолиевой кислоты. Причиной отмены БПВП стали кожные реакции, токсический гепатит, гематологические нарушения и афтозный стоматит. Сравнительный спектр НЯ в наблюдаемых группах показал, что, несмотря на достоверные различия в их численном количестве, степень тяжести по шкале токсичности была почти одинаковой. Терапия была отменена преимущественно у больных 1-й и 2-й групп.
