Введение к работе
з
Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. По данным Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2006) распространенность ХОБЛ среди лиц старше 40 лет составляет 10,1%. По прогнозам специалистов, распространенность ХОБЛ к 2015 г. среди мужчин увеличится на 43%, а среди женщин — на 142% (Овчаренко СИ., Капустина В.А., 2009). По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, в стране насчитывается 1 млн. больных ХОБЛ, в то время как по данным эпидемиологических исследований число этих больных в нашей стране может превышать 11 млн. (Антонов С.Н. с соавт., 2009; Чуча-линА.Г. 2010). Течение ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессировани-ем, при этом частота обострений оказывает наибольшее влияние на качество жизни и экономические потери (Овчаренко СИ., 2004; Чучалин А.Г., 2005). Важной причиной обострений является инфекция (бактерии и вирусы) (Pate J.S. et al, 2002).
Хронический прогрессирующий воспалительный процесс дыхательных путей, особенно респираторных бронхиол, и легочной паренхимы приводит к обструктивному типу нарушения вентиляционной функции легких, мукоци-лиарной дисфункции, депонированию нейтрофилов в слизистой дыхательных путей, ремоделированию бронхов (Авдеев С. Н., 2010).
Смертность от ХОБЛ составляет 10,9% (Lindberg A. et al., 2012), На сегодняшний день ХОБЛ занимает 4 место среди всех причин смерти в мире, а к 2030 году это заболевание будет занимать 3-е место (Jonez A.D. et al., 2006; Jones R.etal, 2011).
Больные ХОБЛ обращаются за медицинской помощью уже на поздних стадиях заболевания, когда у них диагностируется дыхательная недостаточность и «легочное сердце». По данным Европейского респираторного общества, даже в экономически развитых странах лишь 25-30% случаев заболевание выявляется на ранних стадиях и диагноз ставится своевременно (Mannino D.A. et al., 2007, Viegi J. et al., 2007). Большинство же пациентов обращается к врачу на поздней
4 стадии и сведения о больных, имеющих I стадию ХОБЛ, оказываются за рамками статистических исследований (Чучалин А.Г., 2003; 2010; GOLD 2006).
Сегодняшний уровень знаний не позволяет ставить задачу полного излечения от ХОБЛ, но добиться эффективного лечения, и, тем самым, предотвратить прогрессирование заболевания — задача вполне реальная.
Недостаточно изучена роль подклассов иммуноглобулина G, IL-10, IL-17 в механизме воспаления при легочной патологии (Кетлинский С.А., Симбир-цев А.С., 2008; Черешнев В. А. с соавт., 2010).
В связи с вышеизложенным изучение отдельных механизмов системного воспаления при ХОБЛ различных степеней тяжести и путей их коррекции является актуальной задачей современной медицины.
Цель исследования. Определить иммунологические особенности системного воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких I, II, III и IV степеней тяжести и возможности коррекции данного состояния с включением в комплексную терапию иммуноглобулина для внутривенного введения и препарата трайкор.
Задачи исследования:
-
Выявить особенности гуморального, клеточного звена иммунитета и естественных факторов защиты у больных с хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести.
-
Изучить динамику изменений провоспалительных (TNF-a, IL-17), противовоспалительных цитокинов (IL-10), маркеров системного воспаления (СРБ, прокальцитонин) в процессе лечения больных хронической обструктивной болезнью легких всех степеней тяжести.
-
Определить количество Т-регуляторных клеток периферической крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких разных степеней тяжести заболевания при обострении.
-
Изучить клинико-иммунологическую эффективность комплексного лечения хронической обструктивной болезни легких с включением иммуноглобулина для внутривенного введения в сравнении со стандартной терапией.
5. Сравнить клинико-иммунологическую эффективность стандартного и комплексного лечения с включением препарата трайкор у пациентов с тяжелой степенью хронической обструктивной болезни легких.
