Содержание к диссертации
Введение
Раздел I. Обзор литературы 11
1. Иммунные и метаболические нарушения при преэклампсии . 11
2. Коррекция иммунных и метаболических нарушений при преэклампсии 28
Раздел II. Результаты собственных исследований . 43
3. Материалы и методы исследования . 43
4. Характер и степень иммунных нарушений у беременных с преэк-лампсией в зависимости от степени тяжести 46
5. Метаболические нарушения у беременных с преэклампсией в зависимости от степени тяжести 51
6. Эффективность стандартного лечения иммунометаболических нарушений при преэклампсии различной степени тяжести 57
Заключение 71
Выводы . 80
Практические рекомендации 82
Список литературы . 83
- Коррекция иммунных и метаболических нарушений при преэклампсии
- Характер и степень иммунных нарушений у беременных с преэк-лампсией в зависимости от степени тяжести
- Метаболические нарушения у беременных с преэклампсией в зависимости от степени тяжести
- Эффективность стандартного лечения иммунометаболических нарушений при преэклампсии различной степени тяжести
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Преэклампсия является актуальной проблемой современного акушерства и занимает ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. По данным различных авторов, частота развития преэклампсии у беременных в нашей стране колеблется от 7 до 16% и не имеет тенденции к снижению. В структуре смертности беременных, рожениц и родильниц тяжелые формы преэклампсии занимают одно из первых мест (Вихляева Е.М., 2009; Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010; Трунова Л.А., 2010; Частова Е.Н., 2013).
Неудовлетворенность врачей практического здравоохранения результатами лечения преэклампсии – грозного осложнения течения беременности во многом связана с тем, что, несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению различных аспектов преэклампсии беременных, до настоящего времени нет единой теории этиологии и патогенеза преэклампсии (Шема-наева Т.В. и др., 2010; Медведь В.И., Дуда Е.М., 2013; Brewster J.A. et al., 2008). Указанное в значительной степени затрудняет своевременную диагностику, оценку степени тяжести и проведение профилактических мероприятий, являясь основой развития и прогрессирования этого осложнения течения беременности (Мозговая Е.В. и др., 2003; Степанова Р.Н. и др., 2013).
Все большее число исследователей рассматривают преэклампсию как модель полиорганной недостаточности, в основе которой лежит генерализованная дисфункция эндотелиоцитов, тромбоцитов и трофобласта (Медвинский И.Д., 2000; Сюндюкова Е.Г. и др., 2013). Изучение механизмов формирования синдрома полиорганной недостаточности привело к признанию концепции системной воспалительной реакции, характеризующейся активацией фагоцитов – мактофагов/моноцитов, гранулоцитов, а также эндотелиоцитов, мастоцитов и тромбоцитов. В результате усиливается продукция свободных радикалов, цито-кинов, протеиназ, дериватов арахидоновой кислоты, что приводит к генерализации патологического процесса (Мурашко Л.Е., 2007; Халфорд-Князева И.П. и др., 2013). Среди веществ, способных реализовать синдром генерализованной эндотелиальной дисфункции, в последнее время все больший интерес привлекают цитокины (Киселева Н.И., 2004).
Обобщая существующие научные данные, можно констатировать, что патогенез преэклампсии укладывается в синдром системного воспалительного ответа, установлена значимость иммунных нарушений и дисбаланса цитокиновой
регуляции процессов гестации при преэклампсии беременных (Лапина В.Г. и др., 2010; Tsatsaris V. et al., 2008).
В настоящее время дискутируется роль иммуновоспалительного поражения эндотелия сосудистого русла при преэклампсии как значимого механизма, приводящего к системным нарушениям в организме беременных (Иванова О.Ю. и др., 2010).
Однако участие различных звеньев иммунной системы и оксидантного статуса, взаимосвязь иммунных и метаболических нарушений при различной степени тяжести преэклампсии до настоящего времени изучено не полностью.
Цель работы: установление нарушений иммунометаболического статуса у пациенток с преэклампсией различной степени тяжести до и после стандартного лечения.
Задачи исследования.
