Содержание к диссертации
Введение
Раздел 1. Обзор литературы 11
Глава 1. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии сердечно-сосудистой патологии 11
Глава 2. Методы коррекции эндотелиальной дисфункции 25
Раздел 2. Результаты собственных исследований и их обсуждение 47
Глава 3. Материалы и методы исследования 47
Глава 4. Показатели эндотелиальной функции, липидного спектра крови и перекисного окисления липидов у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к 57
Глава 5. Сравнительная оценка эффективности влияния терапии р-блока-торами и антагонистами кальция на клиническую симптоматику, липидныи спектр и перекисное окисление липидов крови 71
Глава 6. Влияние терапии антагонистами кальция и Р-блокаторами на параметры эндотелиальной функции у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к 81
Заключение... 93
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список литературы 112
- Роль эндотелиальной дисфункции в развитии сердечно-сосудистой патологии
- Методы коррекции эндотелиальной дисфункции
- Материалы и методы исследования
- Показатели эндотелиальной функции, липидного спектра крови и перекисного окисления липидов у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к
Введение к работе
Актуальность исследования
Ишемическая болезнь сердца занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости и смертности, являясь одной из главных причин постоянной или длительной утраты трудоспособности. Процент инвалидизации от ише-мической болезни сердца приблизился к 40%) среди всех сердечно-сосудистых заболеваний, причем значительную часть инвалидов составляют лица трудоспособного возраста (16). Несмотря на успехи медицины, заболеваемость сердечно-сосудистой патологией за последние три года возросла на 39%, на 21% увеличилась распространенность и почти на 7% возросла смертность. Основной среди заболеваний сердечно-сосудистой системы является ишемическая болезнь сердца, на долю которой приходится более 60% умерших от кардио-васкулярной патологии (25). Поэтому оптимизация терапии данной патологии является актуальной задачей современной медицины.
В настоящее время отмечается большой интерес к изучению нарушений функции эндотелия при разных формах ишемической болезни сердца и ее осложнениях. Состояние эндотелия при этом характеризуется как дисфункция, проявляющаяся снижением дилатации сосудов, нарастанием вазоконстрикции и нарушением тромборезистентности сосудистой стенки (5, 27, 157).
Эндотелий является одновременно мишенью и медиатором сердечнососудистых болезней, изменения его функции наблюдают уже на ранних стадиях заболевания (2, 3, 146, 153). Накопленные сведения о роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений привело к формированию концепции об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологиче-
ских процессов, приводящих или реализующих сердечно-сосудистые заболевания (24, 146, 149, 165). Данные положения обосновали новое направление фундаментальных и клинических исследований - определение роли эндоте-лийзависимых механизмов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов коррекции эндотелиальной дисфункции.
Научно-практический интерес имеет изучение влияния факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (ожирения, гиперлипидемии, артериальной гипертензии) на функциональное состояние эндотелия у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения П-Ш функциональных классов. При этом следует отметить, что только контроль клинических проявлений заболевания, без коррекции дисфункции эндотелия не может считаться успешно решенной клинической задачей. Поскольку, согласно современным концепциям, коррекция эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также критерием оценки их эффективности (67, 158, 159, 162). В этой связи перспективным представляется изучение вазопротективных эффектов препаратов, традиционно используемых в лечении ишемической болезни сердца, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, избежать дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента и будет способствовать достижению оптимального "комплайнса" при лечении больного, разработать дифференцированные подходы к терапии ишемической болезни сердца.
Все выше сказанное, определило цель и задачи исследования.
Цель работы: изучение функционального состояния эндотелия и проведение сравнительной оценки вазопротективной активности антагонистов кальция (нифедипин-ретард, амлодипин) и р-блокаторов (бисопролол, мето-пролол) у больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса.
Задачи исследования:
Изучить функциональное состояние эндотелия у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса в зависимости от наличия факторов сердечно-сосудистого риска (ожирения, гиперлипи-демии, артериальной гипертензии).
Определить влияние антагонистов кальция (нифедипин-ретард, амлоди-пин) и р-блокаторов (бисопролол, метопролол) на уровень эндотелиоцитемии и содержание эндотелина-1 в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса.
Оценить влияние антагонистов кальция и р-блокаторов на эндотелийза-висимую дилатацию плечевой артерии при данной патологии.
Провести сравнительное исследование влияния длительной терапии антагонистами кальция и р-блокаторами на клиническую симптоматику, липид-ный состав плазмы и активность свободнорадикального окисления липидов крови у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса.