Научная новизна. Впервые выявлены иммунологические особенности системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких: повышение уровня TNF-a в 5-6 раз выше нормы у пациентов всех степеней тяжести вне зависимости от проводимой терапии, что позволяет констатировать системные воспалительные изменения у больных, наступающие уже при первой степени тяжести заболевания.
Новыми являются данные о выраженном дисбалансе в процессе лечения провоспалительных (TNF-a, IL-17), противовоспалительных цитокинов (IL-10) и маркеров системного воспаления (СРБ и прокальцитонина) у больных хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести.
Впервые в комплексной терапии хронической обструктивной болезни легких тяжелой степени применен препарат Трайкор, что позволило достоверно улучшить клиническую и спирографическую картину у данных больных.
Практическая значимость работы. Установлено, что с целью ранней диагностики ХОБЛ легкой степени тяжести необходимо в подростковом возрасте проведение спирографического мониторинга с бронхолитической пробой для выявления групп риска развития ХОБЛ и предупреждения развития системных проявлений заболевания.
Показано, что применение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) на фоне угнетения иммунной системы (снижение уровня IgA, М, G, активированных Т лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов) эффективно как дополнение к стандартной терапии ХОБЛ.
Применение препарата трайкор в дозе 145 мг по 1 таблетке 1 раз в день является эффективным при тяжелой степени хронической обструктивной болезни легких: улучшает спирографические показатели пациентов, вызывает положительную динамику показателей состояния иммунной системы.
Измерение уровней маркеров системного воспаления (С-реактивного белка и прокальцитонина) при поступлении в клинику и в динамике лечения позволяет проводить адекватную терапию данного заболевания у больных ХОБЛ.
6 Положения, выносимые на защиту:
-
Системное воспаление формируется уже на первой стадии хронической обструктивной болезни легких и характеризуется повышением в сыворотке крови больных уровня TNF-a и снижением концентрации IL-10.
-
В иммунопатогенезе хронической обструктивной болезни легких выявляется дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, отличающийся при разных степенях тяжести заболевания.
-
Системное воспаление при хронической обструктивной болезни легких характеризуется снижением количества Т - регуляторных клеток на всех стадиях заболевания вне зависимости от общепринятой терапии.
-
У пациентов средней и тяжелой степени тяжести ХОБЛ отмечается увеличение уровня IgE, а у пациентов крайне тяжелой степени ХОБЛ подавление выработки IgG, сочетающейся с увеличением IgA.
-
Применение препарата трайкор в комплексной терапии при тяжелой степени хронической обструктивной болезни легких достоверно улучшает спи-рографическую и клиническую картину заболевания, вызывает нормализацию клеточного иммунитета.
Внедрение результатов исследований в практику. Материалы диссертации включены в программу обучения студентов и врачей на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии, кафедре терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии Института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России). Результаты исследования внедрены в работу пульмонологических отделений ГБУЗ РКБ им. Г.Г. Куватова (зав. отд. Богородицкая О. А.) и ГБУЗ ГКБ № 21 г. Уфы (зав. отд., д.м. н. Фархутдинов У. Р.).
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекци-
7 онной патологии человека, клинической и прикладной иммунологии» (Уфа, 2004), XVII, XX, XXI Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Казань, 2007; Москва, 2010; Уфа, 2011).
Диссертация доложена и обсуждена на межкафедральном заседании кафедр терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии, пропедевтики внутренних болезней, биологии, патофизиологии, эпидемиологии, лабораторной диагностики ИПО, фундаментальной и прикладной микробиологии, терапии и сестринского дела с уходом за больными, микробиологии с курсом иммунологии, Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (протокол № 3 от 23 марта 2012 г.).
Диссертация апробирована на заседании Объединенного диссертационного Совета ДМ.208.006.05 при ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (протокол № 5 от 28 марта 2012 г.).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-иммунологической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и их внедрения в практику.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 - в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа изложена на 130 страницах текста, содержит 15 таблиц, 10 рисунков. Список литературы включает 220 источников (50 отечественных и 170 зарубежных авторов).