-
Установить выраженность иммунных нарушений у беременных с пре-эклампсией до лечения в зависимости от степени тяжести.
-
Определить метаболические нарушения у беременных с преэклампсией до лечения при различной степени тяжести.
-
Установить иммунометаболическую эффективность стандартного лечения у беременных с преэклампсией различной степени тяжести.
-
Выявить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными иммунометаболическими показателями у беременных с преэк-лампсией.
Научная новизна. У беременных с преэклампсией установлены изменения иммунного статуса в зависимости от степени тяжести. У пациенток с пре-эклампсией в плазме крови выявлено повышение продуктов перекисного окисления липидов, антипротеаз, С-реактивного белка и активности антиоксидант-ных ферментов дифференцированно в зависимости от степени тяжести заболевания. Изменения показателей иммунного статуса у беременных с преэкламп-сией коррелируют с динамикой метаболических показателей. Использование стандартной схемы в лечении преэклампсии не полностью корригирует нарушенные показатели иммунного и метаболического статусов.
Теоретическая и практическая значимость. Внедрение результатов исследования. Обоснована целесообразность включения в стандартную схему лечения беременных с преэклампсией препаратов с иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью. Впервые определены достоверные взаимосвязи между лабораторными показателями иммунного и метаболического статусов у
пациенток с преэклампсией различной степени тяжести. Установлены лабораторные показатели, позволяющие судить о течении заболевания и прогнозировании исхода преэклампсии. Расширены представления об участии иммунных механизмов в патогенезе преэклампсии в зависимости от степени тяжести.
Результаты исследования используются в работе ОГУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа». Материалы диссертации используются в учебных рабочих программах и лекционных курсах, на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Самарской государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственных университетов.
Положения, выносимые на защиту.
-
При преэклампсии в зависимости от степени тяжести на системном уровне выявлены иммунные и метаболические нарушения.
-
Использование стандартного комплексного лечения у беременных с преэклампсией не оказывает выраженного корригирующего влияния на имму-нометаболические показатели на системном уровне, особенно у пациенток со средней и тяжелой степенью тяжести преэклампсии.
-
У беременных с преэклампсией различной степени тяжести статуса на системном уровне установлены достоверные положительные и отрицательные взаимосвязи между иммунными и метаболическими показателями.
-
Определены лабораторные показатели иммуннометаболического статуса при преэклампсии различной степени тяжести, изменения которых в процессе лечения объективно отражают его эффективность.
Степень достоверности и апробация работы. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с p<0,05. Для иммунологических показателей рассчитывали коэффициент диагностической ценности, формулу расстройств иммунной системы, степень иммунных расстройств, рейтинговый алгоритм (Земсков А.М., Земсков В.М., А.В. и др., 2003).
Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы научно-практической медицины» (Брянск, 2009), VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009),
совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии ФПО, фармакологии, биологической химии, акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета (2013).
Личный вклад автора. Автором составлены план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводились обследование и лечение пациенток с преэклампсией различной степени тяжести, забор крови, анализировались лабораторные показатели иммунного статуса и процессов перекисного окисления липидов. Диссертантом самостоятельно выполнялись анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание диссертации, сопоставление с литературными данными. Доля автора в совместных публикациях составила 90-95%.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, 6 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 2 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 169 отечественных и 46 иностранных источников.
Коррекция иммунных и метаболических нарушений при преэклампсии
Проблема повышения эффективности лечения поздних гестозов до настоящего времени стоит очень остро и требует дальнейших разработок в этом направлении. По мнению И.С. Сидоровой и И.О. Макаровой (2007), высокая материнская смертность от тяжелых форм преэклампсии, анализ медицинской документации погибших женщин, позволяют прийти к заключению о том, что в лечении и тактике ведения этих беременных имеются ошибки. К ним относятся, в том числе и широкое использование лекарственных препаратов, которые не препятствуют прогрессированию преэклампсии, а только маскируют или искажают клиническую картину.