Положения, выносимые на защиту
У больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением эндотелийзависимой вазодилата-ции плечевых артерий, увеличением содержания эндотелина-1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови. ч
Наличие факторов сердечно-сосудистого риска (ожирения, гиперлипи-демии, артериальной гипертензии) у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. сопровождается формированием наиболее тяжелых нарушений эндотелиальной функции сосудистого русла.
Наряду со снижением активности перекисного окисления липидов крови, антагонисты кальция (амлодипин, нифедипин-ретард) в сравнении с Р-
блокаторами (бисопролол, метопролол) обладают гиполипидемическим действием.
4. При сопоставимом антиангинальном действии, антагонисты кальция (амлодипин, нифедипин-ретард) обладают большей вазопротективной активностью в сравнении с Р-блокаторами (бисопролол, метопролол) у больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка функционального состояния эндотелия у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ф.к. в зависимости от наличия факторов сердечно-сосудистого риска. Установлено, что прогрессирование эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. обусловлено сопутствующими гиперли-пидемией, ожирением, в меньшей степени - артериальной гипертензией. Показано, что наиболее выраженное нарушение эндотелийзависимой вазодиля-тации плечевой артерии имеет место у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. при наличии сочетания факторов сердечно-сосудистого риска таких как, гиперлипидемия, артериальная гипертензия и ожирение.
Выявлено повышение содержания в сыворотке крови больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. эндотелина-1 и циркулирующих де-сквамированных эндотелиоцитов, коррелирующее с тяжестью нарушения эндотелийзависимой вазодилатации плечевых артерий.
Показано, что антагонисты кальция (амлодипин, нифедипин-ретард) при сопоставимом с (3-блокаторами (бисопролол, метопролол) антиангинальном действии, обладают более выраженной вазопротективной активностью. Установлено, что одним из механизмов вазопротективного действия нифедипина-ретард, амлодипина и бисопролола является снижение активности перекисно-го окисления липидов; нифедипину-ретард и амлодипину свойственно также гиполипидемическое влияние (снижение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов).
Практическая значимость
Проведенные исследования показали, что наличие у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. ожирения, гиперлипидемии, артериальной гипертензии сопровождается развитием наиболее выраженных нарушений эн-дотелиальной функции (III-IV степени).
Полученные результаты обосновали целесообразность использования в лечении больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. препаратов, обладающих наряду с антиангинальной активностью, корригирующим влиянием на эндотелиальную дисфункцию.
Проведенная сравнительная оценка антиишемической и вазопротектив-ной активности основных групп антиангинальных препаратов (антагонистов кальция и (3-блокаторов) выявила, что при сопоставимой антиангинальной активности амлодипин обладает более выраженным корригирующим влиянием на эндотелиальную дисфункцию в сравнении с нифедипином-ретард, бисо-прололом и метопрололом. Показана большая эффективность действия на эндотелиальную дисфункцию антагонистов кальция в сравнении с р-блокаторами у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. при наличии гиперлипидемии, ожирения и артериальной гипертензии. Установлено, что амлодипин обладает корригирующим влиянием на параметры эндоте-лиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. с тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции (III-IV степень), использование нифедипина-ретард и бисопролола обосновано у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. с легкой и средней степенью тяжести (I-II степень) эндотелиальной дисфункции.
Апробация работы
Результаты работы широко представлены на итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2004-2006 гг.), Российской научно-практической конференции "Рациональное использование лекарств" (Пермь, 2004 г.), Всероссийском форуме "Кардиология 2006",
Юбилейной научной конференции, посвященной 20-летию факультета последипломного образования (Курск, 2006 г.); научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 71-летию КГМУ (2006 г.), Юбилейной научной конференции с международным участием, посвященной 110-ой годовщине Курской биофабрики (Курск, 2006), межкафедральной научно-практической конференции кафедр: внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, внутренних болезней ФПО, фармакологии и фармакотерапии (2006 г.).
Внедрение полученных результатов
Результаты работы внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологических отделений МУЗ Курской областной клинической больницы, МУЗ ГБ №1 и МУЗ ГБ БСМП г. Курска. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по кардиологии на кафедре внутренних болезней №1 Курского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания материалов и методов, результатов собственных исследований (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 203 литературных источника, в том числе 120 отечественных и 83 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 3 рисунками.
Роль эндотелиальной дисфункции в развитии сердечно-сосудистой патологии
В настоящее время большой интерес представляет концепция о повреждении или активации эндотелия как фактора, способствующего формированию атеросклеротического повреждения сосудов (1).
Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале «Nature» в 1980 г. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная роль в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как "сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями". В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных структур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь, таким образом, гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма (76).
Последующие исследования доказали, что эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию (АГ), ишемиче-скую болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет (СД), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д. (97, 104, 132).
Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки и т.д. (10, 135).
В упрощенном виде можно выделить 3 основных стимула, вызывающих "гормональную" реакцию эндотелиальной клетки: 1)изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига); 2)тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АДФ, тромбин); 3)циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны (катехолами-ны, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелии, брадикинин, гистамин и др.).
Действие медиаторов и нейрогормонов осуществляется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток эндотелия. Ряд веществ (арахидоновая кислота) воздействует на эндотелиальную клетку, минуя рецепторы, непосредственно через клеточную мембрану. Функции эндотелия складываются как баланс регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения. Среди них факторы, контролирующие сокращение и расслабление мышц сосудистой стенки (т.е. ее тонус); участвующие в свертывании и фибринолизе (т.е. регуляции жидкого состояния крови и ее взаимодействии с сосудистой стенкой); контролирующие рост клеток (т.е. их восстановление и замещение); регулирующие воспаление (т.е. реакцию на уничтожение и изгнание чужеродного начала) (11, 139). Основные функции сосудистого эндотелия. 1. Высвобождение вазоактивных агентов: Оксид азота (N0). Эндотелии. Ангиотензин I-AI (и, возможно, ангиотензин П-АП). Простациклин. Тромбоксан. 2. Препятствие коагуляции (свертыванию крови) и участие в фибриноли зисе: Тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует "прилипанию" - адгезии - тромбоцитов к стенке сосуда). Образование простациклина и N0 - естественных дезагрегантов Образование t-PA (тканевого активатора плазминогена). Экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин, и гепариноподобных гликозаминогликанов. 3. Иммунные функции: Представление антигенов иммунокомпетентным клеткам . Секреция интерлейкина-1 (стимулятора Т-лимфоцитов). 4. Ферментативная активность: Экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревра-щающего фермента - АПФ (конверсия AI в АН). 5. Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток (ГМК): Секреция эндотелиального фактора роста (ЭФР). Секреция гепариноподобных ингибиторов роста. 6. Защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний: Важность сохранения целостности эндотелия для ряда вазодилатирую щих стимулов, например, ацетилхолина.
В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, и в первую очередь, оксида азота (NO) и его дериватов (эндоте лиальные факторы релаксаций - ЭФР), а также простациклина и эндотелийза-висимого фактора гиперполярйзации (14, 158).
Важно отметить, что влияние ЭФР-NO не ограничивается дилатацией локального участка, а оказывает также антипролиферативное влияние на ГМК сосудистой стенки. Кроме того, в просвете сосуда этот комплекс оказывает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования, блокирование агрегации тромбоцитов, окисления липопротеидов низкой плотности (ЛНП), экспрессии молекул адгезии, "прилипания" моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда, продукции эн-дотелина и т.д. (26, 168).
В определенных ситуациях (например, острая гипоксия) клетки эндотелия, напротив, становятся "причиной" вазоконстрикции, как за счет снижения продукции ЭФР-NO, так и вследствие усиленного синтеза веществ с вазокон-стрикторным эффектом - эндотелиальных факторов констрикции (ЭФК): сверхокисленных анионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбок-сана А2, а также эндотелина-1 (ЭТ-1) и др. (151).
При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной "дилатирую-щей" способности эндотелия и преимущественным "ответом" эндотелиальных клеток на обычные же стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация (154).
Методы коррекции эндотелиальной дисфункции
К началу наступившего века отчетливо определилось направление, которое включило в себя накопленный опыт фундаментальных разработок и сосредоточило внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени, который первым подвергается контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждается при ИБС, АГ, СД, ХСН. Эндо-телиальная дисфункция - наиболее ранняя фаза повреждения сосуда (70, 98, 107).
Изучение дисфункции эндотелия, состояния сосудистой стенки артерий у больных с факторами риска развития атеросклероза является важной клинической задачей, особенно с точки зрения возможностей улучшения состояния эндотелия. В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональные характеристики эндотелия, иммунные механизмы формирования эндотелиальной дисфункции.