Оценка степени тяжести преэклампсии относится к непростым вопросам. Во-первых, одновременное присутствие, сочетание и степень проявления основных клинических симптомов имеют разную выраженность — от нерезкой до максимальной. Во-вторых, преэклампсия, развившаяся на фоне соматического заболевания, нередко носит атипичное течение, в котором присутствуют признаки другой патологии. В-третьих, клинические и лабораторные показатели далеко не всегда отражают истинную тяжесть этого осложнения. И, наконец, разработаны и выделены критерии диагностики только для тяжелой преэклампсии. Легкое и умеренно выраженное течение объединены в понятие умеренной преэклампсии, поскольку критерии тяжелой преэклампсии в них не присутствуют (Стрижаков А.Н. и др., 2007). Попытки сохранить понятие выделенной ранее легкой оказались недостоверными. Большинство этих случаев явились следствием гипердиагностики или ошибочного диагноза. Вряд ли возможно преэклампсию которая много лет является одной из ведущих причин преждевременных ро 29 дов, материнской и перинатальной смертности, отнести к легкому осложнению гестационного процесса (Халфорд-Князева И.П. и др., 2013). При умеренно выраженной преэклампсии тактика ведения правлена на пролонгирование беременности, хотя бы до 34–37 нед. беременности, когда жизнеспособность плода и перинатальные исходы чаще всего благо-получны.При тяжелой преэклампсии и эклампсии, критических (особо тяжелых) формах патологии показано своевременное родоразрешение – прерывание опасной беременности. В отношении тактики ведения эта классификация удобна (). Преэклампсия относится к классу гипертензивных расстройств во время беременности. Эта патология является распространенной и тяжелой во время беременности. По данным ВОЗ, в структуре материнской смертности доля гипертензивного синдрома составляет 20–30%. Артериальная гипертензия увеличивает риск преждевременной отслойки плаценты, может быть причиной нарушений мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, массивных коагулопатических кровотечений (Серов В.Н. и др., 2001; Кветной И.М. и др., 2005). В большинстве стран мира принято выделять четыре основные формы артерииальной гипертензии у беременных (Медведь, В.И. и др., 2013): – хроническую артериальную гипертензию; – гестационную гипертензию; – преэклампсию/эклампсию и – преэклампсию/эклампсию, развившуюся на фоне xpoнической артериальной гипертензии. Среди них наиболее опасными для здоровья и жизни матери и плода являются преэклампсия и эклампсия, как осложнения второй половины беременности, и преэклампсия, развившаяся на фоне существующей гипертонической болезни, так называемая «сочетанная преэкллампсия» зо Подразделяется на две степени тяжести: умеренно выраженная и тяжелая (Степанова Р.Н. и др., 2013; Сюндюкова Е.Г. и др., 2013). При умеренной преэклампсии отсутствуют критерии, определяющие тяжелую степень. Критерии тяжелой преэклампсии были приняты ВОЗ (2011), Американским и Канадским обществами акушеров-гинекологов (2008), Европейским обществом по гипертензии, Европейским обществом кардиологов (2007) обществами акушеров Австралии и Новой Зеландии (2008). Российским научным центром акушерства, гинекологии и перина-тологии им. акад. Кулакова, одобрены Минздрава РФ. Тяжелая преэклампсия диагностируется при наличии одного или нескольких симптомов (Степанова Р.Н. и др., 2013; Сюндюкова Е.Г. и др., 2013): – артериальное давление 160/110 мм рт.ст. и выше, измеренное минимум дважды с интервалом 4–6 ч; – протеинурия 5 г/сут и более или 3+ в отдельных порциях мочи, определяемых дважды на протяжении 4 ч; – олигурия 500 мл/сут и менее; – отек легких, легочная недостаточность; – боли в эпигастрии или в правом подреберье, ухудшение функции печени; – неврологическая симптоматика, зрительные нарушения, изменение степени сознания; – снижение количества тромбоцитов, тромбоцитопения; – HELLP-синдром; – эклампсия; – задержка роста плода. Умеренная преэклампсия отличается более поздним появлением клинических симптомов преэклампсии (34 нед. и позже), непродолжительным течением, нерезко выраженной артериальной гипертензией, протеи 31 нурией, отеками. Течение ПЭ медленное, рецидивирующее; дисфункциональные нарушения, в том числе плацентарная недостаточность, компенсированы. Основные критерии: – артериальное давление 140/90–150/100 мм рт.ст. – протеинурия 0,3–0,4 г/сут, в однократной пробе – следы белка. – диурез адекватный, но иногда снижен, однако не достигает олигу-рии. – содержание в крови креатинина, мочевины на уровне верхней границы нормы или имеет нормальные значения. – имеющиеся признаки гемоконцентрации (гематокрит 36–40% и более), гиперагрегации, гиперкоагуляции не резко выраженного характера (повышение содержания фибриногена до 5 г/л). – признаки почечно-печеночной, церебральной, легочной недостаточности отсутствуют.
Характер и степень иммунных нарушений у беременных с преэк-лампсией в зависимости от степени тяжести
Преэклампсия является актуальной проблемой современного акушерства и занимает ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. По данным различных авторов, частота развития гестоза у беременных в нашей стране колеблется от 7 до 16% и не имеет тенденции к снижению. В структуре смертности беременных, рожениц и родильниц тяжелые формы гесто-за занимают одно из первых мест (Вихляева Е.М. и др., 2009; Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010; Трунова Л.А. и др., 2010).
Неудовлетворенность врачей практического здравоохранения результатами лечения гестоза – грозного осложнения течения беременности во многом связана с тем, что, несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению различных аспектов позднего ге-стоза беременных, до настоящего времени нет единой теории этиологии и патогенеза гестоза (Шеманаева Т.В. и др., 2008; Brewster J.A. et al., 2008). Указанное в значительной степени затрудняет своевременную диагностику, оценку степени тяжести и проведение профилактических мероприятий, являясь основой развития и прогрессирова-ния этого осложнения течения беременности. Обобщая существующие научные данные, можно констатировать, что патогенез гестоза укладывается в синдром системного воспалительного ответа, установлена значимость иммунных нарушений и дисбаланса цитокиновой регуляции процессов гестации при позднем гестозе беременных (Tsatsaris V. et al., 2008). В настоящее время дискутируется роль иммуновоспалительного поражения эндотелия сосудистого русла при позднем гестозе беременных как значимого механизма, приводящего к системным наруше ниям в организме беременных (Вихляева Е.М. и др., 2009; Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010; Трунова Л.А. и др., 2010). Однако участие различных звеньев иммунной системы и окси-дантного статуса, взаимосвязь иммунных и метаболических нарушений, до настоящего времени изучено не полностью.
Первоначально нами устанавливались нарушения нарушения иммуного статуса у пациенток с гестозом различной степени тяжести. У беременных с преэклампсией легкой степени тяжести при поступлении в стационар в плазме крови выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-8), ИЛ-2 и уровня противовоспалительных (ИЛ-4, РАИЛ) цитокинов (табл. 2). У категории пациенток со средней степенью тяжести преэклампсии при поступлении в стационар в плазме в большей степени, чем у пациенток предыдущей группы, повышается уровень ФНО, ИЛ-1, ИЛ-8 и РАИЛ, тогда как концентрация ИЛ-4 повышена по сравнению с группой женщин с физиологическим течением беременности (табл. 2). В плазме крови у пациенток с тяжелым течением преэклампсии достоверно выше, чем у предыдущих групп с легкой и средней степенями тяжести заболевания, концентрации ИЛ-1, ИЛ-4, РАИЛ, тогда как уровень ФНО, ИЛ-8 и ИЛ-2 на уровне пациенток с преэклампсией средней степени тяжести (табл. 2). Кроме этого у беременных с преэклампсией легкой степени тяжести в плазме крови выявлена активация системы комплемента, о чем свидетельствует повышение концентрации С4-компонента и снижение уровня С5а-компонента, при повышении уровня регулятора фактора Н (табл. 2). У данной категории пациенток повышена концентрация иммуноглобулинов классов М и G, тогда как концентрация IgA ниже уровня здоровых беременных женщин (табл. 2). У беременных с преэклампсией средней степени тяжести при поступлении в плазме крови отмечается повышение уровня С3, С4, С5а-компонентов комплемента и их регуляторов – фактора Н и С1-ингибитора, IgM, тогда как у пациенток с тяжелой преэклампсией в крови отмечается более значительное повышение уровня не только С3, С4, С5а-компонентов, но и С3а, С5-компонентов, но еще в большей степени повышается уровень