Функциональные нарушения сосудистого эндотелия не только предшествуют формированию атеросклеротического повреждения, но и становятся более выраженными по мере прогрессирования болезни (4, 20). При атеро-склеретическом процессе, в сложное взаимодействие вовлекаются клетки сосудов (эндотелиальные и гладкомышечные) и такие компоненты крови, как моноциты, лимфоциты, тромбоциты и продукты коагуляции. Вследствие стратегической анатомической позиции эндотелиальных клеток между циркулирующей кровью (тромбоциты, моноциты) и гладкомышечными клетками сосудов их дисфункция является решающим фактором нарушения коронарной вазомоторики, адгезии моноцитов и тромбоцитов, также пролиферации и миграции гладко-мышечных клеток (20).
Наиболее широко изучалось влияние на функцию эндотелия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). ИАПФ локализуется на мембране эндотелиальных клеток и превращает менее активный пептид ангиотензин І в мощный вазоконстриктор ангиотензин II, который действует как активатор гладких мышечных клеток и симпатической нервной системы (182).
Известно, что применение ингибиторов иАПФ весьма эффективно при высоком риске развития ССЗ, наличии СН, дисфункции ЛЖ, артериальной гипертонии (АГ), а также после ИМ (199). В ранее проведенных исследованиях было показано, что прием иАПФ снижает частоту развития ИМ и потребность в реваскуляризации миокарда у больных с СН и дисфункцией ЛЖ (51, 56). Результаты исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) подтвердили эффективность профилактического применения иАПФ у больных в возрасте 55 лет и старше с высоким риском развития сердечнососудистых осложнений из-за наличия СД, АГ, сосудисто-мозговых заболеваний или заболеваний периферических сосудов (201).
В последние годы было поведено несколько крупных исследований по оценке динамики каротидного атеросклероза у больных АГ с помощью ультразвукового сканирования толщины комплекса интимы-медиа при антигипер-тензивной терапии различными препаратами. Данные этих исследований показали, что при сопоставимой гипотензивной эффективности перечисленные препараты оказывают различное влияние на динамику изменений толщины комплекса интимы-медиа. Было показано, что антиатеросклеротическим действием обладают лекарственные средства из групп антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, липофильных бета-адреноблокаторов с вазодидатирующей активностью (20, 185, 202).
В соответствии с последними рекомендациями по лечению стабильной стенокардии применение иАПФ считалось необходимым у широкого круга больных (62). К настоящему времени наиболее веские основания для использования иАПФ (уровень доказательности А) были установлены при лечении стабильной стенокардии у больных с СД и/или систолической дисфункцией ЛЖ (57). В то же время обоснованность применения иАПФ у всех больных с ИБС на тот момент была не столь высокой (уровень доказательности В) (50).
Учитывая ведущую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе АГ, ингибиторы АПФ (квинаприл, эналаприл, трандола-прил, лизиноприл, рамиприл) - считаются одними из наиболее эффективных средств терапии нарушений вазорелаксирующей функции эндотелия (81). Оказывая гипотензивное действие, они восстанавливают эндотелиальную регуляцию тонуса периферических сосудов. Это объясняется связью дисфункции эндотелия с повышенной активностью РААС. Показано, в частности, что инфузия А II повышает продукцию супероксид-анионов, инактивирующих NO (85).
Таким образом, активированная РААС может становиться триггером эн-дотелиальной дисфункции, а ингибиторы АПФ способны блокировать продукцию супероксид-анионов и тем самым предотвращать инактивацию NO (118,174).
Другим важным свойством ингибиторов АПФ является способность предотвращать распад брадикинина, который в свою очередь представляет собой, мощный стимулятор продукции NO (141, 161). И, наконец, последние данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ не только стимулируют синтез N0, но и вызывают экспрессию NO-синтетазы. В исследовании TREND липо-фильный ингибитор АПФ квинаприл, способный эффективно подавлять тканевой АПФ, улучшал вазомоторную функцию коронарных артерий и вызывал стабильное уменьшение дисфункции эндотелия у больных коронарным атеросклерозом. Квинаприл продемонстрировал положительное влияние на процесс ремоделивования левого желудочка, улучшал течение хронической сердечной недостаточности (100, 116).