ингибиторов – С1-ингибитора и фактора Н (табл. 2). Таким образом, для преэклампсии характерна иммуносупрессорная направленность параметров иммунной системы, следствием данной ситуации является значительная активация макрофагально-фагоцитарной системы с продукцией ИЛ-1 пропорционально тяжести преэклампсии. Выработка данного цитокина в первоначальном виде является защитной. Патологический процесс при преэклампсии определяется степенью тяжести данного акушерского синдрома и носит дополнительно гормонально зависимый характер. Следствием указанных нарушений является изменение концентраций таких цитокинов, как ФНО и связанного с ним ИЛ-8 (Вихляева Е.М., 2009; Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010; Трунова Л.А., 2010). Подтверждением декомпенсации иммунного гомеостаза в условиях преэклампсии является пропорционально тяжести состояния увеличение концентрации рецепторного антагониста ИЛ-1 (РАИЛ), что наблюдается в наших исследованиях. Кроме этого развитие преэклампсии сопровождается существенными изменениями в системе комплемента. В норме активные компоненты системы комплемента, образуемые при первичном иммунном ответе, практически не поступают в кровоток, т.е. имеет место локальный характер их действия.
Метаболические нарушения у беременных с преэклампсией в зависимости от степени тяжести
Многие исследователи в настоящее время считают, что ключевым звеном патогенеза гестоза являются изменения функционального состояния эндотелия (Киселева Н.И., 2004; Левченко В.Г., 2004; Конопля А.И., 2008), который, являясь важным эндокринным органом, синтезирует вещества, необходимые для контроля свертывания крови и фибринолиза, регуляции сосудистого тонуса, сосудистой проницаемости, ангиогенеза и т.д. (Мозговая Е.В. и др., 2003; Brewster J.A. et al., 2008; Tsatsaris V., 2008).
Однако одним из главных механизмов повреждения эндотелия при гестозе считается усиление процессов ПОЛ, приводящее к образованию перекисей липидов и свободных радикалов, дефициту клеточных антиок-сидантных ферментов, нарушению баланса между оксидантами и антиоксидантами в пользу первых и к развитию «оксидативного стресса». «Окси-дативный стресс» снижает «защитные» функции сосудистого эндотелия: вазодилататорную, антиагрегантную и барьерную, что сопровождается циркуляцией в крови множества маркеров активации эндотелия: тром-боксана А2, эндотелина-1, простациклина, фактор Виллебранда, фибронек-тина, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора, эндотелиаль-ного релаксирующего фактора и др. (Мозговая Е.В. и др., 2003; Brewster J.A. et al., 2008).
В связи в этим, в настоящее время актуальным является исследование роли метаболического статуса в течении гестоза с целью разработки эффективных способов фармакологической коррекции данных нарушений. У пациенток с легкой степенью тяжести преэклампсии в плазме крови повышен уровень МДА и активность каталазы и СОД, кроме этого у данной категории пациентов выше концентрация церулоплазмина, неопте-рина, (Хі-антитрипсина и а2-макроглобулина, С-реактивного белка (табл. 3). У пациенток с тяжелой преэклампсией при поступлении в стационар в плазме крови в большей степени, чем в предыдущих группах, повышена активность каталазы и уровень церулоплазмина, неоптерина, 2-макроглобулина (табл. 3). Повышенная интенсификация процессов перекисного окисления ли-пидов и активизация протеазных систем представляет собой важнейшие факторы, обусловливающие мембранодестабилизирующие явления (Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010; Трунова Л.А., 2010). Полученные данные свидетельствуют, что у беременных с преэклампсией уровень первичных и вторичных молекулярных продуктов ПОЛ был заметно повышен и сопряжен с тяжестью преэклампсии. У беременных с гестозом тяжелой степени интенсивность ПОЛ была наибольшей.
Фундаментальные исследования последнего десятилетия убедительно доказали важное значение метаболических расстройств и изменений в системе гомеостаза в патогенезе гестоза (Киселева Н.И. и др., 2004). В связи с этим в настоящее время внимание исследователей привлекает возможность комплексной оценки антиоксидантного статуса у беременных женщин, важнейшими функциями которого являются поддержание гомео-стаза, регуляция реологических свойств крови и структурного гомеостаза сосудистой стенки (Madazli R.et al., 2004). Метаболические расстройства сопровождаются нарушением вышеуказанных функций, что приводит к расстройству кровотока в различных органах и тканях и, как следствие, прогрессирующим нарушениям жизненно важных функций организма (Tsatsaris V. et al., 2008).
В настоящее время установлено, что мембранодеструктивные явления представляют собой один из важнейших процессов, участвующих в «насыщении» организма продуктами окислительной модификации липи-дов, которые в плаценте играют важную роль в нарушении эндотелия сосудов у матери (Дубинина Е.Е., 2006). У женщин, имевших гестоз и после дующую операцию кесарева сечения, в децидуальной ткани было выявлено более высокое содержание гидроперекисей липидов, фосфолипидов и холестерина, чем у женщин с физиологически протекающей беременностью, также перенесших оперативное родоразрешение (Brewster J.A. et al., 2008).
Возникновение, течение и исход гестоза в значительной степени определяются активностью не только самого патологического процесса, но и состоянием оксидантного и антиоксидантного статуса больной (Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010). Поэтому актуальным является поиск эффективных способов фармакологической коррекции метаболических расстройств как вне, так и внутри клеток с целью улучшения результатов лечения пациенток с гестозом.
У пациенток с гестозом легкой степени в эритроцитах повышена концентрация малонового диальдегида, ацилгидроперекисей, активность каталазы и снижена общая антиокислительная активность и концентрация стабильных метаболитов NO (табл. 4).
У пациенток с гестозом средней степени тяжести в отличие от предыдущей группы пациентов в эритроцитах выявлено повышение уровня МДА и стабильных метаболитов оксида азота (до уровня нормы) и снижение активности каталазы (табл. 4). При тяжелом течении гестоза в эритроцитах пациенток выявлено повышение уровня не только МДА, но и АГП, активности СОД, каталазы и стабильных метаболитов оксида азота (табл. 4).
Эффективность стандартного лечения иммунометаболических нарушений при преэклампсии различной степени тяжести
Многие исследователи в настоящее время считают, что ключевым звеном патогенеза гестоза являются изменения функционального состояния эндотелия (Киселева Н.И., 2004; Левченко В.Г., 2004; Конопля А.И., 2008), который, являясь важным эндокринным органом, синтезирует вещества, необходимые для контроля свертывания крови и фибринолиза, регуляции сосудистого тонуса, сосудистой проницаемости, ангиогенеза и т.д. (Мозговая Е.В. и др., 2003; Brewster J.A. et al., 2008; Tsatsaris V., 2008). Однако одним из главных механизмов повреждения эндотелия при гестозе считается усиление процессов ПОЛ, приводящее к образованию перекисей липидов и свободных радикалов, дефициту клеточных антиок-сидантных ферментов, нарушению баланса между оксидантами и антиоксидантами в пользу первых и к развитию «оксидативного стресса». «Окси-дативный стресс» снижает «защитные» функции сосудистого эндотелия: вазодилататорную, антиагрегантную и барьерную, что сопровождается циркуляцией в крови множества маркеров активации эндотелия: тром-боксана А2, эндотелина-1, простациклина, фактор Виллебранда, фибронек-тина, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора, эндотелиаль-ного релаксирующего фактора и др. (Мозговая Е.В. и др., 2003; Brewster J.A. et al., 2008).