В исследовании J. Mombouli и соавт. (162) показано, что ингибиторы АПФ, за счет увеличения периода полураспада брадикинина в плазме и тканях, усиливают образование эндотелиальными клетками эндогенных вазорелаксантов, нормализующих функцию эндотелия. Несмотря на большое число экспериментальных исследований (169) по изучению действия ингибиторов АПФ на функцию эндотелия, клинические исследования в этом направлении пока немногочисленны и противоречивы. Так, О.Т. Rakataka и соавт. (178), изучив сосудодвигательную реакцию сосудов предплечья у больных АГ пришли к выводу, что каптоприл вызывает достоверное повышение эндоте-лийзависимой вазодилатации, в то время как реакция на нитропруссид натрия и нифедипин не менялась, несмотря на одинаковое снижение АД во всех группах.
Материалы и методы исследования
Основной комплекс исследований, представленных в работе выполнен на базе областной клинической больницы г. Курска. Обследование пациентов проводилось с 2003 г. по 2005 г.
На предварительном этапе работы был осмотрен и отобран для исследования 131 пациент с верифицированным по данным велоэргометрии (ВЭМ) диагнозом ИБС: стабильная стенокардия напряжения П-Ш функциональный класс (классификация Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний) (табл. 1). Группу контроля составили 30 здоровых доноров, 11 женщин и 19 мужчин, средний возраст которых составил 31,2±3,5 лет. Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте 40-60 лет; наличие ИБС: стабильной стенокардии напряжения П-Ш функционального класса, подтвержденной клинически (характерный болевой синдром) и данными ВЭМ (депрессия сегмента ST 1MM продолжительностью более 0,08сек); пациенты, получающие лечение по схеме: кардиоселективные 0-адреноблокаторы (бисопролол или метопролол) и/или пролонгированные антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин) в индивидуально подобранных дозировках + аспирин (прием других классов антиангинальных средств, кроме нитроглицерина сублингвально, исключался); Критерии исключения пациентов из исследования: гемодинамически значимые нарушения ритма и проводимости; ИМ и прогрессирующая стенокардия или наличие указаний на них в анамнезе; АГ более II степени; ХСН более II ФК в соответствии с классификацией Нью-Иорской ассоциации кардиологов (NYHA); сахарный диабет или нарушенная толерантность к глюкозе; Критериями рандомизации служили: возраст обследуемых больных; функциональный класс стенокардии; тяжесть нарушения сосудодвигательной активности эндотелия, устанавливаемая по уровню дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе.
Все пациенты изначально были разделены на 4 группы, сопоставимых по возрасту, полу, клиническим данным, уровню пороговой нагрузки при ВЭМ пробе.
Лечение больных наряду с гиполипидемической диетой, аспирином в дозе 75 мг/сут. и нитроглицерином по требованию, включало р-блокаторы и антагонисты кальция. Пациенты 1-ой и 2-ой групп получали кардиоселективные Р-адреноблокаторы: бисопролол в средней дозе 7,5±2,5 мг/сут. (п=32) и метопролол в дозе 75±25 мг/сут. (п=29). Подбор дозы препаратов осуществлялся путем пошаговой титрации доз препаратов.
Терапия больных 3-ей и 4-ой групп включала антагонисты кальция: нифе-дипин-ретард в дозе 45±15 мг/сут. (п=34) и амлодипин в дозе 7,5±2,5 мг/сут. (п=32). Длительность терапии составила 12 месяцев.
Контроль качества проводимой терапии включал: клиническую оценку состояния пациента по «клиническому дневнику»; оценку динамики толерантности к физической нагрузке при ВЭМ пробе; изучение липидного спектра крови (общий холестерин, холестерин ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов); определение уровня МДА и ДК плазмы; оценку состояния функции эндотелия при УЗИ плечевой артерии; исследование содержания ЭТ-1, ЦЭК в сыворотке крови.
При каждом визите проводился динамический контроль жалоб, результатов клинико-лабораторных исследований пациентов
На фоне проводимого лечения данными препаратами отмечались следующие побочные эффекты: - нифедипин-ретард - головные боли (2 пациента), диспепсия (2 пациента); - бисопролол - диспепсия (2 пациента), брадикардия (6 пациентов); - метопролол - брадикардия (8 больных), усиление болевых ощущений в нижних конечностях (2 пациента).
Контроль качества проводимой терапии осуществлялся на основании анализа динамики клинической симптоматики (регресс болевого синдрома, уменьшение потребности в нитроглицерине, изменение толерантности к физической нагрузке при ВЭМ) после 12 месяцев приема препаратов (по клиническому дневнику). Оценка состояния функции эндотелия, липидного спектра крови, ПОЛ и дуплексное сканирование сонных артерий проводилось дважды до и после 12 месяцев лечения.
Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.