В связи в этим, в настоящее время актуальным является исследование роли метаболического статуса в течении гестоза с целью разработки эффективных способов фармакологической коррекции данных нарушений. У пациенток с легкой степенью тяжести преэклампсии в плазме крови повышен уровень МДА и активность каталазы и СОД, кроме этого у данной категории пациентов выше концентрация церулоплазмина, неопте-рина, (Хі-антитрипсина и а2-макроглобулина, С-реактивного белка (табл. 3). У пациенток с тяжелой преэклампсией при поступлении в стационар в плазме крови в большей степени, чем в предыдущих группах, повышена активность каталазы и уровень церулоплазмина, неоптерина, 2-макроглобулина (табл. 3). Повышенная интенсификация процессов перекисного окисления ли-пидов и активизация протеазных систем представляет собой важнейшие факторы, обусловливающие мембранодестабилизирующие явления (Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010; Трунова Л.А., 2010). Полученные данные свидетельствуют, что у беременных с преэклампсией уровень первичных и вторичных молекулярных продуктов ПОЛ был заметно повышен и сопряжен с тяжестью преэклампсии. У беременных с гестозом тяжелой степени интенсивность ПОЛ была наибольшей. Фундаментальные исследования последнего десятилетия убедительно доказали важное значение метаболических расстройств и изменений в системе гомеостаза в патогенезе гестоза (Киселева Н.И. и др., 2004). В связи с этим в настоящее время внимание исследователей привлекает возможность комплексной оценки антиоксидантного статуса у беременных женщин, важнейшими функциями которого являются поддержание гомео-стаза, регуляция реологических свойств крови и структурного гомеостаза сосудистой стенки (Madazli R.et al., 2004). Метаболические расстройства сопровождаются нарушением вышеуказанных функций, что приводит к расстройству кровотока в различных органах и тканях и, как следствие, прогрессирующим нарушениям жизненно важных функций организма (Tsatsaris V. et al., 2008).
В настоящее время установлено, что мембранодеструктивные явления представляют собой один из важнейших процессов, участвующих в «насыщении» организма продуктами окислительной модификации липи-дов, которые в плаценте играют важную роль в нарушении эндотелия сосудов у матери (Дубинина Е.Е., 2006). У женщин, имевших гестоз и после дующую операцию кесарева сечения, в децидуальной ткани было выявлено более высокое содержание гидроперекисей липидов, фосфолипидов и холестерина, чем у женщин с физиологически протекающей беременностью, также перенесших оперативное родоразрешение (Brewster J.A. et al., 2008). Возникновение, течение и исход гестоза в значительной степени определяются активностью не только самого патологического процесса, но и состоянием оксидантного и антиоксидантного статуса больной (Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010). Поэтому актуальным является поиск эффективных способов фармакологической коррекции метаболических расстройств как вне, так и внутри клеток с целью улучшения результатов лечения пациенток с гестозом. У пациенток с гестозом легкой степени в эритроцитах повышена концентрация малонового диальдегида, ацилгидроперекисей, активность каталазы и снижена общая антиокислительная активность и концентрация стабильных метаболитов NO (табл. 4). У пациенток с гестозом средней степени тяжести в отличие от предыдущей группы пациентов в эритроцитах выявлено повышение уровня МДА и стабильных метаболитов оксида азота (до уровня нормы) и снижение активности каталазы (табл. 4). При тяжелом течении гестоза в эритроцитах пациенток выявлено повышение уровня не только МДА, но и АГП, активности СОД, каталазы и стабильных метаболитов оксида азота (табл. 4).
Важная роль среди множества факторов, приводящих к эндотелиаль-ной дисфункции с последующими проявлениями гестоза, принадлежит окислительному стрессу. Степень тяжести гестоза у беременных как установлено в данных исследованиях зависит от интенсивности окислительной модификации липидов и/или буферной емкости антиоксидантной системы. Воздействие нейтрофилов и липидов, обладающих повышенной способностью к окислению, с клетками плаценты и их метаболитами способствует усилению отдельных этапов окислительного стресса. Так существенную роль в индукции окислительной модификации биологических молекул играет анион пероксинитрита, который образуется при взаимодействии оксида азота и супероксиданиона, уровень которых резко повышен особенно у лиц с тяжелым гестозом (табл. 4). Пероксинит-рит может модифицировать липопротеины низкой плотности (Дубинина Е.Е., 2006).