Показатели эндотелиальной функции, липидного спектра крови и перекисного окисления липидов у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к
В патогенезе и клинике атеросклероза одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. Эндотелий является одновременно мишенью и медиатором сердечно-сосудистых болезней, изменения его функций наблюдают уже на ранних стадиях заболевания (10, 157). Следовательно, использование диагностических тестов, позволяющих выявлять ранние изменения сосудов, дает возможность выделить пациентов с высоким риском прогрессирования сосудистых заболеваний и осуществлять мониторинг терапии. Данное положение особенно актуально для больных ИБС, поскольку проведение таких исследований позволит разработать дифференцированные подходы к терапии заболевания и улучшить прогноз.
В настоящее время наиболее распространенным методом оценки эндоте-лиальной функции является изучение сосудодвигательной реакции плечевой артерии с использованием ультразвука. Преимуществом данного метода является доступность, информативность и неинвазивность проведения (5, 9, 61, 94). Поэтому в нашей работе проводилось определение тяжести нарушений сосудодвигательной активности эндотелия по изменению диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией. Результаты изменения диаметра плечевой артерии представлены в таблице 2.
Относительное расширение плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных ИБС было достоверно меньшим, чем в контрольной группе - 6,5±1,3% и 10,5±2,3% соответственно. В группе больных ИБС при реактивной гиперемии определялось менее значительное (в среднем на 35% ниже контрольного уровня) изменение скорости кровотока, средний уровень дилатации, вызванной потоком, был в 1,5 раза ниже у больных ИБС в сравнении с контролем.
По данным литературы (67), нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией считается вазодилататорный ответ более 10%; вазодилатация менее 10%, а также парадоксальная вазоконстрикция свидетельствуют о нарушении сосудодвигательнои функции эндотелия. В настоящем исследовании ЭЗВД более 10 % была зарегистрирована у 4 (3,1%) больных ИБС. У 127 (96,9%) больных ИБС плечевой артерии во время реактивной гиперемии увеличивался менее чем на 10%, что свидетельствует о наличии у больных этой группы, сосудодвигательнои дисфункции. Следует отметить, что у 11 (8,4%) обследованных пациентов с сочетанной патологией, имевших ЭЗВД менее 10 %, наблюдалась парадоксальная вазоконстрикция.
Таким образом, у обследованных больных ИБС преобладала недостаточная вазодилатация. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией позволяет с высокой степенью вероятности судить о состоянии эндотелиальной функции и в коронарных сосудах. Обнаружена тесная связь между изменениями в коронарном русле и реакцией периферических сосудов на эндотелийзависимые вазодила-таторы (84,101,133,134). Согласно данным литературы, тяжесть атеросклеро-тических изменений плечевых артерий связана с тяжестью этих поражений в коронарных и сонных артериях (2,5,15). В этой связи плечевая артерия может служить адекватной моделью для изучения влияния атеросклероза на функцию эндотелия (61, 67, 74). Все пациенты по результатам манжеточной пробы были рандомизированы на 4 группы. Известно, что при длительном воздействии повреждающих факторов, таких как воспаление, гемодинамическая нагрузка, происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия и преимущественным «ответом» эндотелиальных клеток на обычные стимулы становится продукция вазоконстрикторных медиаторов, в том числе эндотелина-1, гиперпродукция которого обусловливает развитие вазоконст-рикции и пролиферации, вызывающих прогрессирование эндотелиальной дисфункции.
Проведенные исследования содержания ЭТ-1 показали повышение его концентрации у больных ИБС в сравнении со здоровыми (табл. 4).
При анализе содержания ЭТ-1 в группах больных стабильной стенокардией в зависимости от тяжести нарушения ЭЗВД отмечен достоверно более высокий уровень ЭТ-1 у больных с III-IV степенью тяжести нарушений сосу-додвигательной функции (12,94±1,1 нг/л; р 0,05).
В качестве одного из диагностических тестов, характеризующих состояние эндотелия сосудистой стенки, рассматривается определение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток в крови (ЦЭК). Установлено повышение их содержания с нарастанием тяжести эндотелиальной дисфункции при различной патологии (105, 106, 150).
Представляло интерес определение содержания циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток (ЦЭК) у больных ИБС. Исследования показали повышение уровня ЦЭК у больных ИБС в сравнении с контролем (табл. 5). У больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. с III-IV степенью тяжести нарушения ЭЗВД содержание ЦЭК было достоверно выше (на 58,1%) в сравнении с группой больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. с I-II степенью нарушения ЭЗВД.
